Trandolapril-ratiopharm 4 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Trandolapril-ratiopharm 2 mg

Trandolapril-ratiopharm 4 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 2 mg trandolaprilu.

Každá kapsula obsahuje 4 mg trandolaprilu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Trandolapril-ratiopharm 2 mg:

24 mg monohydrátu laktózy

1,26 mg oranžovej žlte (E110)

Trandolapril-ratiopharm 4 mg:

24 mg monohydrátu laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

2 mg: svetločervená kapsula veľkosti 2 obsahujúca biely prášok

4 mg: oranžová kapsula veľkosti 2 obsahujúca biely prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Mierna až stredne závažná hypertenzia.
• Porucha funkcie ľavej komory po infarkte myokardu.
• Symptomatická liečba kongestívneho zlyhania srdca.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Kapsuly Trandolapril-ratiopharm nie sú určené na úvodnú alebo titračnú fázu liečby a ani pre pacientov, ktorí majú závažné obličkové alebo pečeňové problémy. Kapsuly Trandolapril-ratiopharm sa majú používať len po titračnej fáze, a to u pacientov s dobre stanovenou udržiavacou dávkou 2 mg alebo 4 mg trandolaprilu.

Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek a pečene bez kongestívneho zlyhania srdca

Odporúčaná úvodná denná dávka v prípade hypertenzie:

0,5 mg trandolaprilu jedenkrát denne. Táto dávka sa môže po 2 až 4 týždňoch zdvojnásobiť v závislosti od odpovede pacienta , ale maximálna dávka môže byť 4 mg jedenkrát denne. Zvyčajná udržiavacia dávka je 1 – 2 mg jedenkrát denne. Ak odpoveď pacienta na dávku 4 mg nie je dostatočná, musí sa zvážiť kombinovaná liečba.

Pacienti s poruchou funkcie ľavej komory po infarkte myokardu

U pacientov po infarkte myokardu sa môže liečba začať až na tretí deň dennou dávkou 0,5 mg trandolaprilu. Dávka sa postupne zvyšuje až po maximálnu dennú dávku 4 mg jedenkrát denne.

Ak sa objavia príznaky neznášanlivosti, ako napríklad symptomatická hypotenzia, zvyšovanie dávky sa môže dočasne pozastaviť.

• V prípade hypotenzie treba starostlivo sledovať všetku terapiu spôsobujúcu hypotenziu (napr.: vazodilatanciá vrátane nitrátov a diuretiká) a podľa potreby treba dávkovanie týchto liekov znížiť. Dávku trandolaprilu treba znížiť len v prípade, že predchádzajúce opatrenia nie sú dostatočne účinné alebo sa nedajú uskutočniť.

Kongestívne zlyhanie srdca

• V úvodnej fáze sa podáva nízka dávka, a to najmä pacientom s normálnym alebo nízkym tlakom krvi. Liečba sa začína podaním 0,5 mg kapsuly pri monitorovaní tlaku krvi. Dávka sa postupne zvyšuje na 1 – 2 mg, maximálne na 4 mg jedenkrát denne.

• V prípade hypotenzie sa musí podporná antihypertenzívna liečba prehodnotiť a podľa možnosti sa má dávka týchto liekov znížiť.

Dospelí s predchádzajúcou diuretickou liečbou

• Diuretickú liečbu sa odporúča ukončiť minimálne 3 dni pred začiatkom liečby trandolaprilom.
• Liečba sa začína dávkou 0,5 mg trandolaprilu jedenkrát denne, ktorá sa môže neskôr zvýšiť v závislosti od klinickej odpovede pacienta.

Ak je to nevyhnutné, môže liečba diuretikami pokračovať neskôr. Pacient musí byť monitorovaný.

Dospelí s poruchou funkcie obličiek

• U pacientov s klírensom kreatinínu medzi 10 – 30 ml/min je vhodnou začiatočnou dávkou 0,5 mg trandolaprilu jedenkrát denne. Ak je to potrebné, dávka sa môže zvýšiť na 1 mg jedenkrát denne. Pacientom s klírensom kreatinínu < 10 ml/min a dialyzovaným pacientom sa podáva dávka 0,5 mg trandolaprilu jedenkrát denne. Týmto pacientom sa musia pravidelne monitorovať sérové hladiny draslíka a kreatinínu.

Dospelí s poruchou funkcie pečene

Liečba sa začína dávkou 0,5 mg trandolaprilu a zvyšuje sa podľa individuálnej odpovede pacienta. Maximálna denná dávka 2 mg sa nesmie prekročiť.

Starší pacienti

U starších pacientov s normálnou funkciou pečene a obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Ak niektorí pacienti citlivo reagujú na ACE inhibítory, odporúča sa začať nízkou dávkou a na začiatku liečby monitorovať tlak krvi a funkciu obličiek.

Mimoriadna pozornosť sa musí venovať starším pacientom, ktorí ako podpornú liečbu užívajú diuretiká, trpia srdcovým zlyhaním alebo zlyhaním pečene alebo obličiek. Dávka sa zvyšuje v závislosti od reakcie tlaku krvi.

Spôsob podávania

Keďže sa nezaznamenali žiadne interakcie medzi trandolaprilom a jedlom, môže sa podávať pred jedlom, počas jedla alebo po jedle.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, na ktorékoľvek iné ACE inhibítory alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Anamnéza precitlivenosti vrátane angioedému spojená s podaním ACE inhibítora.
• Hereditárny/i­diopatický angioedém.
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).
• Pre nedostatok skúseností s liečbou sa Trandolapril-ratiopharm nemá podávať deťom.
• Súbežné používanie Trandolaprilu-ratiopharm s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Trandolapril by sa nemal používať u pacientov s aortálnou stenózou a obštrukciou.

Symptomatická hypotenzia

U pacientov s nekomplikovanou hypertenziou, bola pozorovaná symptomatická hypotenzia zriedkavo po úvodnej dávke trandolaprilu, ako aj po zvýšení dávky trandolaprilu. Výskyt je viac pravdepodobný u pacientov, ktorí mali znížené hladiny solí po dlhodobej liečbe diuretikami, po diéte s obmedzením solí, dialýze, hnačke alebo vracaní. Pri týchto pacientoch má byť diuretická liečba zastavená a hladiny a/ alebo uvoľňovanie solí má byť upravené ešte pred začiatkom liečby trandolaprilom.

Podobné úvahy sa môžu vzťahovať na pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhode.

Neutropénia, agranulocytóza a útlm kostnej drene

Neutropénia, agranulocytóza a útlm kostnej drene boli zaznamenané u pacientov liečených ACE inhibítormi. Tieto reakcie sú častejšie u pacientov s poruchou funkcie obličiek, a to najmä tých s kolagenózou. Avšak u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením (napr. lupus erythematosus a sklerodermia) sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie počtu bielych krviniek a hladiny bielkovín v moči , a to najmä v súvislosti s poruchou funkcie obličiek a súbežnej liečby, najmä s kortikosteroidmi a antimetabolitmi a/alebo u pacientov s dedičným sklonom k leukopénii.

Neutropénia je reverzibilná po ukončení liečby. Najlepší spôsob, ako predísť tomuto nebezpečenstvu je striktne dodržiavať odporúčané dávkovanie. Ak je liečba ACE inhibítormi pri týchto rizikových pacientoch nevyhnutná, treba starostlivo zvážiť výhody a riziká takejto liečby.

Angioedém

Trandolapril môže spôsobiť angioedém, ktorý zahŕňa opuch tváre, končatín, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Bolo preukázané, že užívanie ACE inhibítorov spôsobuje vyššie percento angioedému u pacientov s tmavou farbou pleti ako u pacientov s inou farbou pleti. Črevný angioedém bol tiež hlásený u pacientov liečených ACE inhibítormi.

Má sa zvážiť užívanie trandolaprilu u pacientov, ktorí sa sťažovali na bolesti brucha (s nevoľnosťou alebo vracaním alebo bez nich).

U pacientov trpiacich angioneuropatickým edémom sa okamžite má prerušiť liečba a majú byť sledovaní až do vymiznutia opuchu.

Angioedém tváre zvyčajne vymizne spontánne. Opuchy zahŕňajúce nielen tvár, ale aj hlasivky, môžu byť život ohrozujúce vzhľadom na riziko obštrukcie dýchacích ciest.

Angioedém prítomný na jazyku, hlasivkách alebo hrtane vyžaduje okamžité subkutánne podanie 0,3–0,5 ml roztoku adrenalínu (1: 1000), spolu s inými terapeutickými opatreniami podľa potreby. Opatrnosť je potrebná u pacientov s anamnézou idiopatického angioedému, a trandolapril je kontraindikovaný ak angioneurotický edém bol nežiaduca reakcia na ACE inhibítory (pozri časť 4.3).

Hypersenzitivita / Angioedém

Súbežné používanie mTOR inhibítorov (napr. sirolimu, everolimu, temsirolimu) Pacientom na súbežnej liečbe mTOR inhibítormi (napr. sirolimom, everolimom, temsirolimom) môže hroziť vyššie riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou

ACE inhibítory sa môžu používať do času, kedy bude vykonaná kuratívna liečba renovaskulárnej hypertenzie, alebo ak sa nedá takáto procedúra vykonať. Riziko ťažkej arteriálnej hypotenzie a renálnej insuficiencie sa zvyšuje u pacientov s predchádzajúcou jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie, liečených ACE inhibítormi. Ďalej môžu riziko zvýšiť diuretiká. Zhoršenie funkcie obličiek sa môže objaviť len malými zmenami hladín sérového kreatinínu, a to aj u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie. U týchto pacientov sa má liečba začať v nemocnici pod prísnym lekárskym dohľadom, malými dávkami a starostlivými úpravami dávkovania. Diuretická liečba má byť prerušená a počas prvých týždňov liečby by mala byť monitorovaná funkcia obličiek a hladín draslíka v sére.

Všeobecne

U niektorých pacientov, ktorí už dostávajú diuretickú liečbu, najmä ak táto liečba bola zavedená v poslednej dobe, môže byť pri začatí liečby trandolaprilom zaznamenaný nadmerný pokles krvného tlaku.

Porucha funkcie pečene

Osobitná opatrnosť a starostlivé sledovanie by malo byť u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože trandolapril je prodrug a metabolizácia na jeho aktívne metabolity prebieha v pečeni.

Sérové koncentrácie trandolaprilu sú zvýšené a liečba sa má začať dávkou 0,5 mg, ktorá sa upravuje

v závislosti od reakcie.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min, môže byť potrebné znížiť dávku trandolaprilu a je potrebné starostlivo sledovať ich obličkové funkcie.

Riziko zhoršenia funkcie obličiek je u pacientov s renálnou insuficienciou, kongestívneho srdcového zlyhania alebo jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie,pri chýbajúcej jednej obličke, ako aj po transplantácii obličiek. Ak sa trandolapril podáva súbežne s diuretikom, môže sa u niektorých hypertonikov bez zjavného už existujúceho ochorenia obličiek zvyšovať hladina močoviny v krvi a kreatinínu v sére. Môže sa vyvinúť proteinúria.

Má sa zvážiť riziko hyperkaliémie a stav elektrolytov má byť pravidelné kontrolovaný u pacientov s renálnou insuficienciou.

Hyperkaliémia

Zvýšenie hladiny draslíka v sére bolo pozorované u pacientov s hypertenziou (pozri tiež časť „Interakcie s inými liekmi a iné interakcie").

Hyperkaliémia sa môže objaviť počas liečby ACE inhibítorom. Medzi rizikové faktory pre rozvoj hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, kálium šetriace diuretiká a súbežne používanie liekov na hypokaliémiu, hypoaldostero­nizmus, diabetes mellitus a/alebo dysfunkciu ľavej komory po infarkte myokardu alebo u pacientov, ktorí užívajú iné lieky spôsobujúce zvýšenie sérového draslíka (napríklad heparín, kotrimoxazol, známy aj ako trimetoprim/sul­fametoxazol). Pokiaľ je súbežné užívanie vyššie uvedených liekov považované za vhodné, odporúča sa pravidelné monitorovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Použitie u detí

Bezpečnosť a účinnosť trandolaprilu u detí nebola skúmaná.

Starší pacienti

Farmakokinetická štúdia s trandolaprilom u pacientov vo veku nad 65 rokov s hypertenziou a funkciou obličiek zodpovedajúcou danému veku ukázala, že úprava dávkovania nie je potrebná.

Keďže niektorí starší pacienti môžu byť mimoriadne citliví na liečbu ACE inhibítormi, je vhodnejšie začať s podávaním nízkych dávok a sledovať reakcie krvného tlaku a funkcie obličiek.

Gravidita

ACE inhibítory sa nesmú začať užívať počas gravidity. Pokiaľ sa liečba ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu so stanoveným bezpečnostným profilom užívania počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečbu ACE inhibítormi treba ihneď ukončiť a, ak je to vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti „Kontraindikácie“ a „Fertilita, gravidita a laktácia“).

Kašeľ

Počas liečby ACE inhibítormi sa môže vyskytnúť suchý a neproduktívny kašeľ, ktorý ustúpi po vysadení liečby.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Riziko hypotenzie a/alebo renálneho zlyhania

Zistila sa nadmerná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón, najčastejšie vtedy, keď je znížená rovnováha vody a solí (neslaná diéta alebo dlhodobá liečba diuretikami), stenóza renálnej artérie, kongestívne zlyhanie srdca, cirhóza pečene s edémom a/alebo ascites.

Inhibícia tohto systému inhibítorom konvertujúceho enzýmu, najmä v začiatočnej fáze a v priebehu prvých dvoch týždňov liečby, môže spôsobiť závažnú hypotenziu a/alebo renálne zlyhanie.

Excesívna hypotenzia môže viesť k bezvedomiu a/alebo ischémii orgánov postihnutých arteriálnym ochorením (napr. infarkt myokardu, cerebrovaskulárne poškodenie).

U všetkých týchto rizikových pacientov, vrátane pacientov s koronárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením, treba liečbu trandolaprilom začať nižšou dávkou (0,5 mg) a pod lekárskym dohľadom sa musí opatrne zvyšovať. Prípadnú liečbu diuretikami je vhodné ukončiť minimálne 3 dni pred začiatkom liečby trandolaprilom a/alebo začať liečbu dávkou 0,5 mg trandolaprilu den­ne.

V prípade, že sa v priebehu liečby objaví hypotenzia alebo renálna insuficiencia , treba znížiť dávku alebo ukončiť liečbu trandolaprilom a/alebo diuretikami.

Ak sa objaví ťažká hypotenzia, pacienta treba položiť na chrbát a podľa potreby treba zvýšiť objem plazmy intravenóznym podávaním fyziologického roztoku.

Ak sa hypotenzia objaví na začiatku liečby, odporúča sa zvyšovať dávky trandolaprilu s mimoriadnou opatrnosťou, a to aj v prípade, že podávanie je účinné.

Riziko hypoglykémie

• V prvom mesiaci liečby ACE inhibítormi musí byť dôkladne monitorovaná glykémia u pacientov s diabetom, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom.

Chirurgický zákrok/anestézia

U pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok alebo počas anestézie s látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže trandolapril blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne po kompenzačnom uvoľnení renínu.

• V prípade chirurgického zákroku alebo prípadného použitia anestetík s možnými hypotenznými účinkami môžu inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu vyvolať hypotenziu, ktorá sa dá upraviť expandérmi plazmy.

Ak je potrebné použiť ACE inhibítory, pri úprave objemu plazmy sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Anafylaktoidné a s nimi súvisiace reakcie

Desenzibilizácia

U pacientov liečených ACE inhibítormi pri súbežnej desenzibilizácii proti živočíšnym jedom sa môžu vyvinúť anafylaktoidné reakcie (v niektorých prípadoch život ohrozujúce).

Aferéza lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL)

Život ohrozujúce anafylaktické reakcie boli zaznamenané u pacientov s LDL aferézou užívajúcich v rovnakom čase ACE inhibítory.

Pacienti, ktorí musia podstupovať LDL aferézu alebo desenzibilizačnú liečbu proti hmyziemu jedu, musia prejsť pri liečbe z ACE inhibítorov na náhradné lieky.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami s intoleranciou galaktózy, deficitom laktázy lapónskeho typu alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Jedlo

Neboli zaznamenané žiadne interakcie trandolaprilu s jedlom.

Interakcie s inými liekmi

• - Žiadne liekové interakcie:

• V štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch sa nezaznamenali žiadne farmakokinetické interakcie s digoxínom, furosemidom, nifedipínom SR, glibenklamidom, propranololom a cimetidínom. Nezaznamenali sa žiadne zmeny v prípade simultánneho podávania trandolaprilu a warfarínu.

• - Neodporúčané kombinácie:

Kombinácia trandolaprilu so soľami draslíka a draslík šetriacimi diuretikami vedie k zvýšeniu sérových koncentrácií draslíka, a to najmä v prípade renálneho zlyhania. Ak sa táto kombinácia ukáže ako nevyhnutná, sérové koncentrácie draslíka treba často kontrolovať.

• - Kombinácie, ktoré si vyžadujú zvýšenú opatrnosť:

Diuretiká:

Kombinácia s diuretikami alebo inými antihypertenzívami môže zvýšiť antihypertenznú odpoveď na trandolapril. Blokátory adrenergných receptorov sa majú kombinovať s trandolaprilom iba pod starostlivým dohľadom.

Kálium šetriace diuretiká (spironolaktón, amilorid, triamterén) alebo doplnky draslíka môžu zvýšiť riziko hyperkaliémie najmä pri zlyhaní obličiek, diabete mellitus a/alebo pri dysfunkcii ľavej komory po infarkte myokardu. V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii paralelných skupín TRAndolapril Cardiac Evaluation (TRACE) u pacientov, ktorí prežili akútny infarkt myokardu s reziduálnou systolickou dysfunkciou ľavej komory, bola pozorovaná hyperkaliémia ako nežiaduci účinok u 5% (0,2% súvisiaci) v skupine užívajúcej trandolapril a u 3% osôb (bez súvislosti) v skupine užívajúcej placebo. Osemdesiat (80%) osôb v tejto štúdii užívalo diuretiká (pozri časť 4.4).

Trandolapril môže zmierniť stratu draslíka spôsobenú tiazidovými diuretikami.

U niektorých pacientov s diuretickou liečbou, najmä u tých, ktorých liečba sa nedávno začala, sa môže hneď na začiatku liečby trandolaprilom objaviť významný pokles tlaku krvi alebo prerenálne zlyhanie.

Výskyt hypotenzných účinkov je nižší v prípade, že sa liečba diuretikami, pri zvýšenom príjme solí, preruší niekoľko dní pred začiatkom liečby nízkymi úvodnými dennými dávkami ACE inhibítora.

V prípade ďalšieho zvyšovania dávky sa musí postupovať opatrne.

Lítium: Trandolapril môže znižovať vylučovanie lítia. Plazmatické hladiny lítia sa musia často monitorovať.

Anestetiká: ACE inhibítory môžu zosilňovať hypotenzný účinok niektorých inhalačných anestetík.

Narkotiká/antip­sychotiká:

Rovnako ako u všetkých antihypertenzív, kombinácia s neuroleptikami alebo tricyklickými antidepresívami zvyšuje riziko ortostatickej hypotenzie.

Alopurinol, cytostatiká, imunosupresíva, systémovo podávané kortikoidy alebo prokaínamid: Simultánne podávanie s ACE inhibítormi môže zvýšiť riziko vzniku leukopénie.

mTOR inhibítory (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacientom na súbežnej liečbe mTOR inhibítormi môže hroziť vyššie riziko angioedému (pozri časť 4.4).

Kotrimoxazol (trimetoprim/sul­fametoxazol)

Pacientom na súbežnej liečbe kotrimoxazolom (trimetoprim/sul­fametoxazol) môže hroziť vyššie riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

- Preventívne opatrenia, ktoré je nevyhnutné zobrať do úvahy:

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID):

Rovnako ako u všetkých antihypertenzív, aj antihypertenzívny účinok trandolaprilu môžu znížiť NSAID.

U pacienta liečeného trandolaprilom má byť častejšie monitorovanie krvného tlaku, ak sa pridáva alebo odoberá akýkoľvek NSAID.

Okrem toho bolo zaznamenané, že NSAID a ACE inhibítory pôsobia dodatočne na zvýšenie draslíka v sére, zatiaľ čo funkcia obličiek môže byť znížená. Tieto účinky sú v zásade reverzibilné a objavujú sa u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.

Antihypertenzíva: Zvýšenie antihypertenzívneho účinku ACE inhibítorov.

Údaje z klinických štúdií ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Sympatomimetiká: Antihypertenzný účinok ACE inhibítorov môže byť znížený sympatomimetikami; pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, aby sa potvrdilo dosiahnutie požadovaného účinku.

Antidiabetiká:

Rovnako ako u všetkých ACE inhibítorov, súbežné používanie antidiabetík (inzulínu alebo perorálnych antidiabetík) , môže zvyšovať hypoglykemický účinok s vyšším rizikom hypoglykémie.

Tento fenomén sa vyskytuje najčastejšie v prvých týždňoch liečby u pacientov s renálnym zlyhaním. Pacienti s diabetom liečení hypoglykemikami a trandolaprilom musia byť starostlivo monitorovaní, a to

najmä na začiatku liečby alebo pri zvyšovaní dávky ACE inhibítorov.

Ďalšie

U pacientov liečených ACE inhibítormi boli hlásené anafylaktoidné reakcie pri použití vysokoprietokových polyakrylonitri­lových membránach pri hemodialýze. Tak ako pri iných antihypertenzívach tejto chemickej triedy, tejto kombinácii sa má vyhnúť pri predpisovaní ACE inhibítorov pacientom podstupujúcim renálnu dialýzu.

Antacidá môžu spôsobiť zníženú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.

Alkohol zvyšuje riziko hypotenzie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého a tretieho trimestra gravidity nebol presvedčivý; napriek tomu sa malé zvýšenie rizika nedá vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi považuje za nevyhnutné, je potrebné pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite.

V prípade, že sa gravidita potvrdí, liečba ACE inhibítormi sa musí ihneď prerušiť a, ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

O expozícii ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môžu vyvolať fetotoxicitu u ľudí (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, spomaliť osifikáciu lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Ak došlo k expozícii ACE inhibítorom v druhom trimestri gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukové vyšetrenie obličiek a lebky. Deti matiek, ktoré užívali ACE inhibítory, sa majú starostlivo sledovať, či nemajú hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Pre nedostatok dostupných informácií o užívaní trandolaprilu počas dojčenia sa užívanie trandolaprilu neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä ak ide o novorodenca alebo predčasne narodené dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neočakáva sa žiadny zvláštny účinok vzhľadom na farmakologické vlastnosti trandolaprilu. Avšak u niektorých jedincov môžu mať ACE inhibítory vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, najmä na začiatku liečby, pri prechode na inú farmakoterapiu alebo pri súčasnom užívaní alkoholu. Neodporúča sa viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje počas niekoľkých hodín po užití prvej dávky alebo pri následnom zvyšovaní dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúci prehľad uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa v klinických štúdiách s trandolaprilom po uvedení lieku na trh pri hypertenzii (n=2,520) a po infarkte myokardu (n=876).

Reakcie, ktoré by mohli byť spojené s užívaním trandolaprilu sú klasifikované podľa systému orgánov a frekvencie používajúcej nasledovné konvencie: časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); a neznáme (nežiaduce účinky zo skúseností po uvedení lieku na trh; nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej tendencie, aby bolo možné posúdiť ich dôležitosť.

Frekvencia

* Podľa klinickej štúdie TRACE má hypotenzia častú frekvenciu u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po infarkte myokardu (n=876). Avšak podľa klinických štúdií v liečbe hypertenzie má u týchto pacientov menej častú frekvenciu (n=2,520).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené pri užívaní ACE inhibítorov ako skupina s neznámou frekvenciou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Príznaky predávkovania sú ťažká hypotenzia, šok, strnulosť, bradykardia, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Po užití nadmernej dávky má byť pacient starostlivo sledovaný, najlepšie na jednotke intenzívnej starostlivosti. Je potrebné často sledovať hladiny sérových elektrolytov a koncentrácie kreatinínu v sére. Liečebné postupy závisia od závažnosti príznakov. Ak prišlo k užitiu nedávno, je potrebné prijať opatrenia na odstránenie trandolaprilu (napr. vracaním, výplachom žalúdka, podaním absorbentov a síranu sodného).

V prípade symptomatickej hypotenzie má byť pacient umiestnený do protišokovej polohy a má sa začať čo najrýchlejšie ošetrenie podávaním fyziologického roztoku solí alebo inou formou zriedenia plazmy. Má sa zvážiť liečba angiotenzínom II. Bradykardia alebo ťažká vazo-vagálna reakcia má byť liečená atropínom. Má sa zvážiť použitie kardiostimulátora. Odstránenie trandolaprilu hemodialýzou z tela pacienta nie je dokázané.

Liečba

Neexistuje žiadne špeciálne antidotum v prípade predávkovania trandolaprilom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: C09AA10

Kapsuly Trandolapril-ratiopharm obsahujú prekurzor, trandolapril, nepeptidový ACE inhibítor s karboxylovou skupinou, ale bez sulfhydrylovej skupiny. Trandolapril sa rýchlo absorbuje a potom sa nešpecificky hydrolyzuje na účinný, dlhodobo pôsobiaci aktívny metabolit, trandolaprilát.

Trandolaprilát sa pevne a saturačne viaže na ACE.

Podávanie trandolaprilu spôsobuje pokles koncentrácie angiotenzínu II, aldosterónu a predsieňového natriuretického faktora a vzostup aktivity renínu i koncentrácie angiotenzínu I v plazme. Trandolapril tak moduluje renín-angiotenzín-aldosterónový systém, ktorý zohráva významnú úlohu v regulácii objemu krvi a krvného tlaku, a tak má dobrý antihypertenzívny účinok.

Podávanie zvyčajných terapeutických dávok trandolaprilu pacientom s hypertenziou vedie k významnému poklesu tlaku krvi, a to v ľahu aj v stoji. Antihypertenzívny účinok je zrejmý už do jednej hodiny s maximom medzi 8–12 hodinami a pretrváva minimálne 24 hodín. Vlastnosti trandolaprilu možno vysvetliť výsledkami dosiahnutými pri regresii hypertrofie srdca so zlepšením diastolickej funkcie a zlepšením arteriálnej tuhosti u ľudí. Okrem toho sa dokázala redukcia vaskulárnej hypertrofie aj pri laboratórnych zvieratách.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2   Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa trandolapril veľmi rýchlo absorbuje. Absorbované množstvo zodpovedá 40 – 60% podanej dávky, pričom príjem jedla ho neovplyvňuje.

Maximálne koncentrácie v plazme sa dosahujú v priebehu 30 minút po podaní. Trandolapril sa eliminuje z plazmy veľmi rýchlo s biologickým polčasom kratším ako jedna hodina.

Trandolapril sa hydrolyzuje na trandolaprilát, špecifický ACE inhibítor. Množstvo vytvoreného trandolaprilátu neovplyvňuje príjem jedla. Maximálne koncentrácie v plazme sa dosahujú v priebehu 4 – 6 hodín.

Viac ako 80 % trandolaprilátu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Viaže sa saturačne s vysokou afinitou na ACE. Veľká časť cirkulujúceho trandolaprilu sa viaže aj nesaturačne na albumín.

Stabilný stav sa dosahuje priemerne v priebehu 4 dní po opakovanom podávaní trandolaprilu v dávkovaní jedenkrát denne, a to u zdravých dobrovoľníkov ako aj u mladších a starších osôb s hypertenziou. Efektívny polčas trandolaprilátu je 16 – 24 hodín. Polčas terminálneho vylučovania je 47 – 98 hodín v závislosti od dávky. Táto terminálna fáza pravdepodobne predstavuje kinetiku väzby a disociácie komplexu trandolaprilát a ACE.

Trandolaprilát sa vylučuje močom v nezmenenej forme v množstve, ktoré predstavuje 10 – 15 % podanej dávky trandolaprilu. Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného preparátu sa u ľudí zisťuje 33% rádioaktivity v moči a 66% v stolici.

Renálny klírens trandolaprilátu je primeraný klírensu obličiek. Plazmatické koncentrácie trandolaprilátu sú signifikantne vyššie u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min. Napriek tomu sa po opakovanom podávaní prípravku pacientom s renálnou insuficienciou dosahuje stabilný stav priemerne v priebehu 4 dní bez súvislosti so stupňom renálnej insuficiencie.

5.3   Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú dostupné žiadne relevantné predklinické údaje, ktoré by neboli uvedené v inej časti tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy predželatínovaný škrob mikrokryštalická celulóza dimetikón magnéziumstearát koloidný oxid kremičitý želatína oxid titaničitý (E171) erytrozín (E127)

Jednotlivé sily lieku obsahujú:

• 2 mg: oranžová žlť (E110)

6.2   Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

• 3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ^oC.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Biely, nepriehľadný PVC/PE/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľa v kartónovej škatuľke.

Veľkosť balenia: Trandolapril-ratiopharm 2 mg: 28, 30, 40, 60, 98, 100 kapsúl Trandolapril-ratiopharm 4 mg: 28, 30, 40, 60, 98, 100 kapsúl

Natrh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Nemecko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Trandolapril-ratiopharm 2 mg: 58/0088/07-S

Trandolapril-ratiopharm 4 mg: 58/0089/07-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. marec 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. jún 2012