Steglatro 15 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Steglatro 5 mg filmom obalené tablety

Steglatro 15 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Steglatro 5 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje ertugliflozín s kyselinou L-pyroglutámovou, čo zodpovedá 5 mg ertugliflozínu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 28 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Steglatro 15 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje ertugliflozín s kyselinou L-pyroglutámovou, čo zodpovedá 15 mg ertugliflozínu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 85 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Steglatro 5 mg filmom obalené tablety

Ružové filmom obalené tablety trojuholníkového tvaru s rozmermi 6,4 x 6,6 mm, s označením „701“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Steglatro 15 mg filmom obalené tablety

Červené filmom obalené tablety trojuholníkového tvaru s rozmermi 9,0 x 9,4 mm, s označením „702“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Steglatro je indikovaný na liečbu dospelých s nedostatočne kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu ako prídavná liečba k diéte a cvičeniu:

• ako monoterapia, keď sa metformín považuje za nevhodný kvôli neznášanlivosti alebo kontraindikáciám,
• ako prídavok k iným liekom na liečbu diabetu.

Výsledky štúdií týkajúce sa kombinácií liečob, účinkov na kontrolu glykémie, kardiovaskulárnych udalostí a skúmaných populácií, pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná úvodná dávka ertugliflozínu je 5 mg jedenkrát denne. U pacientov, ktorí tolerujú ertugliflozín v dávke 5 mg jedenkrát denne, je možné dávku zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne, ak je potrebná dodatočná kontrola glykémie.

Ak sa ertugliflozín používa v kombinácii s inzulínom alebo liečivami stimulujúcimi sekréciu inzulínu, môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo liečiv stimulujúcich sekréciu inzulínu, aby sa znížilo riziko vzniku hypoglykémie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).

U pacientov s depléciou objemu sa pred začatím liečby ertugliflozínom odporúča úprava tohto stavu (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka

V prípade vynechania dávky ju pacient musí užiť ihneď ako si spomenie. Pacienti nesmú užiť dve dávky Steglatra v rovnaký deň.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Pred začatím liečby Steglatrom a následne v pravidelných intervaloch sa odporúča vykonávať hodnotenie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

U pacientov s hodnotou odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) nižšou ako 45 ml/min/1,73 m² alebo hodnotou klírens kreatinínu (creatinine clearance, CrCl) nižšou ako 45 ml/min sa neodporúča začínať liečbu týmto liekom (pozri časť 4.4).

U pacientov s hodnotou eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m² sa má Steglatro na začiatku podávať v dávke 5 mg a titrovať na dávku 15 mg na základe potreby kontroly glykémie.

Pretože účinnosť ertugliflozínu na znižovanie glykémie je znížená u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne chýba u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, v prípade, ak je potrebná ďalšia kontrola glykémie, sa má zvážiť pridanie ďalších antihyperglykemických liekov (pozri časť 4.4.).

Liečba Steglatrom sa má ukončiť, ak eGFR pretrváva na hodnote nižšej ako 30 ml/min/1,73 m² alebo CrCl pretrváva na hodnote nižšej ako 30 ml/min.

Steglatro sa nemá používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD) alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu, pretože neexistujú klinické údaje na podporu účinnosti u týchto pacientov.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky ertugliflozínu. Ertugliflozín sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene neskúmal a jeho používanie sa u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

V závislosti od veku sa neodporúča žiadna úprava dávky ertugliflozínu. Do úvahy sa má vziať funkcia obličiek a riziko deplécie objemu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ertugliflozínu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Steglatro sa má užívať perorálne jedenkrát denne ráno s jedlom alebo bez jedla. V prípade ťažkostí s prehĺtaním je možné tabletu prelomiť alebo podrviť, pretože ide o formu s okamžitým uvoľňovaním dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Steglatro sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu. Môže to u týchto pacientov zvýšiť riziko diabetickej ketoacidózy (DKA).

Hypotenzia/deplécia objemu

Ertugliflozín spôsobuje osmotickú diurézu, ktorá môže viesť k zníženiu intravaskulárneho objemu. Z tohto dôvodu sa po začatí liečby Steglatrom môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia (pozri časť 4.8), najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR nižšia ako 60 ml/min/1,73 m² alebo CrCl nižšia ako 60 ml/min), u starších pacientov (≥ 65 rokov), u pacientov užívajúcich diuretiká alebo u pacientov podstupujúcich liečbu hypertenzie s hypotenziou v anamnéze. Pred začatím liečby Steglatrom sa má vyhodnotiť stav objemu a v prípade indikácie sa má upraviť. Po začatí liečby je potrebné sledovať prejavy a príznaky.

Na základe svojho mechanizmu účinku, ertugliflozín indukuje osmotickú diurézu, zvyšuje hladinu kreatinínu v sére a znižuje eGFR. Zvýšenia hladiny kreatinínu v sére a poklesy eGFR boli väčšie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.8).

V prípade stavov, ktoré môžu viesť k strate tekutín (napr. gastrointestinálne ochorenie), sa u pacientov liečených ertugliflozínom odporúča dôkladné sledovanie stavu objemu (napr. fyzikálne vyšetrenie, merania krvného tlaku, laboratórne vyšetrenia vrátane hematokritu) a elektrolytov. Má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby ertugliflozínom dovtedy, kým nedôjde k úprave straty tekutín.

Diabetická ketoacidóza

U pacientov liečených inhibítormi sodík-glukózového kotransportéra 2 (sodium glucose co-transporter-2, SGLT2) vrátane ertugliflozínu, boli v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (diabetic ketoacidosis, DKA), vrátane život ohrozujúcich a fatálnych prípadov. V mnohých prípadoch bol prejav tohto stavu atypický s len mierne zvýšenými hodnotami glukózy v krvi, do 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie je známe, či sa DKA vyskytuje s vyššou pravdepodobnosťou pri vyšších dávkach ertugliflozínu.

Riziko výskytu DKA sa musí zvážiť v prípade nešpecifických príznakov ako sú nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, nadmerný smäd, ťažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, pacientov treba okamžite vyšetriť na ketoacidózu, bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi.

U pacientov so suspektnou alebo diagnostikovanou DKA sa má liečba ertugliflozínom okamžite ukončiť.

Liečba sa má prerušiť u pacientov hospitalizovaných kvôli závažným chirurgickým zákrokom alebo akútnym závažným ochoreniam. U týchto pacientov sa odporúča sledovať hladinu ketónov. Uprednostňuje sa meranie hladiny ketónov v krvi namiesto moču. Liečba ertugliflozínom sa môže opäť začať, ak je hladina ketónov normálna a stav pacienta je stabilizovaný.

Pred začatím liečby ertugliflozínom sa majú zvážiť faktory v anamnéze pacienta, ktoré ho môžu predisponovať ku ketoacidóze.

Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou betabuniek (napr. pacienti s diabetom 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu alebo s latentným autoimunitným diabetom u dospelých (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacientov s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy alebo závažnej dehydratácii, pacientov, u ktorých sú dávky inzulínu znížené a pacientov so zvýšenou potrebou inzulínu z dôvodu akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného požívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú používať inhibítory SGLT2 s opatrnosťou.

Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s DKA počas liečby inhibítormi SGLT2 v anamnéze sa neodporúča, pokiaľ nebol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor DKA.

Bezpečnosť a účinnosť ertugliflozínu u pacientov s diabetom 1. typu sa nestanovili a ertugliflozín sa nemá používať na liečbu pacientov s diabetom 1. typu. Obmedzené údaje z klinických skúšaní naznačujú, že DKA sa vyskytuje často u pacientov s diabetom 1. typu liečených inhibítormi SGLT2.

Amputácie dolnej končatiny

V dlhodobej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), štúdii u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením, boli hlásené netraumatické amputácie dolnej končatiny (predovšetkým prstu) s výskytom 2 % (0,57 osôb s udalosťou na 100 pacientorokov) v skupine s ertugliflozínom 5 mg, 2,1 % (0,60 osôb s udalosťou na 100 pacientorokov) v skupine s ertugliflozínom 15 mg a 1,6 % (0,47 osôb s udalosťou na 100 pacientorokov) v skupine s placebom. Miery výskytu amputácií dolnej končatiny boli 0,75 a 0,96 oproti 0,74 udalostí na 100 pacientorokov pre ertugliflozín 5 mg a ertugliflozín 15 mg oproti placebu, v uvedenom poradí. V dlhodobých klinických štúdiách diabetes mellitus 2. typu s inhibítormi SGLT2 sa pozoroval zvýšený počet prípadov amputácie dolnej končatiny (predovšetkým prstu). Nie je známe, či ide o skupinový účinok. Je dôležité poučiť pacientov s diabetom o rutinnej preventívnej starostlivosti o chodidlá.

Porucha funkcie obličiek

Účinnosť ertugliflozínu na kontrolu glykémie závisí od funkcie obličiek a glykemická účinnosť je znížená u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne chýba u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Liečba Steglatrom sa nemá začínať u pacientov s hodnotou eGFR nižšou ako 45 ml/min/1,73 m² alebo CrCl nižšou ako 45 ml/min. Liečba Steglatrom sa má ukončiť ak eGFR pretrváva na hodnote nižšej ako 30 ml/min/1,73 m² alebo CrCl pretrváva na hodnote nižšej ako 30 ml/min z dôvodu zníženia účinnosti.

Sledovanie funkcie obličiek sa odporúča nasledovne:

• pred začatím liečby ertugliflozínom a pravidelne počas liečby (pozri časť 4.2), - častejšie u pacientov s hodnotou eGFR nižšou ako 60 ml/min/1,73 m² alebo CrCl nižšou ako

  60 ml/min.

Hypoglykémia pri súbežnom používaní inzulínu a liečiv stimulujúcich sekréciu inzulínu

Ertugliflozín môže zvýšiť riziko hypoglykémie, keď sa používa v kombinácii s inzulínom a/alebo liečivom stimulujúcim sekréciu inzulínu, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (pozri časť 4.8). Preto na minimalizáciu rizika vzniku hypoglykémie môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo liečiva stimulujúceho sekréciu inzulínu, ak sa používajú v kombinácii s ertugliflozínom (pozri časti 4.2 a 4.5).

Mykotické infekcie pohlavných orgánov

Ertugliflozín zvyšuje riziko mykotických infekcií pohlavných orgánov. V skúšaniach s inhibítormi SGLT2 sa mykotické infekcie pohlavných orgánov objavili s väčšou pravdepodobnosťou u pacientov s mykotickými infekciami pohlavných orgánov v anamnéze a u mužov bez obriezky (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať a vhodne liečiť.

Infekcie močových ciest

Vylučovanie glukózy v moči môže byť spojené so zvýšeným rizikom infekcií močových ciest (pozri časť 4.8). Počas liečby pyelonefritídy alebo urosepsy sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby ertugliflozínom.

Nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)

U pacientov a pacientok užívajúcich inhibítory SGLT2 boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady nekrotizujúcej fasciitídy perinea (známej tiež ako Fournierova gangréna). Ide o zriedkavú, ale závažnú a potenciálne život ohrozujúcu udalosť, ktorá vyžaduje urgentný chirurgický zákrok a antibiotickú liečbu.

Pacientov je potrebné upozorniť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne kombinácia príznakov zahŕňajúcich bolesť, citlivosť, erytém alebo opuch v oblasti genitálií alebo perinea spolu s horúčkou alebo malátnosťou. Lekár si má byť vedomý, že nekrotizujúcej fasciitíde môže predchádzať urogenitálna infekcia alebo perineálny absces. V prípade podozrenia na Fournierovu gangrénu sa má podávanie Steglatra prerušiť a má sa urýchlene začať liečba (zahŕňajúca antibiotiká a chirurgickú excíziu a vyčistenie rany).

Starší pacienti

Starší pacienti môžu mať zvýšené riziko vzniku deplécie objemu a poruchy funkcie obličiek. U pacientov vo veku 65 rokov a starších liečených ertugliflozínom bol vyšší výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu v porovnaní s mladšími pacientmi. V dlhodobej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov VERTIS CV boli bezpečnosť a účinnosť podobné u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov (pozri časti 4.2 a 4.8).

Zlyhávanie srdca

Nie je žiadna skúsenosť z klinických štúdií s ertugliflozínom u triedy IV podľa klasifikácie New York Heart Association (NYHA).

Laboratórne vyšetrenia moču

Vzhľadom na mechanizmus účinku, bude výsledok vyšetrenia glukózy v moči u pacientov užívajúcich Steglatro pozitívny. Na sledovanie kontroly glykémie sa majú použiť náhradné metódy.

Interferencia s testom na 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Sledovanie kontroly glykémie pomocou testu na 1,5-AG sa neodporúča, pretože stanovenia 1,5-AG na hodnotenie kontroly glykémie u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2 nie sú spoľahlivé. Na sledovanie kontroly glykémie sa majú použiť náhradné metódy.

Laktóza

Steglatro obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Diuretiká

Ertugliflozín môže zvyšovať diuretický účinok diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).

Inzulín a liečivá stimulujúce sekréciu inzulínu

Inzulín a liečivá stimulujúce sekréciu inzulínu, ako sú deriváty sulfonylurey, spôsobujú hypoglykémiu. Ertugliflozín môže zvýšiť riziko vzniku hypoglykémie, ak sa používa v kombinácii s inzulínom a/alebo liečivom stimulujúcim sekréciu inzulínu. Preto na zníženie rizika hypoglykémie môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo liečiva stimulujúceho sekréciu inzulínu, ak sa používajú v kombinácii s ertugliflozínom (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Farmakokinetické interakcie

Účinky iných liekov na farmakokinetiku ertugliflozínu

Primárnym mechanizmom odbúravania ertugliflozínu je metabolizmus sprostredkovaný UGT1A9 a UGT2B7.

Interakčné štúdie vykonané u zdravých osôb s použitím režimu s jednorazovou dávkou naznačujú, že sitagliptín, metformín, glimepirid ani simvastatín nespôsobujú zmenu farmakokinetiky ertugliflozínu.

Podávanie viacnásobných dávok rifampicínu (induktor uridín 5'-difosfo-glukuronyltransferázy [uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase, UGT] a cytochrómu P450 [CYP]) znižuje plochu pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) ertugliflozínu o 39 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu (C_max) ertugliflozínu o 15 %. Tento pokles expozície sa nepovažuje za klinicky významný a preto sa neodporúča žiadna úprava dávky. Klinicky významný účinok s ostatnými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital) sa neočakáva.

Vplyv inhibítorov UGT na farmakokinetiku ertugliflozínu sa klinicky neskúmal, ale potenciálne zvýšenie expozície ertugliflozínu v dôsledku inhibície UGT sa nepovažuje za klinicky významné.

Účinky ertugliflozínu na farmakokinetiku iných liekov

Interakčné štúdie vykonané u zdravých dobrovoľníkov naznačujú, že ertugliflozín nemal žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku sitagliptínu, metformínu a glimepiridu.

Súbežné podávanie simvastatínu s ertugliflozínom viedlo k 24 % zvýšeniu AUC a 19 % zvýšeniu C_max simvastatínu a k 30 % zvýšeniu AUC a 16 % zvýšeniu C_max kyseliny simvastatínovej. Mechanizmus malých zvýšení simvastatínu a kyseliny simvastatínovej nie je známy a neprebieha prostredníctvom inhibície polypeptidu transportujúceho organické anióny (organic anion transporting polypeptide, OATP) ertugliflozínom. Tieto zvýšenia sa nepovažujú za klinicky významné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití ertugliflozínu u gravidných žien. Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách, môže ertugliflozín ovplyvniť vývin a dozrievanie obličiek (pozri časť 5.3). Preto sa Steglatro nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

K dispozícii nie sú žiadne informácie týkajúce sa prítomnosti ertugliflozínu v ľudskom mlieku, účinkov na dojčené dieťa alebo účinkov na tvorbu mlieka. Ertugliflozín je prítomný v mlieku dojčiacich potkanov a spôsobil účinky u mláďat dojčiacich potkanov. Farmakologicky sprostredkované účinky sa pozorovali u mláďat potkanov (pozri časť 5.3). Keďže k dozrievaniu obličiek u ľudí dochádza in utero a počas prvých 2 rokov života, kedy môže dôjsť k expozícii počas dojčenia, riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Steglatro sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Účinok ertugliflozínu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ertugliflozín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť na riziko hypoglykémie, ak sa Steglatro používa v kombinácii s inzulínom alebo liečivami stimulujúcimi sekréciu inzulínu a na zvýšené riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu ako je posturálny závrat (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť a tolerovateľnosť ertugliflozínu boli hodnotené v 7 placebom alebo aktívnym komparátorom kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 3 409 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených ertugliflozínom 5 mg alebo 15 mg. Okrem toho boli vo VERTIS CV hodnotené bezpečnosť a tolerovateľnosť ertugliflozínu u pacientov s diabetom 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (pozri časť 5.1) s celkovým počtom 5 493 pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg alebo 15 mg a s priemernou dĺžkou trvania expozície 2,9 rokov.

Združený súbor placebom kontrolovaných skúšaní hodnotiacich Steglatro 5 mg a 15mg Primárne hodnotenie bezpečnosti bolo vykonané v združenom súbore troch 26-týždňových placebom kontrolovaných skúšaní. Ertugliflozín sa používal vo forme monoterapie v jednom skúšaní a ako prídavná liečba v dvoch skúšaniach (pozri časť 5.1). Tieto údaje odrážajú expozíciu ertugliflozínu u 1 029 pacientov s priemernou dĺžkou trvania expozície približne 25 týždňov. Pacienti dostávali ertugliflozín 5 mg (N = 519), ertugliflozín 15 mg (N = 510) alebo placebo (N = 515) jedenkrát denne.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v rámci klinického programu boli infekcie močových ciest, vulvovaginálna mykotická infekcia a iné mykotické infekcie ženských pohlavných orgánov. Zriedkavo sa objavila závažná DKA (pozri časť 4.4.)

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) ), v rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie z placebom a aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh

* Pozri časť 4.4.

^† Ďalšie informácie pozri v podčastiach nižšie.

^‡ Zahŕňa: polakizúriu, nutkanie na močenie, polyúriu, zvýšené vylučovanie moču a noktúriu. ^§ Zahŕňa: smäd a polydipsiu.

^¶ Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote boli pre cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 5,8 % pri ertugliflozíne 5 mg a 8,4 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 3,2 % pri placebe; pre celkový cholesterol 2,8 % pri ertugliflozíne 5 mg a 5,7 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 1,1 % pri placebe, avšak pre cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 6,2 % pri ertugliflozíne 5 mg a 7,6 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 1,9 % pri placebe. Medián percentuálnych zmien oproti východiskovej hodnote bol pre triglyceridy -3,9 % pri ertugliflozíne 5 mg a -1,7 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 4,5 % pri placebe.

^** Podiel osôb s minimálne jedným zvýšením hemoglobínu > 2,0 g/dl bol vyšší v skupinách s ertugliflozínom 5 mg a 15 mg (4,7 % a 4,1 %, v uvedenom poradí) v porovnaní s placebom (0,6 %).

^¶¶ Podiel osôb, ktoré mali akýkoľvek výskyt zvýšenia hodnôt močovinového dusíka v krvi (blood urea nitrogen, BUN) ≥ 50 % a hodnoty > hornej hranice normálu (HHN) bol číselne vyšší v skupine s ertugliflozínom 5 mg a vyšší v skupine s ertugliflozínom 15 mg (7,9 % a 9,8 %, v uvedenom poradí) v porovnaní so skupinou s placebom (5.1 %).

^a Nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Deplécia objemu

Ertugliflozín spôsobuje osmotickú diurézu, ktorá môže viesť k zníženiu intravaskulárneho objemu a nežiaducim reakciám súvisiacim s depléciou objemu. V združenom súbore placebom kontrolovaných štúdií bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s depléciou objemu (dehydratácia, posturálny závrat, presynkopa, synkopa, hypotenzia a ortostatická hypotenzia) nízky (< 2 %) a v rámci skupín s ertugliflozínom a placebom nebol výrazne odlišný. V analýzach podskupín v širšom združenom súbore štúdií fázy 3, bol u osôb s hodnotou eGFR < 60 ml/min/1,73 m², osôb vo veku ≥ 65 rokov a osôb užívajúcich diuretiká výskyt deplécie objemu vyšší v skupinách s ertugliflozínom v porovnaní so skupinou s komparátorom (pozri časti 4.2 a 4.4). U osôb s hodnotou eGFR < 60 ml/min/1,73 m² bol výskyt 5,1 % pri ertugliflozíne 5 mg, 2,6 % pri ertugliflozíne 15 mg a 0,5 % v skupine s komparátorom a u osôb s hodnotou eGFR 45 až < 60 ml/min/1,73 m² bol výskyt 6,4 % pri ertugliflozíne 5 mg, 3,7 % pri ertugliflozíne 15 mg a 0 % v skupine s komparátorom.

Hypoglykémia

V združenom súbore placebom kontrolovaných skúšaní, bol výskyt zdokumentovanej hypoglykémie zvýšený pre ertugliflozín 5 mg a 15 mg (5 % a 4,5 %) v porovnaní s placebom (2,9 %). V tejto populácii bol výskyt závažnej hypoglykémie 0,4 % v každej skupine. Keď sa ertugliflozín používal vo forme monoterapie, výskyt hypoglykemických udalostí v oboch skupinách s ertugliflozínom bol 2,6 % a v skupine s placebom 0,7 %. Keď sa používal ako prídavná liečba k metformínu, výskyt hypoglykemických udalostí v skupine s ertugliflozínom 5 mg bol 7,2 %, v skupine s ertugliflozínom 15 mg 7,8 % a v skupine s placebom 4,3 %.

Ak sa ertugliflozín pridal k metformínu a porovnal so sulfonylureou, výskyt hypoglykémie bol vyšší pri sulfonylurei (27 %) v porovnaní s ertugliflozínom (5,6 % pri ertugliflozíne 5 mg a 8,2 % pri ertugliflozíne 15 mg).

Keď sa v podštúdiách VERTIS CV pridal ertugliflozín k inzulínu s metformínom alebo bez neho, výskyty zdokumentovanej hypoglykémie boli 39,4 %, 38,9 % a 37,5 % pre ertugliflozín 5 mg, ertugliflozín 15 mg a placebo, v uvedenom poradí. Keď sa ertugliflozín pridal k sulfonylurei, výskyty hypoglykémie boli 7,3 %, 9,3 % a 4,2 % pre ertugliflozín 5 mg, ertugliflozín 15 mg a placebo, v uvedenom poradí. Keď sa ertugliflozín pridal k metformínu a sulfonylurei, výskyty hypoglykémie boli 20 %, 26,5 % a 14,5 % pre ertugliflozín 5 mg, ertugliflozín 15 mg a placebo, v uvedenom poradí.

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek používajúcich inzulín, sulfonylureu alebo meglitinidy ako základné lieky, bola hypoglykémia zdokumentovaná u 36 % pri ertugliflozíne 5 mg, 27 % pri ertugliflozíne 15 mg a 36 % pri placebe (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Diabetická ketoacidóza

Vo VERTIS CV sa ketoacidóza identifikovala u 19 (0,3 %) pacientov liečených ertugliflozínom a u 2 (0,1 %) pacientov užívajúcich placebo. V 7 ďalších klinických skúšaniach fázy 3 programu vývoja ertugliflozínu sa ketoacidóza identifikovala u 3 (0,1 %) pacientov liečených ertugliflozínom a u 0 (0 %) pacientov liečených komparátorom (pozri časť 4.4).

Zvýšená hladina kreatinínu v krvi/pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie a udalosti súvisiace s obličkami

Úvodné zvýšenia priemernej hladiny kreatinínu a poklesy priemernej hodnoty eGFR u pacientov liečených ertugliflozínom boli počas prebiehajúcej liečby vo všeobecnosti prechodné. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku sa objavili väčšie priemerné zmeny, ktoré sa v 26. týždni neupravili späť na východiskový stav; tieto zmeny sa upravili po ukončení liečby. Vo VERTIS CV bola liečba ertugliflozínom spojená s počiatočným znížením priemernej hodnoty eGFR (v 6. týždni -2,7; -3,8 a -0,4ml/min/1,73m² v skupinách s ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí) a následnou úpravou späť k východiskovému stavu. Dlhodobá, pokračujúca liečba ertugliflozínom sa spájala s pomalším poklesom eGFR v porovnaní s placebom (až po 260. týždeň).

Vo VERTIS CV boli výskyty nežiaducich reakcií súvisiacich s obličkami (napr. akútne poškodenie obličiek, porucha funkcie obličiek, akútne prerenálne zlyhanie) v celkovej populácii 4,2 %, 4,3 % a 4,7 % u pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí a v populácii s hodnotou eGFR od 30 do menej ako 60 ml/min/1,73 m² 9,7 %, 10 % a 10,2 % u pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí.

Mykotické infekcie pohlavných orgánov

V združenom súbore troch placebom kontrolovaných klinických skúšaní sa mykotické infekcie ženských pohlavných orgánov (napr. kandidózy pohlavných orgánov, mykotická infekcia pohlavných orgánov, vaginálna infekcia, vulvitída, vulvovaginálne kandidózy, vulvovaginálna mykotická infekcia, vulvovaginitída) objavili u 9,1 % žien liečených ertugliflozínom 5 mg, 12 % žien liečených ertugliflozínom 15 mg a 3 % žien užívajúcich placebo. U žien došlo k ukončeniu liečby z dôvodu mykotických infekcií pohlavných orgánov u 0,6 % pacientok liečených ertugliflozínom a u 0 % pacientok užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).

V rovnakom združenom súbore sa mykotické infekcie mužských pohlavných orgánov (napr. kandidová balanitída, balanopostitída, infekcia pohlavných orgánov, mykotická infekcia pohlavných orgánov) objavili u 3,7 % mužov liečených ertugliflozínom 5 mg, u 4,2 % mužov liečených ertugliflozínom 15 mg a 0,4 % mužov užívajúcich placebo. Mykotické infekcie mužských pohlavných orgánov sa častejšie objavovali u mužov bez obriezky. U mužov došlo k ukončeniu liečby z dôvodu mykotických infekcií pohlavných orgánov u 0,2 % pacientov liečených ertugliflozínom a u 0 % pacientov užívajúcich placebo. V zriedkavých prípadoch sa hlásila fimóza a niekedy došlo k vykonaniu obriezky (pozri časť 4.4).

Infekcie močových ciest

Vo VERTIS CV sa vyskytli infekcie močových ciest u 12,2 %, 12 % a 10,2 % pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí. Výskyty závažných infekcií močových ciest boli 0,9 %, 0,4 % a 0,8 % pri ertugliflozíne 5 mg, ertugliflozíne 15 mg a placebe, v uvedenom poradí.

V 7 ďalších klinických skúšaniach fázy 3 programu vývoja ertugliflozínu boli výskyty infekcií močových ciest 4 % a 4,1 % v skupinách

s ertugliflozínom 5 mg a 15 mg a 3,9 % pre placebo. Väčšina udalostí mala mierny alebo stredne závažný priebeh a neboli hlásené žiadne závažné prípady.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri ertugliflozíne sa nepreukázala žiadna toxicita u zdravých osôb pri jednorazových perorálnych dávkach až do 300 mg a viacnásobných dávkach až do 100 mg denne počas 2 týždňov. Neidentifikovali sa žiadne možné akútne príznaky a prejavy predávkovania.

V prípade predávkovania použite zvyčajné podporné opatrenia (napr. odstráňte nevstrebaný liek z gastrointestinálneho traktu, použite klinické sledovanie a nasaďte podpornú liečbu) na základe klinického stavu pacienta. Odstránenie ertugliflozínu pomocou hemodialýzy sa neskúmalo.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory sodík-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2), ATC kód: A10BK04

Mechanizmus účinku

SGLT2 je hlavným transportérom zodpovedným za spätné vstrebávanie glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. Ertugliflozín je účinný, selektívny a reverzibilný inhibítor SGLT2. Inhibíciou SGLT2 ertugliflozín znižuje spätné vstrebávanie prefiltrovanej glukózy v obličkách a znižuje prahovú hranicu glukózy v obličkách, čím zvyšuje vylučovanie glukózy močom.

Farmakodynamické účinky

Vylučovanie glukózy močom a objem moču

U zdravých osôb a u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa po podaní jednorazovej dávky a viacnásobnej dávky ertugliflozínu pozorovali zvýšenia množstva glukózy vylúčenej do moču závislé od dávky. Modelovanie odpovede na dávku naznačuje, že ertugliflozín 5 mg a 15 mg vedie k takmer maximálnemu vylučovaniu glukózy močom (urinary glucose excretion, UGE) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, čo predstavuje maximálnu inhibíciu 87 % pri ertugliflozíne 5 mg a 96 % pri ertugliflozíne 15 mg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zlepšenie kontroly glykémie aj zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality sú neodlučiteľnými súčasťami liečby diabetes mellitus 2. typu.

Ertugliflozín sa skúmal vo forme monoterapie a v kombinácii s metformínom, sitagliptínom, sulfonylureou, inzulínom (s metformínom alebo bez neho), metformínom spolu so sitagliptínom, metformínom spolu so sulfonylureou a porovnával so sulfonylureou (glimepirid). Ertugliflozín sa tiež skúmal u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek.

Glykemická účinnosť a bezpečnosť ertugliflozínu sa skúmali v 7 multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom alebo aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 zahŕňajúcich 4 863 pacientov s diabetom 2. typu vrátane štúdie so 468 pacientmi so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Rasové rozdelenie pacientov bolo 76,8 % belochov, 13,3 % aziatov, 5,0 % černochov a 4,8 % ostatných. Hispánski alebo latinskoamerickí pacienti tvorili 24,2 % populácie. Priemerný vek pacientov bol 57,8 rokov (rozmedzie 21 rokov až 87 rokov), s 25,8 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov a 4,5 % vo veku ≥ 75 rokov.

Okrem toho bola vykonaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov (VERTIS CV). VERTIS CV zahŕňala 8 246 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením vrátane 1 776 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. VERTIS CV tiež zahŕňala podštúdie na hodnotenie glykemickej účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu pridaného k iným liečbam glykémie.

Kontrola glykémie

Monoterapia

Celkovo 461 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných diétou a cvičením sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v monoterapii. Títo pacienti, ktorí nedostávali žiadnu základnú antihyperglykemickú liečbu, boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Výsledky v 26. týždni z placebom kontrolovanej štúdie ertugliflozínu v monoterapii*

* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra.

^† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby.

^‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom.

^§ p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).

Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom

Celkovo 621 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných metformínom v monoterapii (≥ 1 500 mg/deň) sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v kombinácii s metformínom. Pacienti boli randomizovaní do skupín s ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg alebo placebom podávaným jedenkrát denne ako doplnok k prebiehajúcej základnej liečbe metformínom (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3: Výsledky v 26. týždni z placebom kontrolovanej štúdie ertugliflozínu používaného v kombinácii s metformínom*

* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra.

^† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR, randomizačnú skupinu podľa menopauzálneho stavu a interakciu času podľa liečby.

^‡ p ≤ 0,001 v porovnaní s placebom.

^§ p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).

Aktívne kontrolovaná štúdia ertugliflozínu verzus glimepirid ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom

Celkovo 1 326 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných monoterapiou metformínom sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 52-týždňovej aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v kombinácii s metformínom. Títo pacienti, ktorí dostávali metformín v monoterapii (≥ 1 500 mg/deň), boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo glimepiridu jedenkrát denne ako doplnok k prebiehajúcej základnej liečbe metformínom. Glimepirid sa začal podávať v dávke 1 mg/deň a dávka sa vytitrovala až na maximálnu dávku 6 alebo 8 mg/deň (v závislosti od maximálnej schválenej dávky v každej krajine) alebo na maximálnu znášanú dávku alebo sa dávka titrovala smerom nadol na predchádzanie alebo zvládnutie hypoglykémie. Priemerná denná dávka glimepiridu bola 3,0 mg (pozri tabuľku 4.)

Tabuľka 4: Výsledky v 52. týždni z aktívne kontrolovanej štúdie porovnávajúcej ertugliflozín s glimepiridom ako prídavnej liečby u pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom*

* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra.

^† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby.

^‡ Neinferiorita sa vyhlasuje v prípade, ak je horná hranica dvojstranného 95% intervalu spoľahlivosti (IS) pre priemerný rozdiel menej ako 0,3 %.

^§ p < 0,001 v porovnaní s glimepiridom.

Faktoriálna štúdia ertugliflozínu a sitagliptínu ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom Celkovo 1 233 pacientov s diabetom 2. typu sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, aktívne kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg v kombinácii so sitagliptínom 100 mg v porovnaní s jednotlivými liečivami. Pacienti s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaní metformínom v monoterapii (≥ 1 500 mg/deň) boli randomizovaní do jednej z piatich skupín aktívnej liečby: ertugliflozín 5 mg alebo 15 mg, sitagliptín 100 mg alebo sitagliptín 100 mg v kombinácii s 5 mg alebo 15 mg ertugliflozínu s podávaním jedenkrát denne ako doplnok k prebiehajúcej základnej liečbe metformínom (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Výsledky v 26. týždni z faktoriálnej štúdie ertugliflozínu a sitagliptínu ako prídavnej kombinovanej liečby s metformínom v porovnaní so samostatne podávanými jednotlivými liečivami*

* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra.

^† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby.

^‡ p < 0,001 v porovnaní s kontrolnou skupinou.

^§ p < 0,001 v porovnaní s príslušnou dávkou ertugliflozínu alebo sitagliptínu (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).

Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom a sitagliptínom Celkovo 463 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných metformínom (≥ 1 500 mg/deň) a sitagliptínom 100 mg jedenkrát denne sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu. Pacienti boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne ako doplnok k pokračujúcej základnej liečbe metformínom a sitagliptínom (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6: Výsledky v 26. týždni zo štúdie ertugliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s metformínom a sitagliptínom*

* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra.

^† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby.

^‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom.

^§ p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).

Kombinovaná liečba ertugliflozínom a sitagliptínom

Celkovo 291 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných diétou a cvičením sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej, 26-týždňovej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v kombinácii so sitagliptínom. Títo pacienti, ktorí nedostávali žiadnu základnú antihyperglykemickú liečbu, boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg alebo ertugliflozínu 15 mg v kombinácii so sitagliptínom (100 mg) alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7: Výsledky v 26. týždni zo štúdie kombinovanej liečby ertugliflozínu a sitagliptínu*

* N zahŕňa všetkých pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku a mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra.

^† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas a interakciu času podľa liečby. ^‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom.

^§ p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).

Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) V 18-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej glykemickej podštúdii VERTIS CV bolo celkovo 1 065 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením s nedostatočnou kontrolou glykémie (hemoglobín A1c [HbA1c] medzi 7 % a 10,5 %) so základnou liečbou inzulínom ≥ 20 jednotiek/deň (59 % pacientov tiež užívalo metformín ≥ 1 500 mg/deň) randomizovaných na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8: Výsledky v 18. týždni zo štúdie ertugliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu*

* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra.

^† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, skupinu s inzulínom, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby.

^‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom.

^§ p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).

Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom a sulfonylureou V 18-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej glykemickej podštúdii VERTIS CV bolo celkovo 330 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c medzi 7 % a 10,5 %) so základnou liečbou metformínom ≥ 1 500 mg/deň a sulfonylureou randomizovaných na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9: Výsledky v 18. týždni zo štúdie ertugliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s metformínom a sulfonylureou u pacientov s diabetes mellitus 2. typu*

* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra.

^† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby.

^‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom.

^§ p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).

Stredne závažná porucha funkcie obličiek

26-týždňová placebom kontrolovaná štúdia

Účinnosť ertugliflozínu sa tiež hodnotila osobitne v špecializovanej štúdii diabetických pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (468 pacientov s hodnotou eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m²).

Zmeny priemeru najmenších štvorcov ( LS) (95% IS) oproti východiskovej hodnote boli pre HbA1c -0,26 (-0,42; -0,11) v skupine s placebom, -0,29 (-0,44; -0,14) v skupine s ertugliflozínom 5 mg a -0,41 (-0,56; -0,27) v skupine s ertugliflozínom 15 mg. Zníženia HbA1c v skupinách s ertugliflozínom sa významne nelíšili od placeba. Vopred špecifikovaná analýza glykemickej účinnosti bola zmarená použitím zakázaných súbežných antihyperglykemických liekov. V následnej analýze s vylúčením osôb, ktoré používali zakázané lieky, sa ertugliflozín 5 mg a 15 mg spájali so zníženiami HbA1c upravenými s ohľadom na placebo -0,14 (-0,36, 0,08) a -0,33 (-0,55, -0,11).

18-týždňová placebom kontrolovaná štúdia

V štúdii VERTIS CV malo 1 776 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m²). Spomedzi nich malo 1 319 pacientov eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m², vrátane 879 pacientov vystavených ertugliflozínu (pozri tabuľku 10) a 457 pacientov malo eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m², vrátane 299 pacientov vystavených ertugliflozínu.

Tabuľka 10: Výsledky v 18. týždni s ertugliflozínom u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárnym ochorením s východiskovou eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m²*

* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra.

^† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby.

^‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom.

U pacientov s hodnotou eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m² bolo zníženie HbA1c z východiskovej hodnoty do 18. týždňa významne odlišné medzi placebom a ertugliflozínom 5 mg, ale nebolo významne odlišné medzi placebom a ertugliflozínom 15 mg.

Plazmatická hladina glukózy nalačno

V troch placebom kontrolovaných štúdiách viedol ertugliflozín k štatisticky významným zníženiam plazmatických hladín glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG). Zníženia FPG upravené s ohľadom na placebo boli 1,92 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 2,44 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg vo forme monoterapie, 1,48 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 2,12 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg ako prídavnej liečby k metformínu a 1,40 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 1,74 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg ako prídavnej liečby k metformínu a sitagliptínu.

Kombinácia ertugliflozínu a sitagliptínu viedla k významne väčším zníženiam FPG v porovnaní so samotným sitagliptínom alebo ertugliflozínom alebo v porovnaní s placebom. Kombinácia ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg a sitagliptínu viedla k prírastkovým zníženiam FPG 0,46 až 0,65 mmol/l v porovnaní so samotným ertugliflozínom alebo 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnaní so samotným sitagliptínom. Zníženia pri ertugliflozíne 5 mg alebo 15 mg upravené s ohľadom na placebo v kombinácii so sitagliptínom boli 2,16 mmol/l a 2,56 mmol/l.

Účinnosť u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 8 %

V štúdii monoterapie vykonanej popri diéte a cvičení u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c od 7-10,5 %, mala podskupina pacientov v štúdii s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 8 % zníženie HbA1c upravené s ohľadom na placebo 1,11 % pri ertugliflozíne 5 mg a 1,52 % pri ertugliflozíne 15 mg.

V štúdii ertugliflozínu pridaného k metformínu u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c od 7-10,5 %, boli zníženia HbA1c pre podskupinu pacientov v štúdii s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9 % upravené s ohľadom na placebo 1,31 % pre ertugliflozín 5 mg a 1,43 % pre ertugliflozín 15 mg.

V štúdii pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom s východiskovou hodnotou HbA1c od 7,5-11 %, v podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 10 % viedla kombinácia ertugliflozínu 5 mg so sitagliptínom k zníženiu HbA1c o 2,35 % a kombinácia ertugliflozínu 15 mg so sitagliptínom k zníženiu HbA1c o 2,66 % v porovnaní so znížením o 2,10 % v skupine so samotným ertugliflozínom 5 mg, 1,30 % v skupine so samotným ertugliflozínom 15 mg a 1,82 % v skupine so samotným sitagliptínom.

Hladina glukózy po jedle

V štúdii monoterapie viedol ertugliflozín 5 mg a 15 mg k štatisticky významným zníženiam hladiny glukózy po jedle (post-prandial glucose, PPG) po 2 hodinách upraveným s ohľadom na placebo v hodnote 3,83 mmol/l a 3,74 mmol/l.

Tlak krvi

V troch 26-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách znížil ertugliflozín systolický tlak krvi (systolic blood pressure, SBP). Štatisticky významné zníženia SBP upravené s ohľadom na placebo sa pri ertugliflozíne 5 mg pohybovali v rozmedzí 2,9 mmHg až 3,7 mmHg a pri ertugliflozíne 15 mg v rozmedzí 1,7 mmHg až 4,5 mmHg.

V 52-týždňovej aktívne kontrolovanej štúdii oproti glimepiridu boli zníženia SBP oproti východiskovej hodnote 2,2 mmHg pri ertugliflozíne 5 mg a 3,8 mmHg pri ertugliflozíne 15 mg, zatiaľ čo u osôb liečených glimepiridom došlo k zvýšeniu SBP oproti východiskovej hodnote o 1,0 mmHg.

Analýza podskupín

U pacientov s diabetom 2. typu liečených ertugliflozínom sa pozorovali klinicky významné zníženia HbA1c v podskupinách definovaných na základe veku, pohlavia, rasy, etnickej príslušnosti, geografickej oblasti, východiskového indexu telesnej hmotnosti (body mass index, BMI), východiskovej hodnoty HbA1c a dĺžky trvania diabetes mellitus 2. typu.

Kardiovaskulárne výsledky

Účinok ertugliflozínu na kardiovaskulárne riziko u dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením sa hodnotil v štúdii VERTIS CV, multicentrickom, mnohonárodnom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom udalosťami riadenom skúšaní. Štúdia porovnávala riziko výskytu závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (major adverse cardiovascular event (MACE)) medzi ertugliflozínom a placebom, keď sa tieto pridali a súbežne užívali so štandardnými liečbami diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia.

Celkovo 8 246 pacientov bolo randomizovaných (placebo N = 2 747, ertugliflozín 5 mg N = 2 752, ertugliflozín 15 mg N = 2 747) a sledovaných počas mediánu 3 rokov. Priemerný vek bol 64 rokov a približne 70 % bolo mužov.

Všetci pacienti v štúdii mali na začiatku nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (HbA1c väčšie ako alebo rovné 7 %). Priemerné trvanie diabetes mellitus 2. typu bolo 13 rokov, priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,2 % a priemerná hodnota eGFR bola 76 ml/min/1,73m². Na začiatku boli pacienti liečení jedným (32 %) alebo viacerými (67 %) antidiabetickými liekmi vrátane metformínu (76 %), inzulínu (47 %), sulfonylureí (41 %), inhibítorov dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) (11 %) a agonistov receptoru glukagónu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) (3 %).

Takmer všetci pacienti (99 %) mali na začiatku stanovené aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie. Približne 24 % pacientov malo v anamnéze srdcové zlyhanie. Primárnym cieľovým ukazovateľom vo VERTIS CV bol čas prvého výskytu MACE (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna cievna mozgová príhoda).

Pre MACE preukázal ertugliflozín neinferioritu oproti placebu (pozri tabuľku 11). Výsledky pre jednotlivé dávky 5 mg a 15 mg boli v súlade s výsledkami v skupinách s kombinovanými dávkami.

U pacientov liečených ertugliflozínom bola miera hospitalizácií z dôvodu zlyhania srdca nižšia ako u pacientov liečených placebom (pozri tabuľku 11 a obrázok 1).

Tabuľka 11: Analýza MACE a jej zložiek a hospitalizácií z dôvodu zlyhania srdca zo štúdie VERTIS CV*

N=počet pacientov, IS=interval spoľahlivosti, KV=kardiovaskulárne, IM=infarkt myokardu. * Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru.

^† MACE sa hodnotila u osôb, ktoré užili aspoň jednu dávku skúšaného lieku a pri osobách, ktoré prerušili užívanie skúšaného lieku pred koncom štúdie sa vynechali udalosti, ktoré sa vyskytli viac ako 365 dní po poslednej dávke skúšaného lieku. Ďalšie ukazovatele sa hodnotili s použitím všetkých randomizovaných osôb a udalostí, ktoré sa vyskytli v akomkoľvek čase po prvej dávke skúšaného lieku až do dňa posledného kontaktu. Celkový počet prvých udalostí sa hodnotil pre každý ukazovateľ. ^‡ Pre MACE je uvedený IS 95,6%, pre ostatné ukazovatele je uvedený IS 95%. ^# Štatistická významnosť sa nehodnotila, pretože nebola súčasťou vopred špecifikovanej sekvenčnej testovacej procedúry.

Obrázok 1: Čas do prvého výskytu hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhania

0 0.5 1 2 3 4 5

Roky

Osoby s rizikom

Placebo 2 747 2 701 2 635 2 534 1 361 1 119 219

Ertugliflozíny 5 499 5 396 5 297 5 119 2 766 2 286 402

Placebo Ertugliflozíny

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ertugliflozínom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecný úvod

U zdravých osôb a pacientov s diabetom 2. typu je farmakokinetika ertugliflozínu podobná. Priemerná plazmatická AUC v rovnovážnom stave bola 398 ng∙hod/ml a C_max v rovnovážnom stave 81 ng/ml pri liečbe ertugliflozínom 5 mg jedenkrát denne a 1,193 ng∙hod/ml a 268 ng/ml pri liečbe ertugliflozínom 15 mg jedenkrát denne. Rovnovážny stav sa dosiahol po 4 až 6 dňoch podávania ertugliflozínu jedenkrát denne. Ertugliflozín nevykazoval časovo závislú farmakokinetiku a pri viacnásobnom dávkovaní sa hromadil v plazme až do 10–40 %.

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky ertugliflozínu 5 mg a 15 mg, sa maximálna plazmatická koncentrácia (medián času dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie [T_max]) ertugliflozínu objavila 1 hodinu po podaní dávky nalačno. Plazmatická C_max a AUC ertugliflozínu sa zvyšuje dávkovo úmerným spôsobom po jednorazových dávkach od 0,5 mg do 300 mg a po viacnásobných dávkach od 1 mg do 100 mg. Absolútna perorálna biologická dostupnosť ertugliflozínu po podaní 15 mg dávky je približne 100 %.

Podanie ertugliflozínu s jedlom s vysokým obsahom tukov a kalórií znižuje C_max ertugliflozínu o 29 % a predlžuje T_max o 1 hodinu, ale nespôsobuje zmenu AUC v porovnaní so stavom nalačno. Pozorovaný vplyv jedla na farmakokinetiku ertugliflozínu sa nepovažuje za klinicky významný a ertugliflozín sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. V klinických skúšaniach fázy 3 sa ertugliflozín podával bez ohľadu na jedlo.

Ertugliflozín je substrátom transportérov P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).

Distribúcia

Priemerný distribučný objem ertugliflozínu v rovnovážnom stave je po intravenóznej dávke 86 l. Väzba ertugliflozínu na plazmatické bielkoviny je 93,6 % a nie je závislá od plazmatických koncentrácií ertugliflozínu. Väzba na plazmatické bielkoviny nie je významne zmenená u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Pomer koncentrácie ertugliflozínu v krvi a plazme je 0,66.

Ertugliflozín nie je substrátom transportérov organických aniónov (OAT1, OAT3), organických katiónov (OCT1, OCT2) ani transportných polypeptidov pre organické anióny (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.

Biotransformácia

Metabolizmus je primárnym mechanizmom odbúravania ertugliflozínu. Hlavnou metabolickou cestou pre ertugliflozín je O-glukuronidácia sprostredkovaná UGT1A9 a UGT2B7 na dva glukuronidy, ktoré sú pri klinicky významných koncentráciách farmakologicky neúčinné. Metabolizmus ertugliflozínu sprostredkovaný CYP (oxidatívny) je minimálny (12 %).

Eliminácia

Priemerný systémový plazmatický klírens po intravenóznej dávke 100 µg bol 11 l/hod. Priemerný polčas eliminácie u pacientov s diabetom 2. typu s normálnou funkciou obličiek bol odhadnutý na 17 hodín na základe analýzy populačnej farmakokinetiky. Po podaní perorálneho roztoku [¹⁴C]-ertugliflozínu zdravým osobám sa približne 41 % rádioaktivity súvisiacej s liekom vylúčilo stolicou a 50 % močom. Len 1,5 % podanej dávky bolo vylúčených vo forme nezmeneného ertugliflozínu močom a 34 % vo forme nezmeneného ertugliflozínu stolicou, čo je pravdepodobne v dôsledku vylučovania glukuronidových metabolitov žlčou a následnej hydrolýzy na materskú zlúčeninu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

V klinickej farmakologickej štúdii fázy 1 u pacientov s diabetom 2. typu a miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (na základe stanovenia eGFR) boli po podaní jednorazovej dávky ertugliflozínu 15 mg priemerné zvýšenia AUC ertugliflozínu ≤ 1,7-násobné v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Tieto zvýšenia AUC ertugliflozínu sa nepovažujú za klinicky významné. Medzi rôznymi skupinami funkcie obličiek neboli žiadne klinicky významné rozdiely v hodnotách Cmax ertugliflozínu. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom klesalo so zvyšujúcou sa závažnosťou poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.4). Väzba ertugliflozínu na plazmatické bielkoviny nebola ovplyvnená u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

Stredne závažná porucha funkcie pečene (na základe klasifikácie podľa Childa-Pugha) neviedla k zvýšeniu expozície ertugliflozínu. AUC ertugliflozínu sa znížila približne o 13 % a C_max sa znížila približne o 21 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Tento pokles v expozícii ertugliflozínu sa nepovažuje za klinicky významný. Neexistuje žiadna klinická skúsenosť u pacientov s poruchou funkcie pečene triedy C (závažná) podľa Childa-Pugha. Väzba ertugliflozínu na plazmatické bielkoviny nebola ovplyvnená u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov sa nevykonali žiadne štúdie s ertugliflozínom.

Vplyvy veku, telesnej hmotnosti, pohlavia a rasy

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky nemá vek, telesná hmotnosť, pohlavie ani rasa klinicky významný účinok na farmakokinetiku ertugliflozínu.

Liekové interakcie

Hodnotenie ertugliflozínu in vitro

V štúdiách in vitro ertugliflozín a glukuronidy ertugliflozínu neinhibovali ani neinaktivovali CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 alebo 3A4 a neindukovali CYP 1A2, 2B6 alebo 3A4. Ertugliflozín a glukuronidy ertugliflozínu neinhibovali aktivitu UGT 1A6, 1A9 ani 2B7 in vitro. Ertugliflozín bol vo vyšších koncentráciách, ktoré neboli klinicky významné, slabým inhibítorom UGT 1A1 a 1A4 in vitro. Glukuronidy ertugliflozínu nemali na tieto izoformy žiadny účinok. Vo všeobecnosti je nepravdepodobné, že ertugliflozín ovplyvní farmakokinetiku súbežne podávaných liekov eliminovaných týmito enzýmami.

Ertugliflozín ani glukuronidy ertugliflozínu významne neinhibujú transportéry P-gp, OCT2, OAT1 alebo OAT3 ani transportné polypeptidy OATP1B1 a OATP1B3 pri klinicky významných koncentráciách in vitro. Vo všeobecnosti je nepravdepodobné, že ertugliflozín ovplyvní farmakokinetiku súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi týchto transportérov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, akútnej toxicity, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Všeobecná toxicita

Štúdie toxicity po opakovanom perorálnom podávaní sa vykonali u myší až do 13 týždňov, u potkanov až do 26 týždňov a u psov až do 39 týždňov. Prejavy toxicity, ktoré sa považovali za nežiaduce boli vo všeobecnosti pozorované pri expozíciách vyšších alebo rovných 77-násobku neviazanej expozície (AUC) u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí (maximum recommended human dose, MRHD) 15 mg/deň. Väčšina toxicity bola konzistentná s farmakológiou súvisiacou s vylučovaním glukózy močom a zahŕňala zníženie telesnej hmotnosti a telesného tuku, zvýšenie konzumácie jedla, hnačku, dehydratáciu, zníženie hladiny glukózy v sére a zvýšenie hladín ostatných parametrov v sére odzrkadľujúcich zvýšený metabolizmus bielkovín, glukoneogenézu a nerovnováhu elektrolytov a zmeny moču ako je napr. polyúria, glukozúria a kalciúria. Mikroskopické zmeny súvisiace s glukozúriou a/alebo kalciúriou pozorované len u hlodavcov zahŕňali dilatáciu renálnych tubulov, hypertrofiu zona glomerulosa v nadobličkách (potkany) a zvýšenie trabekulárnej kosti (potkany). U psov sa okrem vracania neobjavili žiadne nálezy nežiaducej toxicity pri 379-násobku neviazanej expozície (AUC) u ľudí pri MRHD 15 mg/deň.

Karcinogenéza

V 2-ročnej štúdii karcinogenity u myší sa ertugliflozín podával perorálnou sondou do žalúdka v dávkach 5, 15 a 40 mg/kg/deň. Neobjavili sa žiadne neoplastické nálezy súvisiace s ertugliflozínom pri dávkach až do 40 mg/kg/deň (približne 41-násobok neviazanej expozície u ľudí pri MRHD 15 mg/deň na základe AUC). V 2-ročnej štúdii karcinogenity u potkanov sa ertugliflozín podával perorálnou sondou do žalúdka v dávkach 1,5, 5 a 15 mg/kg/deň. Neoplastické nálezy súvisiace s ertugliflozínom zahŕňali zvýšený výskyt benígneho adrenálneho medulárneho feochromocytómu u samcov potkanov pri 15 mg/kg/deň. Tento nález sa pripisoval malabsorpcii uhľohydrátov vedúcej k zmenenej homeostáze vápnika a nepovažoval sa za významný pre riziko u ľudí. Hladina bez pozorovaného účinku (no-observed-effect level, NOEL) pre neopláziu bola 5 mg/kg/deň (približne 16-násobok neviazanej expozície u ľudí pri MRHD 15 mg/deň).

Mutagenéza

Ertugliflozín nebol mutagénny ani klastogénny s metabolickou aktiváciou alebo bez nej v teste mikrobiálnej reverznej mutácie, cytogenetických testoch in vitro (ľudské lymfocyty) a testoch mikrojadier in vivo u potkanov.

Reprodukčná toxikológia

V štúdiách fertility a embryonálneho vývinu u potkanov sa samcom a samiciam potkanov podával ertugliflozín v dávke 5, 25 a 250 mg/kg/deň. Neobjavili sa žiadne účinky na fertilitu pri dávke 250 mg/kg/deň (približne 386-násobok neviazanej expozície u ľudí pri MRHD 15 mg/deň na základe porovnaní AUC). Ertugliflozín nemal nežiaduci vplyv na výsledky vývinu u potkanov pri expozíciách u matiek zodpovedajúcich 239-násobku expozície u ľudí pri maximálnej klinickej dávke 15 mg/deň a u králikov pri expozíciách u matiek zodpovedajúcich 1 069-násobku expozície u ľudí pri maximálnej klinickej dávke 15 mg/deň, na základe AUC. Pri dávke toxickej pre matky u potkanov (250 mg/kg/deň) sa pozorovala nižšia životaschopnosť plodu a vyšší výskyt viscerálnej malformácie pri expozícii u matky, ktorá bola 510-násobkom maximálnej klinickej dávky 15 mg/deň.

V štúdii pre- a postnatálneho vývinu sa pozoroval znížený postnatálny rast a vývin u potkanov, ktorým bol ertugliflozín podávaný od 6. dňa gravidity po 21. deň laktácie v dávke ≥ 100 mg/kg/deň (odhadovaný 239-násobok expozície u ľudí pri maximálnej klinickej dávke 15 mg/deň na základe AUC). Pohlavné dozrievanie bolo oneskorené u obidvoch pohlaví pri dávke 250 mg/kg/deň (odhadovaný 620-násobok MRHD pri dávke 15 mg/deň na základe AUC).

Ak sa ertugliflozín podával mláďatám potkana od 21. postnatálneho dňa (postnatal day, PND) do 90. PND, počas obdobia renálneho vývinu zodpovedajúceho neskorému druhému a tretiemu trimestru ľudskej gravidity, pozorovalo sa zvýšenie hmotnosti obličiek, dilatácia renálnej panvičky a tubulov a mineralizácia renálnych tubulov pri expozícii 13-násobku maximálnej klinickej dávky 15 mg/deň na základe AUC. Účinky na kosť (kratšia dĺžka stehennej kosti, nárast trabekulárnej kosti v stehennej kosti) ako aj účinky oneskoreného dospievania sa pozorovali pri expozícii 817-násobku MRHD 15 mg/deň na základe AUC. Účinky na obličky a kosť sa úplne nezvrátili po 1-mesačnom období zotavenia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E460)

monohydrát laktózy

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal

hypromelóza 2910/6 (E464)

monohydrát laktózy

makrogol 3350 (E1521)

triacetín (E1518)

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC/PA/Al blistre.

Balenia po 14, 28, 30, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch. Balenia po 30 x 1 filmom obalená tableta v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Steglatro 5 mg filmom obalené tablety

EU/1/18/1267/001

EU/1/18/1267/002

EU/1/18/1267/003

EU/1/18/1267/004

EU/1/18/1267/005

EU/1/18/1267/006

EU/1/18/1267/013

Steglatro 15 mg filmom obalené tablety

EU/1/18/1267/007

EU/1/18/1267/008

EU/1/18/1267/009

EU/1/18/1267/010

EU/1/18/1267/011

EU/1/18/1267/012

EU/1/18/1267/014

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. marca 2018

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. novembra 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.