TOVIAZ 8 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

TOVIAZ 4 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

TOVIAZ 8 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

TOVIAZ 4 mg tablety

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 4 mg fesoterodínium-fumarátu, čo zodpovedá 3,1 mg fesoterodínu.

TOVIAZ 8 mg tablety

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 8 mg fesoterodínium-fumarátu, čo zodpovedá 6,2 mg fesoterodínu.

Pomocné látky so známym účinkom

TOVIAZ 4 mg tablety

Každá 4 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,525 mg sójového lecitínu a 91,125 mg laktózy.

TOVIAZ 8 mg tablety

Každá 8 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,525 mg sójového lecitínu a 58,125 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

TOVIAZ 4 mg tablety

4 mg tablety sú svetlomodrej farby, oválne, bikonvexné, obalené filmom a na jednej strane majú vyrytý nápis „FS“.

TOVIAZ 8 mg tablety

8 mg tablety sú modrej farby, oválne, bikonvexné, obalené filmom a na jednej strane majú vyrytý nápis „FT“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

TOVIAZ je indikovaný dospelým na liečbu príznakov (zvýšená frekvencia močenia a/alebo naliehavá potreba močenia a/alebo urgentná inkontinencia moču), ktoré sa môžu vyskytovať pri syndróme hyperaktívneho močového mechúra.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí (vrátane starších osôb)

Odporúčaná úvodná dávka je 4 mg jedenkrát denne. Na základe individuálnej odpovede sa dávka môže zvýšiť na 8 mg jedenkrát denne. Maximálna denná dávka je 8 mg.

Dosiahnutie úplného účinku liečby sa pozorovalo v rozpätí 2 až 8 týždňov. Z toho dôvodu sa odporúča po 8 týždňoch liečby prehodnotiť u jednotlivých pacientov jej účinnosť.

U pacientov s normálnou renálnou a hepatálnou funkciou, ktorým sa súbežne podávajú silné inhibítory CYP3A4, má byť maximálna dávka TOVIAZU 4 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Nasledujúca tabuľka obsahuje odporúčania dennej dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene v závislosti od toho, či súbežne užívajú alebo neužívajú stredne silné alebo silné inhibítory CYP3A4 (pozri časti 4.3, 4.4., 4.5. a 5.2).

TOVIAZ je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť TOVIAZU u detí vo veku menej ako 6 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Bezpečnosť a účinnosť TOVIAZU u detí vo veku 6 až 17 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Tablety sa užívajú jedenkrát denne s tekutinou a celé sa prehltnú. TOVIAZ sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na arašidy, alebo na sóju, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Retencia moču
• Retencia žalúdočného obsahu
• Nekontrolovaný glaukóm s uzavretým uhlom
• Myasthenia gravis
• Ťažká porucha funkcie pečene (Child Pugh C)
• Súbežné užívanie silných inhibítorov CYP3A4 u pacientov so strednou až ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek
• Závažná ulcerózna kolitída
• Toxický megakolón.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri užívaní TOVIAZU sa má postupovať opatrne u pacientov:

• s rizikom retencie moču pri klinicky závažnej obštrukcii vývodu močového mechúra (napríklad pri klinicky významnom zväčšení prostaty v dôsledku benígnej hyperplázie prostaty, pozri časť 4.3)
• s gastrointestinálnymi obštrukčnými poruchami (napríklad pylorostenózou) - s gastroezofageálnym refluxom a/alebo u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky (napríklad perorálne bisfosfonáty), ktoré môžu spôsobiť alebo zhoršiť už existujúcu ezofagitídu - so zníženou gastrointestinálnou motilitou
• s autonómnou neuropatiou
• s kontrolovaným glaukómom s uzavretým uhlom

Pri predpisovaní alebo titrácii fesoterodínu pacientom, u ktorých sa predpokladá zvýšená expozícia aktívnemu metabolitu, je nutné postupovať opatrne (pozri časť 5.1):

• pri poruche funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2)
• pri poruche funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2)
• pri súbežnom podávaní silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5) - pri súbežnom podávaní silného inhibítora CYP2D6 (pozri časti 4.5 a 5.2).

Zvýšenie dávky

U pacientov s kombináciou týchto faktorov sa očakáva dodatočný nárast expozície. Môžu sa objaviť od dávky závisiace antimuskarínové nežiaduce reakcie. U pacientov, ktorým je možné zvýšiť dávku na 8 mg raz denne, musí zvýšeniu dávky predchádzať zhodnotenie individuálnej odpovede a tolerancie.

Musia sa vylúčiť organické príčiny skôr, ako sa zváži akákoľvek liečba antimuskarinikami. Bezpečnosť a účinnosť u pacientov s neurogénnou príčinou hyperaktivity detruzora močového mechúra zatiaľ neboli stanovené.

Pred liečbou fesoterodínom sa majú posúdiť iné príčiny častého močenia (liečba srdcovej nedostatočnosti alebo ochorenia obličiek). Ak sa u pacienta vyskytuje infekcia močových ciest, má sa zahájiť príslušný terapeutický postup/antibakteriálna liečba.

Angioedém

Pri liečbe fesoterodínom bol hlásený angioedém, ktorý sa vyskytol v niektorých prípadoch po prvej dávke. Niektoré prípady môžu byť spojené s opuchom horných dýchacích ciest a môžu byť život ohrozujúce. Ak sa objaví angioedém, liečba fesoterodínom sa má ukončiť a má sa okamžite podať vhodná liečba.

Silné induktory CYP3A4

Súbežné užívanie fesoterodínu so silným induktorom CYP3A4 (t.j. kabamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Predĺženie QT intervalu

TOVIAZ sa u pacientov, u ktorých existuje riziko predĺženia QT intervalu (napríklad hypokaliémia, bradykardia a súbežné podávanie liekov známych predlžovaním QT intervalu) a s prítomnými relevantnými ochoreniami srdca (napríklad ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca), má podávať opatrne (pozri časť 4.8). Toto platí najmä pri súbežnom užívaní silného inhibítora CYP3A4 (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.1).

Laktóza

TOVIAZ, tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakologické interakcie

Pri súbežnom podávaní fesoterodínu s inými antimuskarinikami alebo liekmi s anticholinergickými vlastnosťami (napríklad amantadín, tricyklické antidepresíva, niektoré neuroleptiká) sa má postupovať opatrne, pretože to môže viesť k zvýrazneniu terapeutických a nežiaducich účinkov (napríklad zápchy, sucha v ústach, ospalosti, retencie moču).

Fesoterodín môže znižovať účinok liekov, ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu, ako je napr. metoklopramid.

Farmakokinetické interakcie

In vitro údaje preukázali, že aktívny metabolit fesoterodínu neinhibuje pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 ani neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 alebo 3A4. Je teda nepravdepodobné, že by fesoterodín menil klírens liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom týchto enzýmov.

Inhibítory CYP3A4

Silné inhibítory CYP3A4

Po inhibícii CYP3A4 spôsobenej súbežným podávaním ketokonazolu 200 mg dvakrát denne sa hodnoty C_max a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu zvýšili 2,0 a 2,3-násobne u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a 2,1 a 2,5-násobne u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6. Maximálna dávka fesoterodínu má preto pri súbežnom užívaní silných inhibítorov CYP3A4 (napríklad atazanavir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, ritonavir (a všetky PI-režimy potencované ritonavirom), sachinavir a telitromycín (pozri časti 4.2 a 4.4)) byť limitovaná na 4 mg.

Stredne silné inhibítory CYP3A4

Po blokáde CYP3A4 sa pri súbežnom podávaní stredne silného inhibítora CYP3A4, flukonazolu, v dávke 200 mg dvakrát denne počas 2 dní zvýšila C_max aktívneho metabolitu fesoterodínu približne o 19 % a AUC o 27 %. V prítomnosti stredne silných inhibítorov CYP3A4 (napr. erytromycínu, flukonazolu, diltiazemu, verapamilu a grapefruitovej šťavy) sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania.

Slabé inhibítory CYP3A4

Účinok slabých inhibítorov CYP3A4 (napr. cimetidínu) sa neskúmal. Neočakáva sa, že prevýši účinok stredne silných inhibítorov.

Induktory CYP3A4

Po indukcii CYP3A4 vyvolanej súbežným podávaním 600 mg rifampicínu jedenkrát denne sa po perorálnom podaní fesoterodínu 8 mg znížili hodnoty C_max a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu o približne 70 % a 75 %.

Indukcia CYP3A4 môže viesť k subterapeutickým plazmatickým hladinám. Súbežné užívanie s induktormi CYP3A4 (napríklad karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným) sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP2D6

Interakcia s inhibítormi CYP2D6 nebola klinicky testovaná. Priemerné hodnoty C_max a AUC aktívneho metabolitu sú 1,7 a 2-násobne vyššie u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 v porovnaní s pacientmi so značnou metabolickou aktivitou. Súbežné podávanie silného inhibítora CYP2D6 môže mať za následok zvýšenie expozície a nežiaduce účinky. Môže byť potrebná redukcia dávky na 4 mg (pozri časť 4.4).

Perorálna antikoncepcia

Fesoterodín neoslabuje potlačenie ovulácie perorálnou hormonálnou antikoncepciou. Fesoterodín nespôsobil žiadne zmeny plazmatických koncentrácií kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol a levonorgestrel.

Warfarín

Klinické skúšanie u zdravých dobrovoľníkov preukázalo, že fesoterodín 8 mg jedenkrát denne nemá žiadny signifikantný vplyv na farmakokinetiku alebo antikoagulačnú aktivitu jednorazovej dávky warfarínu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fesoterodínu u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity s fesoterodínom preukázali menšiu embryotoxicitu. V reprodukčných štúdiách na zvieratách viedlo perorálne podávanie fesoterodínu gravidným myšiam a králikom počas organogenézy ku fetotoxicite pri maternálnych expozíciách, ktoré boli 6-násobkom, respektíve 3-násobkom maximálnej odporúčanej humánnej dávky (maximum recommended human dose, MRHD) na základe AUC (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. TOVIAZ sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa fesoterodín/jeho metabolity vylučujú do materského mlieka, preto sa TOVIAZ nemá užívať u žien počas dojčenia.

Fertilita

Neboli vykonané žiadne klinické štúdie zamerané na sledovanie účinku fesoterodínu na ľudskú fertilitu. Zistenia u myší, ktoré sa vystavili približne 5 až 19-násobku MRHD, preukazujú účinok na fertilitu samičiek, avšak nie sú známe klinické dôsledky týchto zistení u zvierat (pozri časť 5.3 ). Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o tom, že chýbajú údaje o fertilite u ľudí a TOVIAZ sa má podávať iba po dôkladnom zvážení individuálneho rizika a prínosu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TOVIAZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov treba dbať na opatrnosť z dôvodu možného výskytu vedľajších účinkov, ako sú rozmazané videnie, závrat a ospalosť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Bezpečnosť fesoterodínu sa hodnotila v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u celkovo 2 859 pacientov s hyperaktívnym močovým mechúrom, z ktorých 780 dostávalo placebo.

Z dôvodu farmakologických vlastností fesoterodínu môže liečba spôsobovať mierne až stredne závažné antimuskarínové účinky, ako sucho v ústach, suché oči, dyspepsiu a zápchu. Menej často sa môže vyskytnúť retencia moču.

Sucho v ústach, jediná veľmi častá nežiaduca reakcia, sa vyskytla u 28,8 % pacientov v skupine liečenej fesoterodínom v porovnaní s 8,5 % v skupine, v ktorej sa podávalo placebo. Väčšina nežiaducich reakcií sa objavila počas prvého mesiaca liečby s výnimkou prípadov, ktoré boli klasifikované ako retencia moču, alebo postmikčný reziduálny objem moču väčší ako 200 ml, čo sa mohlo objaviť po dlhodobej liečbe, a boli častejšie u mužov ako u žien.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke

Tabuľka nižšie obsahuje frekvencie nežiaducich reakcií počas liečby získané z placebom kontrolovaných klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení na trh. Nežiaduce reakcie sú uvedené v tejto tabuľke s nasledujúcou frekvenciou podľa konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických skúšaniach s fesoterodínom sa pozorovali prípady výrazne zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov s frekvenciou výskytu rovnakou ako v skupine s placebom. Vzťah s liečbou fesoterodínom je nejasný.

Elektrokardiogramy sa získali od 782 pacientov liečených dávkou 4 mg, 785 pacientov liečených dávkou 8 mg, 222 pacientov liečených dávkou 12 mg fesoterodínu a od 780 pacientov, ktorí dostávali placebo. Interval QT korigovaný podľa hodnoty srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených fesoterodínom nelíšil od pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Miery výskytu QTc ≥ 500 ms po začatí terapie alebo predĺženie QTc ≥ 60 ms boli 1,9 %, 1,3 %, 1,4 % a 1,5 % pre fesoterodín 4 mg, 8 mg, 12 mg a placebo v uvedenom poradí. Klinický význam týchto nálezov bude závisieť od rizikových faktorov jednotlivého pacienta a súčasného stavu (pozri časť 4.4.).

Po uvedení lieku na trh boli popísané prípady retencie moču, ktoré si vyžadovali katetrizáciu, zvyčajne v rámci prvého týždňa liečby fesoterodínom. Väčšinou boli postihnutí starší pacienti (≥ 65 rokov) mužského pohlavia s anamnézou benígnej hyperplázie prostaty (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie antimuskarinikami vrátane fesoterodínu môže spôsobiť závažné anticholinergické účinky. Liečba má byť symptomatická a podporná. V prípade predávkovania sa odporúča monitorovanie EKG, pričom treba prijať štandardné podporné opatrenia na zvládnutie predĺženia QT intervalu. Fesoterodín bol bezpečný v klinických skúšaniach v dávkach do 28 mg/deň.

V prípade predávkovania fesoterodínom sa vykonáva výplach žalúdka a podáva sa živočíšne uhlie. Liečiť sa majú nasledovné symptómy:

• Závažné centrálne anticholinergické účinky (napríklad halucinácie, silná excitácia)

  fyzostigmínom

• Kŕče alebo výrazná excitácia benzodiazepínmi
• Respiračná insuficiencia umelou pľúcnou ventiláciou
• Tachykardia betablokátormi
• Retencia moču katetrizáciou
• Mydriáza pilokarpínovými očnými kvapkami a/alebo umiestnením pacienta v tmavej miestnosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, močové spazmolytiká: ATC kód: G04B D11

Mechanizmus účinku

Fesoterodín je kompetitívny, špecifický antagonista muskarínových receptorov. Rýchlo a extenzívne sa hydrolyzuje prostredníctvom nešpecifických plazmatických esteráz na 5-hydroxymetylový derivát, jeho primárny aktívny metabolit, ktorý je hlavným aktívnym farmakologickým základom fesoterodínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť fixných dávok fesoterodínu 4 mg a 8 mg sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, 12-týždňových skúšaniach fázy 3. Do klinických skúšaní boli zaradené pacientky (79 %) a pacienti (21 %) s priemerným vekom 58 rokov (rozsah 19 – 91 rokov). Spolu 33 % pacientov malo ≥ 65 rokov a 11 % malo ≥ 75 rokov.

U fesoterodínom liečených pacientov sa po skončení liečby v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné priemerné zníženie počtu močení za 24 hodín a počtu prípadov urgentnej inkontinencie moču za 24 hodín. Podobne, miera pozitívnej odozvy (% pacientov udávajúcich, že ich stav sa „značne zlepšil“ alebo „zlepšil“ pri použití 4-bodovej stupnice hodnotenia prínosu liečby) bola významne vyššia s fesoterodínom v porovnaní s placebom. Okrem toho fesoterodín zvyšoval priemernú zmenu objemu vylúčeného moču počas jedného močenia a priemernú zmenu počtu kontinentných dní za týždeň (pozri tabuľku 1 nižšie).

Tabuľka 1: Priemerné zmeny od východiskového stavu po koniec liečby pre primárne a vybrané sekundárne koncové ukazovatele

# primárne koncové ukazovatele Elektrofyziológia srdca

V dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom a pozitívne (moxifloxacínom 400 mg) kontrolovanom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami s liečbou jedenkrát denne počas 3 dní u 261 pacientov a pacientiek vo veku 45 až 65 rokov sa dôkladne hodnotil vplyv fesoterodínu 4 mg a 28 mg na QT interval.

Podľa Fridericiovej korekčnej metódy hodnotená zmena QTc od vstupného vyšetrenia nepreukázala žiadne rozdiely medzi aktívnou liečbou a skupinou užívajúcou placebo.

Pediatrická populácia

Fesoterodín sa hodnotil v randomizovanom, nezaslepenom klinickom skúšaní, ktoré pozostávalo z 12-týždňovej fázy zameranej na účinnosť a 12-týždňovej rozšírenej fázy zameranej na bezpečnosť u pediatrických pacientov vo veku od 6 do 17 rokov s neurogénnou hyperaktivitou detruzora. Skúmali sa dve kohorty. V 1. kohorte dostalo 1 124 pacientov s telesnou hmotnosťou > 25 kg pevne stanovenú dávku fesoterodínu, 4 mg alebo 8 mg vo forme tabliet, jedenkrát denne alebo tablety aktívneho komparátora oxybutynínu XL. V rozšírenej fáze zameranej na bezpečnosť prešli pacienti, randomizovaní na užívanie tabliet aktívneho komparátora, na 4 mg alebo 8 mg tablety fesoterodínu (pridelené skúšajúcim lekárom). V 2. kohorte dostávalo 57 pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 25 kg pevne stanovenú dávku 2 mg alebo 4 mg fesoterodínu vo forme skúšaného granulátu v kapsule (beads-in-capsule, BIC) jedenkrát denne. V rozšírenej fáze zameranej na bezpečnosť pacienti pokračovali s dávkou fesoterodínu, na užívanie ktorej boli randomizovaní. Aby mohli byť pacienti zaradení do skúšania, museli mať stabilizované neurologické ochorenie a klinicky alebo urodynamicky preukázanú neurogénnu hyperaktivitu detruzora (pozri časť 4.2).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti pre obe kohorty bola priemerná zmena od východiskového stavu v maximálnej kapacite močového mechúra meranej cystometriou (maximum cystometric bladder capacity, MCBC) v 12. týždni. Liečba tabletami fesoterodínu v dávke 4 mg alebo 8 mg, viedla k zlepšeniu MCBC od východiskového stavu po 12. týždeň, v primárnom koncovom ukazovateli účinnosti u pediatrických pacientov v 1. kohorte, pričom číselne väčšie zmeny sa zistili pre fesoterodín 8 mg tablety ako pre fesoterodín 4 mg tablety. Liečba fesoterodínom 2 mg alebo 4 mg BIC viedla k zlepšeniu MCBC od východiskového stavu po 12. týždeň, v primárnom koncovom ukazovateli účinnosti u pediatrických pacientov v 2. kohorte, pričom číselne väčšie zmeny sa zistili pre fesoterodín 4 mg BIC ako pre fesoterodín 2 mg BIC.

Tabuľka 2: Priemerný východiskový stav a zmena od východiskového stavu po 12. týždeň v maximálnej kapacite močového mechúra meranej cystometriou (ml)

Skratky: BIC = granulát v kapsule; IS = interval spoľahlivosti; Feso = fesoterodín, N = počet pacientov s nechýbajúcim počiatočným meraním; vs. = verzus.

Východiskový stav je definovaný ako posledné dostupné meranie pred začiatkom liečby. a. Na základe modelu analýzy kovariancie s faktormi: liečebná skupina, východiskový stav v maximálnej kapacite močového mechúra meranej cystometriou a počiatočná telesná hmotnosť. Na imputáciu chýbajúcich hodnôt sa použilo posledné prenesené pozorovanie/počiatočné pozorovanie.

b. Pre 2. kohortu sa neplánovalo žiadne testovanie hypotéz, preto nie sú prezentované žiadny p-hodnoty. Sekundárne koncové ukazovatele

Liečba tabletami fesoterodínu 4 mg alebo 8 mg viedla k štatisticky významnému zlepšeniu v sekundárnom koncovom ukazovateli – urodynamicky meranom objeme močového mechúra pri prvej mimovoľnej kontrakcii detruzora. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vo fáze zameranej na účinnosť boli hnačka, sucho v ústach, zápcha, bolesť v oblasti brucha (vrátane bolesti v hornej oblasti brucha) a bolesť hlavy. Tieto mierne až stredne závažné nežiaduce reakcie sú v súlade s farmakologickými, antimuskarínovými vlastnosťami fesoterodínu. U pacientov užívajúcich TOVIAZ sa pozorovalo zvýšenie srdcovej frekvencie, ktoré nebolo spojené s klinickými príznakmi. Celkovo bol profil bezpečnosti u pediatrických pacientov s neurogénnou hyperaktivitou detruzora podobný ako profil, ktorý sa pozoroval u dospelých so syndrómom hyperaktívneho močového mechúra.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa z dôvodu rýchlej a rozsiahlej hydrolýzy nešpecifickými plazmatickými esterázami fesoterodín v plazme nezistil.

Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu je 52 %. Po perorálnom podaní jednej alebo viacerých dávok fesoterodínu v rozsahu od 4 mg do 28 mg sú koncentrácie aktívneho metabolitu v plazme úmerné dávke. Expozície 5-HMT v ustálenom stave u zdravých dospelých účastníkov, po užívaní fesoterodínu 4 mg a 8 mg tabliet jedenkrát denne, sú zhrnuté v tabuľke 3.

Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú po približne 5 hodinách. Terapeutické plazmatické hladiny sa dosahujú po prvom podaní fesoterodínu. Po podaní viacerých dávok nedochádza k žiadnej akumulácii.

Distribúcia

Väzba aktívneho metabolitu na bielkoviny plazmy je nízka, pričom približne 50 % sa viaže na albumín a alfa-1-kyslý glykoproteín. Priemerný ustálený distribučný objem po intravenóznej infúzii aktívneho metabolitu je 169 l.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní sa fesoterodín rýchlo a extenzívne hydrolyzuje na jeho aktívny metabolit. Aktívny metabolit sa ďalej metabolizuje v pečeni na jeho karboxylovaný, karboxy-N-desizopropylovaný a N-desizopropylovaný metabolit prostredníctvom CYP2D6 a CYP3A4. Žiaden z týchto metabolitov neprispieva významne k antimuskarínovej aktivite fesoterodínu. Priemerné hodnoty C_max a AUC aktívneho metabolitu sú 1,7 a 2-násobne vyššie u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 v porovnaní s pacientmi so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6.

Eliminácia

K eliminácii aktívneho metabolitu významne prispievajú pečeňový metabolizmus a vylučovanie v obličkách. Po perorálnom podaní fesoterodínu sa približne 70 % podanej dávky vylúčilo do moča vo forme aktívneho metabolitu (16 %), karboxylovaného metabolitu (34 %),

karboxy-N-desizopropylovaného metabolitu (18 %) alebo N-desizopropylovaného metabolitu (1 %) a menšie množstvo (7 %) sa vylúčilo do stolice. Terminálny polčas aktívneho metabolitu po perorálnom podaní je približne 7 hodín a závisí od stupňa absorpcie.

Vek a pohlavie

U týchto podskupín sa neodporúča žiadna úprava dávky. Farmakokinetické vlastnosti fesoterodínu nie sú významne ovplyvnené vekom a pohlavím.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov vo veku od 6 do 17 rokov s neurogénnou hyperaktivitou detruzora, s telesnou hmotnosťou 35 kg a so stavom rozsiahlej metabolizácie CYP2D6, ktorí dostávali tablety fesoterodínu, boli priemerné hodnoty zdanlivého orálneho klírensu, distribučného objemu a miery absorpcie 5-HMT odhadnuté na približne 72 l/h, 68 l a 0,09 h^-1, v uvedenom poradí. T_max a polčas 5-HMT boli odhadnuté na približne 2,55 h a 7,73 h, v uvedenom poradí. Tak ako u dospelých, expozícia 5-HMT u pacientov so slabou metabolizáciou CYP2D6 bola odhadnutá na približne 2-násobok v porovnaní s pacientmi s rozsiahlou metabolizáciou.

Post-hoc odhady expozícií 5-HMT v ustálenom stave u pediatrických pacientov po užití tabliet fesoterodínu 4 mg a 8 mg jedenkrát denne sú zhrnuté v tabuľke 4.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (GF 30-80 ml/min) boli hodnoty C_max a AUC aktívneho metabolitu zvýšené 1,5 a 1,8-násobne v porovnaní so zdravými pacientmi. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GF < 30 ml/min) boli hodnoty C_max a AUC zvýšené 2,0 a 2,3-násobne.

Porucha funkcie pečene

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child Pugh B) boli v porovnaní so zdravými pacientmi hodnoty C_max a AUC aktívneho metabolitu zvýšené 1,4 a 2,1-násobne. Farmakokinetické vlastnosti fesoterodínu sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neskúmali.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách farmakologickej bezpečnosti, všeobecnej toxicity, genotoxicity a karcinogenity sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky okrem tých, ktoré súvisia s farmakologickým účinkom liečiva.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali menšiu embryotoxicitu pri dávkach blížiacim sa toxicite pre matku (zvýšený počet resorpcií, predimplantačné a postimplantačné straty).

Supraterapeutické koncentrácie aktívneho metabolitu fesoterodínu inhibovali tok katiónov K⁺ v klonovaných ľudských od ether-à-go-go génu (hERG) odvodených kanáloch a predlžovali trvanie akčného potenciálu (70 % a 90 % repolarizácie) v psích izolovaných Purkyňových vláknach. Avšak u psov, ktoré boli pri vedomí, nemal aktívny metabolit žiaden účinok na QT interval ani QTc interval pri plazmatických expozíciách, ktoré boli minimálne 33-násobne vyššie než je priemerná maximálna voľná plazmatická koncentrácia u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6, a 21-násobne vyššie než u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6, po podaní fesoterodínu 8 mg jedenkrát denne.

V štúdii zameranej na fertilitu a včasný embryonálny vývoj u myší, fesoterodín nemal žiaden účinok na reprodukčnú funkciu alebo fertilitu samcov pri dávkach do 45 mg/kg/deň. Pri dávke 45 mg/kg/deň bolo pozorované zníženie počtu žltých teliesok, implantačných miest a životaschopných plodov u samičiek myší, ktorým sa podával fesoterodín 2 týždne pred párením a podávanie pokračovalo do 7. gestačného dňa. Hladina, pri ktorej nebol pozorovaný účinok na matku (NOEL = No-Observed-Effect Level) a NOEL pre účinky na reprodukciu a včasný embryonálny vývoj boli v oboch prípadoch 15 mg/kg/deň. Na podklade AUC bola systémová expozícia 0,6 - 1,5-krát vyššia u myší ako u ľudí pri MRHD, zatiaľ čo na podklade maximálnej plazmatickej koncentrácie bola expozícia u myší 5 až 9-krát vyššia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

xylitol

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

hypromelóza

glycerol dibehenát

mastenec

Filmový obal

poly(vinylalkohol)

oxid titaničitý (E171)

makrogol (3350)

mastenec

sójový lecitín

indigokarmín, hlinitý lak (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

TOVIAZ 4 mg a 8 mg tablety sú balené v hliníkovo-hliníkových blistroch a v škatuliach obsahujúcich 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 alebo 100 tabliet. TOVIAZ 4 mg a 8 mg tablety sú okrem toho tiež balené v HDPE fľaškách obsahujúcich 30 alebo 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

TOVIAZ 4 mg tablety

EU/1/07/386/001-005

EU/1/07/386/011

EU/1/07/386/013-014

EU/1/07/386/017

EU/1/07/386/019

TOVIAZ 8 mg tablety

EU/1/07/386/006-010

EU/1/07/386/012

EU/1/07/386/015-016

EU/1/07/386/018

EU/1/07/386/020

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. apríla 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. marca 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.