Tybost 150 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Tybost 150 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kobicistátu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 59 mikrogramov farbiva žlti oranžovej FCF (E110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Oranžová, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s priemerom 10,3 mm, ktorá má na jednej strane vtlačené „GSI“ a na druhej strane je hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tybost je indikovaný ako farmakokinetický posilňovač účinkov atazanaviru 300 mg podávaného jedenkrát denne alebo darunaviru 800 mg podávaného jedenkrát denne ako súčasť antiretrovírusovej kombinovanej liečby u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie 1 (HIV-1):

• s telesnou hmotnosťou aspoň 35 kg so súbežne podávaným atazanavirom, alebo
• s telesnou hmotnosťou aspoň 40 kg so súbežne podávaným darunavirom.

Pozri časti 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí zahájiť lekár so skúsenosťami s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Tybost sa používa v kombinácii s atazanavirom alebo darunavirom, preto si treba pozrieť súhrny charakteristických vlastností lieku pre atazanavir alebo darunavir.

Tybost sa musí podávať perorálne, jedenkrát denne s jedlom.

Dávky Tybostu a súbežne podávaného inhibítora proteázy, atazanaviru alebo darunaviru, sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.

Tabuľka 1: Režimy dávkovania u dospelých

Tabuľka 2: Režimy dávkovania u dospievajúcich vo veku od 12 rokov, s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg

Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Tybostu do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme v kombinácii s atazanavirom alebo darunavirom. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Tybostu o viac ako 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Nie sú dostupné údaje na odporúčanie dávky u pacientov starších ako 65 rokov (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, sa nevyžaduje žiadna úprava dávky kobicistátu. Kobicistát sa neskúmal u pacientov podstupujúcich dialýzu, a preto nemožno poskytnúť žiadne odporúčanie u týchto pacientov.

U kobicistátu bolo preukázané zníženie odhadovaného klírensu kreatinínu z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Liečba kobicistátom sa nemá začať u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 70 ml/min, ak niektorý zo súbežne podávaných liekov (napríklad emtricitabín, lamivudín, tenofovir-dizoproxil alebo adefovir) vyžaduje úpravu dávky na základe klírensu kreatinínu. Pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou (Child-Pugh triedy A) alebo stredne ťažkou (Child-Pugh triedy B) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky kobicistátu. Kobicistát sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy C). Preto sa Tybost neodporúča používať u týchto pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kobicistátu súbežne podávaného s atazanavirom u detí vo veku od 0 do menej ako 12 rokov, alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 35 kg neboli stanovené. Bezpečnosť a účinnosť kobicistátu súbežne podávaného s darunavirom u detí vo veku od 0 do menej ako 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tybost sa má užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Filmom obalená tableta sa nemá rozhrýzť ani rozdrviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s liekmi, ktorých klírens je silne závislý od CYP3A a ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie súvisia so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami, je kontraindikované. Preto sa Tybost nemá podávať súbežne s liekmi, ktoré sú zahrnuté v nasledujúcom zozname, ktorý ale nie je obmedzený len na vymenované lieky (pozri časti 4.4 a 4.5):

• antagonisty alfa-1-adrenoreceptorov: alfuzosín
• antiarytmiká: amiodarón, chinidín
• ergotamínové deriváty: dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín
• inhibítory HMG Co-A reduktázy: lovastatín, simvastatín
• neuroleptiká/antipsychotiká: pimozid, lurasidón
• inhibítory PDE-5: sildenafil na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie
• sedatíva/hypnotiká: perorálne podávaný midazolam, triazolam

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú silnými induktormi CYP3A z dôvodu možnosti straty terapeutického účinku, je kontraindikované. Preto sa Tybost nemá podávať súbežne s liekmi, ktoré sú zahrnuté v nasledujúcom zozname, ktorý ale nie je obmedzený len na vymenované lieky (pozri časti 4.4 a 4.5):

• antikonvulzíva: karbamazepín, fenobarbitál, fenytoín
• antimykobakteriálne látky: rifampicín
• rastlinné prípravky: ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Súbežné podávanie s dabigatran-etexilátom, substrátom P glykoproteínu (P-gp), je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súbežné podávanie s inými liekmi

Kobicistát je silným inhibítorom mechanizmu účinku enzýmu CYP3A a substrátom enzýmu CYP3A.

Pri súbežnom podávaní s kobicistátom sa pozorujú zvýšené plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom enzýmu CYP3A (vrátane atazanaviru a darunaviru). Vyššie plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov môžu spôsobiť zvýšené alebo dlhšie trvajúce terapeutické účinky alebo nežiaduce reakcie. V prípade liekov metabolizovaných prostredníctvom enzýmu CYP3A môžu tieto vyššie plazmatické koncentrácie viesť k závažným a/alebo život ohrozujúcim nežiaducim účinkom (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie kobicistátu s liekmi, ktoré majú aktívny metabolit (aktívne metabolity) tvorený (tvorené) enzýmom CYP3A, môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám tohto aktívneho metabolitu (týchto aktívnych metabolitov), čo môže viesť k strate terapeutického účinku.

Súbežné podávanie kobicistátu s liekmi, ktoré indukujú enzým CYP3A, je kontraindikované alebo sa neodporúča (pozri časti 4.3 a 4.5), pretože zníženie plazmatických koncentrácií kobicistátu môže viesť k plazmatickým koncentráciám nedostatočným na dosiahnutie adekvátneho posilnenia farmakologických vlastností atazanaviru alebo darunaviru.

Súbežné podávanie kobicistátu s liekmi, ktoré inhibujú enzým CYP3A, môže znížiť klírens kobicistátu, a viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií kobicistátu (pozri časť 4.5).

Kobicistát je slabým inhibítorom enzýmu CYP2D6 a je v malom rozsahu metabolizovaný prostredníctvom enzýmu CYP2D6. Súbežné podávanie s kobicistátom môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom enzýmu CYP2D6 (pozri časti 4.3 a 4.5).

Kobicistát inhibuje transportéry P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie kobicistátu pacientom užívajúcim lieky, ktoré sú substrátmi týchto transportérov, môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov (pozri časť 4.5).

Kobicistát, na rozdiel od ritonaviru, nie je induktorom enzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1. Pri zmene liečby posilňovačom farmakologických vlastností z ritonaviru na kobicistát je počas prvých dvoch týždňov liečby kobicistátom potrebná zvýšená opatrnosť, najmä ak boli dávky niektorých zo súbežne podávaných liekov titrované alebo upravené počas používania ritonaviru ako posilňovača farmakologických vlastností (pozri časť 4.5).

Požiadavky na antikoncepciu

Po súbežnom podávaní drospirenónu/etinylestradiolu s darunavirom/kobicistátom sa znižujú plazmatické koncentrácie etinylestradiolu. Keď sa s darunavirom/kobicistátom súbežne podávajú antikoncepčné prostriedky na báze estrogénu, odporúča sa používanie alternatívnych alebo dodatočných antikoncepčných opatrení.

Po podávaní drospirenónu/etinylestradiolu s atazanavirom/kobicistátom alebo s darunavirom/kobicistátom sa zvyšujú plazmatické koncentrácie drospirenónu. Keď sa drospirenón/etinylestradiol podáva súbežne s atazanavirom/kobicistátom alebo s darunavirom/kobicistátom, odporúča sa klinické monitorovanie kvôli možnosti vzniku hyperkaliémie.

K dispozícii nie sú údaje, na základe ktorých by sa mohli stanoviť odporúčania na používanie atazanaviru/kobicistátu alebo darunaviru/kobicistátu s inou perorálnou antikoncepciou. Majú sa zvážiť alternatívne formy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Tybostu a antiretrovírusových liekov

Tybost sa musí podávať súbežne buď s atazanavirom 300 mg podávaným jedenkrát denne, alebo s darunavirom 800 mg podávaným jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené pre používanie kobicistátu s atazanavirom ani s darunavirom pri použití v akomkoľvek inom režime dávkovania. Údaje o antivírusovej účinnosti z randomizovaných kontrolovaných štúdií sú k dispozícii pre atazanavir posilnený kobicistátom, nie však pre darunavir posilnený kobicistátom (pozri časti 5.1 a 5.2).

Tybost sa nesmie používať ako farmakokinetický posilňovač účinkov žiadneho iného inhibítora proteázy HIV-1 ani žiadneho iného antiretrovírusového lieku vyžadujúceho posilnenie účinkov, pretože neboli stanovené odporúčania pre dávkovanie pre takéto súbežné podávanie a môže to mať za následok nedostatočnú plazmatickú hladinu antiretrovírusového lieku (antiretrovírusových liekov) vedúcu k strate terapeutického účinku a vzniku rezistencie (pozri časť 4.2).

Kobicistát, súbežne podávaný s atazanavirom alebo darunavirom, sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou vyžadujúcou posilnenie farmakologických vlastností prostredníctvom súbežného podávania s inhibítorom CYP3A4 na dosiahnutie požadovaných terapeutických plazmatických koncentrácií (t. j. iný inhibítor proteázy). Odporúčané dávkovania pre takéto kombinácie neboli stanovené a súbežné podávanie môže spôsobiť znížené plazmatické koncentrácie atazanaviru, darunaviru a/alebo iných antiretrovírusových látok vyžadujúcich posilnenie farmakologických vlastností vedúce k strate antivírusovej aktivity a vzniku rezistencie.

Tybost sa nemá používať v kombinácii s inými liekmi obsahujúcimi kobicistát alebo s ritonavirom z dôvodu podobných účinkov kobicistátu a ritonaviru na enzým CYP3A.

Účinky na odhadovaný klírens kreatinínu

Pre kobicistát bolo preukázané zníženie odhadovaného klírensu kreatinínu z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Tento účinok na sérový kreatinín vedúci k zníženiu odhadovaného klírensu kreatinínu sa má zohľadniť pri podávaní kobicistátu pacientom, u ktorých sa odhadovaný klírens kreatinínu používa na stanovenie parametrov ich klinickej liečby vrátane úpravy dávok súbežne podávaných liekov.

Liečba Tybostom nemá začať u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 70 ml/min, ak jeden alebo viacero súbežne podávaných liekov vyžaduje úpravu dávky na základe klírensu kreatinínu (napr. emtricitabín, lamivudín, tenofovir-dizoproxil alebo adefovir). Pozri časti 4.2 a 4.8.

V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje na určenie toho, či je súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a kobicistátu spojené s väčším rizikom renálnych nežiaducich reakcií v porovnaní s režimami, ktoré obsahujú tenofovir-dizoproxil bez kobicistátu.

Ochorenie pečene

Kobicistát sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy C). Preto sa Tybost neodporúča používať u týchto pacientov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Gravidita

Je potvrdené, že liečba kobicistátom a atazanavirom alebo darunavirom počas druhého a tretieho trimestra gravidity vedie k zníženiu expozície atazanaviru alebo darunaviru v porovnaní so stavom po pôrode. Hladiny kobicistátu sa znižujú a nemusia poskytovať dostatočné zosilnenie. Značné zníženie expozície atazanaviru alebo darunaviru môže viesť k virologickému zlyhaniu a zvýšenému riziku prenosu infekcie HIV z matky na dieťa. Preto sa liečba kobicistátom a atazanavirom alebo darunavirom nemá začať počas gravidity a ženy, ktoré otehotnejú počas liečby kobicistátom a atazanavirom alebo darunavirom, majú prejsť na alternatívny režim (pozri časť 4.6). Ako alternatívny režim možno zvážiť liečbu darunavirom s nižšou dávkou ritonaviru.

Pomocné látky

Tybost obsahuje žlté azofarbivo SY (FCF) (E110), ktoré môže spôsobiť alergické reakcie.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kobicistát je silným inhibítorom mechanizmu účinku enzýmu CYP3A a substrátom enzýmu CYP3A. Pri súbežnom podávaní s kobicistátom sa pozorujú zvýšené plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom enzýmu CYP3A (vrátane atazanaviru a darunaviru). Súbežné podávanie kobicistátu s liekmi, ktoré majú aktívny metabolit (aktívne metabolity) tvorený (tvorené) enzýmom CYP3A, môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám tohto aktívneho metabolitu (týchto aktívnych metabolitov), čo môže viesť k strate terapeutického účinku (pozri časť 4.4).

Kobicistát je slabým inhibítorom enzýmu CYP2D6 a je v malom rozsahu metabolizovaný prostredníctvom enzýmu CYP2D6. Súbežné podávanie s kobicistátom môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom enzýmu CYP2D6 (pozri časti 4.3 a 4.4).

Kobicistát inhibuje transportéry P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie Tybostu s liekmi, ktoré sú substrátmi týchto transportérov, môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov (pozri časť 4.4).

U kobicistátu sa neočakáva inhibícia enzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19.

U kobicistátu sa neočakáva indukcia enzýmov CYP3A4 ani P-gp (MDR1).

Kobicistát, na rozdiel od ritonaviru, nie je induktorom enzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1. Pri zmene liečby posilňovačom farmakologických vlastností z ritonaviru na kobicistát je počas prvých dvoch týždňov liečby Tybostom potrebná zvýšená opatrnosť, najmä ak boli dávky niektorých zo súbežne podávaných liekov titrované alebo upravené počas používania ritonaviru ako posilňovača farmakologických vlastností (pozri časť 4.4).

Súbežné používanie je kontraindikované

Lieky, ktoré sú rozsiahlo metabolizované prostredníctvom enzýmu CYP3A a ktoré majú vysoký metabolizmus prvého prechodu, sa zdajú byť najcitlivejšie na veľké zvýšenia expozície pri súbežnom podávaní s kobicistátom. Súbežné podávanie kobicistátu s liekmi, ako sú napríklad dihydroergotamín, ergotamín, ergometrín, perorálne podávaný midazolam, triazolam, amiodaron, chinidín, pimozid, lurasidón, alfuzosín, simvastatín, lovastatín a sildenafil, ktorých klírens je vo vysokej miere závislý od enzýmu CYP3A a pre ktoré sú zvýšené plazmatické koncentrácie spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie kobicistátu s niektorými liekmi, ktoré sú silnými induktormi enzýmu CYP3A (ako je napríklad ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), rifampicín, karbamazepín, fenobarbitál a fenytoín), môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií kobicistátu a následne posilňovaného atazanaviru alebo darunaviru, čo môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a viesť k vzniku rezistencie (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie sa neodporúča

Súbežné podávanie kobicistátu s liekmi, ktoré sú miernymi až slabými induktormi enzýmu CYP3A, môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií kobicistátu a následne posilňovaného atazanaviru alebo darunaviru, čo môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a viesť k vzniku rezistencie. Príklady zahŕňajú, okrem iných, etravirín, efavirenz, nevirapín a bosentan (pozri tabuľku 3).

Súbežné podávanie kobicistátu s liekmi, ktoré inhibujú enzým CYP3A, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií kobicistátu. Príklady zahŕňajú, okrem iných, itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (pozri tabuľku 3).

Kobicistát, súbežne podávaný s atazanavirom alebo darunavirom, sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou vyžadujúcou posilnenie farmakologických vlastností prostredníctvom súbežného podávania s inhibítorom CYP3A4 na dosiahnutie požadovaných terapeutických plazmatických koncentrácií (t. j. iný inhibítor proteázy). Odporúčané dávkovania pre takéto kombinácie neboli stanovené a súbežné podávanie môže spôsobiť znížené plazmatické koncentrácie atazanaviru, darunaviru a/alebo iných antiretrovírusových látok vyžadujúcich posilnenie farmakologických vlastností vedúce k strate antivírusovej aktivity a vzniku rezistencie.

Iné interakcie

Interakcie kobicistátu a možných súbežne podávaných liekov sú uvedené nižšie v tabuľke 3 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“). Tieto interakcie sú založené buď na štúdiách liekových interakcií, alebo sú to predpokladané interakcie na základe očakávanej intenzity interakcie a potenciálu závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov alebo straty účinnosti.

Ďalšie liekové interakcie pri používaní Tybostu s atazanavirom alebo darunavirom nájdete v ich príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Tabuľka 3: Interakcie medzi kobicistátom a inými liekmi

ND = nestanovené

DOAC = priamy perorálny antikoagulant

¹ Štúdia bola vykonaná s tenofovir-dizoproxilfumarátom

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo klinických údajov o použití kobicistátu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky kobicistátu z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Liečba kobicistátom a atazanavirom alebo darunavirom počas gravidity má za následok nižšiu expozíciu atazanaviru alebo darunaviru, ktorá sa môže spájať so zvýšeným rizikom virologického zlyhania a so zvýšeným rizikom prenosu infekcie HIV z matky na dieťa. Liečba kobicistátom a atazanavirom alebo darunavirom sa nemá začať počas gravidity a ženy, ktoré otehotnejú počas liečby kobicistátom a atazanavirom alebo darunavirom, majú prejsť na alternatívny režim (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa kobicistát/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie kobicistátu/metabolitov do mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto nemá byť Tybost užívaný počas laktácie.

Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku kobicistátu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky kobicistátu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tybost nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť informovaní, že počas liečby režimami obsahujúcimi kobicistát boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie atazanaviru posilneného kobicistátom boli v súlade s bezpečnostným profilom atazanaviru posilneného ritonavirom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie atazanaviru posilneného kobicistátom súviseli so zvýšenými hladinami bilirubínu (pozri tabuľku 4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Bezpečnosť kobicistátu je založená na 144-týždňových údajoch z randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdie fázy 3 (GS-US-216-0114), v ktorej 692 dovtedy neliečených pacientov dostalo aspoň jednu dávku atazanaviru posilneného kobicistátom (n = 344) alebo atazanaviru posilneného ritonavirom (n = 348) podanú s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu. Z týchto 692 pacientov bolo 613 (300 atazanavir/kobicistát a 313 atazanavir/ritonavir) liečených najmenej 48 týždňov a 496 (250 atazanavir/kobicistát a 246 atazanavir/ritonavir) bolo liečených najmenej 144 týždňov.

Nežiaduce reakcie atazanaviru posilneného kobicistátom zistené na základe skúseností počas 144 týždňov klinickej štúdie GS-US-216-0114 sú uvedené v tabuľke 4 nižšie, podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov na atazanavir posilnený kobicistátom zistených na základe skúseností zo 144 týždňov zo štúdie fázy 3 GS-US-216-0114

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poškodenie obličiek

Pre kobicistát bolo preukázané zníženie odhadovaného klírensu kreatinínu z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Zvýšenie počiatočnej hodnoty sérového kreatinínu výhradne z dôvodu inhibičného účinku kobicistátu vo všeobecnosti neprekračuje 0,4 mg/dl.

V štúdii GS-US-216-0114 sa zníženia odhadovaného klírensu kreatinínu vyskytovali v skorej fáze liečby kobicisttom, po ktorej sa stabilizovali. Priemerná (± SD) zmena odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy bola po 144 týždňoch liečby –15,1 ± 16,5 ml/min v skupine s atazanavirom posilneným kobicistátom podávaným spolu s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu a –8,0 ± 16,8 ml/min v skupine s atazanavirom posilneným ritonavirom podávaným spolu s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu.

Účinky na pečeň

V štúdii GS-US-216-0114 bola častá hyperbilirubinémia (> 1 x horná hranica normálneho rozmedzia): 97,7 % v skupine s atazanavirom posilneným kobicistátom podávaným spolu s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu a 97,4 % v skupine s atazanavirom posilneným ritonavirom podávaným spolu s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu po 144 týždňoch liečby. Avšak v skupine s posilnením kobicistátom sa zvýšenia celkového bilirubínu o > 2-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia vyskytli u vyššieho percenta pacientov než v skupine s posilnením ritonavirom (88,0 % oproti 80,9 %). Miery predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku z dôvodu nežiaducich účinkov súvisiacich s bilirubínom boli nízke a podobné v oboch skupinách (4,9 % v skupine s posilnením kobicistátom a 4,0 % v skupine s posilnením ritonavirom). Zvýšenie o > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy bolo zaznamenané u 12,8 % pacientov v skupine s posilnením kobicistátom a 9,0 % v skupine s posilnením ritonavirom.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť kobicistátu sa vyhodnocovala u 21 pediatrických pacientov infikovaných vírusom HIV-1 s virologickou supresiou vo veku 12 až < 18 rokov počas obdobia 48 týždňov v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-216-0128) kobicistátom posilneného atazanaviru (n = 14) alebo darunaviru (n = 7) spolu s dvomi NRTI. V tejto štúdii bol bezpečnostný profil kobicistátu podobný ako u dospelých.

Iné špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Bezpečnosť Tybostu u 73 predtým liečených pacientov infikovaných HIV-1 s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy na úrovni 50-89 ml/min), u ktorých došlo ku zmene farmakokinetického posilňovača účinkov z ritonaviru na kobicistát, sa vyhodnocovala v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-236-0118) kobicistátom posilneného atazanaviru alebo darunaviru spolu s dvomi NRTI. V 96. týždni bola priemerná zmena hladiny sérového kreatinínu na úrovni 0,07 ± 0,15 mg/dl a priemerná zmena eGFR podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy bola na úrovni –6,2 ± 9,07 ml/min. Účinok kobicistátu na sérový kreatinín a eGFR u pacientov prechádzajúcich z ritonaviru na kobicistát v štúdii GS-US-236-0118 boli v súlade s účinkom u dovtedy neliečených pacientov v štúdii GS-US-216-0114.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na príznaky toxicity (pozri časť 4.8). Liečba predávkovania kobicistátom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovania klinického stavu pacienta.

Neexistuje žiadna špecifická protilátka pri predávkovaní kobicistátom. Keďže kobicistát sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou došlo k jeho významnému odstráneniu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné liečivá, ATC kód: V03AX03

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Kobicistát je selektívny inhibítor mechanizmu účinku cytochrómov P450 podskupiny CYP3A. Kobicistátom spôsobená inhibícia metabolizmu sprostredkovaného prostredníctvom enzýmu CYP3A zosilňuje systémovú expozíciu substrátov enzýmu CYP3A (ako je napríklad atazanavir alebo darunavir), ktoré majú obmedzenú perorálnu biologickú dostupnosť a krátky polčas v dôsledku metabolizmu závislého od enzýmu CYP3A.

Účinok kobicistátu na farmakokinetické vlastnosti atazanaviru bol preukázaný vo farmakokinetickej podštúdii (n = 48) štúdie GS-US-216-0114 fázy 3, v ktorej pacienti infikovaní HIV-1 dostávali atazanavir 300 mg + kobicistát 150 mg alebo atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, oba v kombinácii pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu. Ustálené farmakokinetické parametre atazanaviru boli porovnateľné pri posilnení kobicistátom oproti posilneniu ritonavirom (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Farmakokinetické parametre [priemerná hodnota ± SD (%CV)] atazanaviru vo farmakokinetickej podštúdii štúdie fázy 3GS-US-216-0114

^a Spolu so základným režimom kombinácie pevnej dávky emtricitabínu 200 mg a tenofovir-dizoproxilfumarátu 300 mg

Účinok kobicistátu posilňujúci farmakokinetické vlastnosti darunaviru sa vyhodnocoval v klinickej štúdii fázy 1 GS-US-216-0115 u 31 zdravých osôb, ktorým sa podával darunavir 800 mg v kombinácii s kobicistátom 150 mg alebo ritonavirom 100 mg, oba jedenkrát denne, po dobu 10 dní. Ustálené farmakokinetické parametre darunaviru boli porovnateľné pri posilnení kobicistátom oproti posilneniu ritonavirom (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6: Farmakokinetické parametre [priemerná hodnota ± SD (%CV)] darunaviru 800 mg súbežne podávaného s kobicistátom 150 mg alebo ritonavirom 100 mg jedenkrát denne

Antivírusová aktivita in vitro

Kobicistát nevykazuje žiadnu merateľnú antivírusovú aktivitu proti HIV-1, HBV alebo HCV a neantagonizuje antivírusový účinok inhibítorov HIV.

Klinické skúsenosti

Údaje o antivírusovej účinnosti z randomizovaných kontrolovaných štúdií sú k dispozícii pre atazanavir posilnený kobicistátom, nie však pre darunavir posilnený kobicistátom (pozri časti 4.4 a 5.2).

Predtým neliečení pacienti infikovaní HIV-1

Bezpečnosť a účinnosť kobicistátu s atazanavirom u pacientov infikovaných HIV-1 sa vyhodnocovali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii

fázy 3GS-US-216-0114 u pacientov infikovaných HIV-1 s počiatočným odhadovaným klírensom kreatinínu vyšším ako 70 ml/min, ktorí neboli predtým liečení (n = 692).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu buď atazanavirom 300 mg + kobicistátom 150 mg jedenkrát denne, alebo atazanavirom 300 mg + ritonavirom 100 mg jedenkrát denne, z ktorých sa každý podával s pevným základným režimom obsahujúcim tenofovir-dizoproxilfumarát 300 mg a emtricitabín 200 mg vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Randomizácia bola rozvrstvená podľa hladiny HIV-1 RNA pri skríningu (≤ 100 000 kópií/ml alebo > 100 000 kópií/ml). Miera virologickej odpovede sa vyhodnocovala v oboch liečebných skupinách a virologická odpoveď bola definovaná ako dosiahnutie nemerateľnej vírusovej záťaže (< 50 kópií HIV-1 RNA/ml). O vírusoch bolo známe, že sú citlivé na atazanavir, emtricitabín a tenofovir-dizoproxilfumarát na začiatku liečby.

Počiatočné charakteristiky a výsledky liečby v 48. a 144. týždni pre štúdiu GS-US-216-0114 sú uvedené v tabuľkách 7 a 8, v uvedenom poradí.

Tabuľka 7: Demografické a počiatočné charakteristiky ochorenia u dospelých pacientov infikovaných HIV-1 predtým neliečených antiretrovírusovými liekmi v štúdii GS-US-216-0114

^a Spolu so základným režimom kombinácie pevnej dávky emtricitabínu 200 mg a tenofovir-dizoproxilfumarátu 300 mg

Tabuľka 8: Virologický výsledok randomizovanej liečby v štúdii GS-US-216-0114 v 48. a 144. týždni

^a Obdobie 48. týždňa je definované ako obdobie medzi 309. a 378. dňom (vrátane).

^b Obdobie 144. týždňa je definované ako obdobie medzi 967. a 1 050. dňom (vrátane).

^c Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa, pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduceho účinku, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.

^d Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaduceho účinku alebo úmrtia v akomkoľvek čase od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia. ^e Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduceho účinku, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu.

^f Spolu so základným režimom kombinácie pevnej dávky emtricitabínu 200 mg a tenofovir-dizoproxilfumarátu 300 mg

Liečba atazanavirom + kobicistátom + kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu bola v dosiahnutí hodnoty HIV-1 RNA < 50 kópií/ml porovnateľná s liečbou atazanavirom + ritonavirom + kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu.

Zmeny počtu buniek CD4+ po 48 a 144 týždňoch liečby v štúdii GS-US-216-0114 sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Zmeny počtu buniek CD4+ po 48 a 144 týždňoch liečby v štúdii GS-US-216-0114

^a Spolu so základným režimom kombinácie pevnej dávky emtricitabínu 200 mg a tenofovir-dizoproxilfumarátu 300 mg ^b Chýbajúce = vylúčené z analýzy

V analýze pacientov, u ktorých v štúdii GS-US-216-0114 zlyhala liečba do 144. týždňa, boli k dispozícii vyhodnotiteľné genotypové údaje z párovaných izolátov na začiatku liečby a pri zlyhaní liečby pre všetkých 21 virologických zlyhaní v skupine s kobicistátom. Spomedzi 21 pacientov vznikla u 3 substitúcia M184V spojená s rezistenciou voči emtricitabínu. U žiadneho pacienta nevznikli substitúcie K65R ani K70E spojené s rezistenciou voči tenofoviru, ani žiadna primárna substitúcia spojená s rezistenciou voči inhibítorom proteázy. V skupine s ritonavirom boli genotypové údaje k dispozícii pre všetkých 19 virologických zlyhaní. Spomedzi 19 pacientov vznikla u 1 substitúcia M184V spojená s rezistenciou voči emtricitabínu a u žiadneho pacienta nevznikli substitúcie spojené s rezistenciou voči tenofoviru ani žiadna primárna substitúcia spojená s rezistenciou voči inhibítorom proteázy.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kobicistátu s atazanavirom alebo darunavirom sa vyhodnocovali v otvorenej štúdii fázy 2/3 GS-US-216-0128 u 21 pediatrických pacientov infikovaných vírusom HIV-1 s virologickou supresiou vo veku 12 až < 18 rokov so začiatočným odhadovaným klírensom kreatinínu ≥ 90 ml/min. Pacienti dostávali kobicistát 150 mg jedenkrát denne buď s atazanavirom 300 mg jedenkrát denne (n = 14) alebo s darunavirom 800 mg jedenkrát denne (n = 7), pričom obe liečby sa podávali so základným režimom obsahujúcim dva NRTI.

Priemerný vek pacientov bol 14 rokov (rozsah: 12 až 17); 62 % bolo mužského pohlavia, 38 % bolo Ázijcov, 33 % bolo belochov a 19 % bolo černochov. Vo východiskovom bode malo 20/21 pacientov hodnoty plazmatickej RNA HIV-1 < 50 kópií/ml a 1 pacient mal hodnotu plazmatickej RNA HIV-1 = 50 kópií/ml.

U pacientov liečených kobicistátom + atazanavirom bol medián začiatočného počtu buniek CD4+ a % CD4+ 770 buniek/mm³ (rozsah: 486 až 1 765) a 33 % (rozsah: 23 % až 45 %), v uvedenom poradí. V 48. týždni si 93 % (13/14) pacientov zachovalo hodnotu RNA HIV-1 < 50 kópií/ml a medián zmeny od začiatočnej hodnoty počtu buniek CD4+ a % CD4+ bol -60 buniek/mm³ a -0,3 %, v uvedenom poradí. U pacientov liečených kobicistátom + darunavirom bol medián začiatočného počtu buniek CD4+ a % CD4+ 1 117 buniek/mm³ (rozsah: 658 až 2 416) a 45 % (rozsah: 28 % až 56 %), v uvedenom poradí. V 48. týždni si 86 % (6/7) pacientov zachovalo hodnotu RNA HIV-1 < 50 kópií/ml (u 1 pacienta chýbali údaje) a medián zmeny od začiatočnej hodnoty počtu buniek CD4+ a % CD4+ bol -342 buniek/mm³ a -6 %, v uvedenom poradí. Celkovo 3 z 21 pacientov sa kvalifikovalo na analýzu rezistencie: u 1 pacienta sa nepreukázala rezistencia v proteáze ani reverznej transkriptáze a u 2 pacientov chýbali údaje z dôvodu neúspešného testu.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kobicistátom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní kobicistátu s jedlom u pacientov infikovaných HIV-1 sa pozorovali maximálne plazmatické koncentrácie 4 hodiny po podaní dávky kobicistátu. Ustálené priemerné hodnoty C_max, AUC_tau a C_trough (priemerná hodnota ± SD) po podaní viacerých dávok kobicistátu pacientom infikovaným HIV-1 (n = 68) boli 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml a 0,07 ± 0,07 μg/m, v uvedenom poradí.

Štúdia účinkov jedla na Tybost nebola vykonaná. V klinických štúdiách sa kobicistát podával súbežne s atazanavirom alebo darunavirom v sýtom stave v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku pre tieto látky. Tybost sa odporúča podávať s jedlom.

Distribúcia

Kobicistát je z 97 – 98 % naviazaný na ľudské plazmatické proteíny a priemerný pomer koncentrácie lieku v plazme a krvi bol 2.

Biotransformácia

Kobicistát sa metabolizuje prostredníctvom oxidácie sprostredkovanej enzýmom CYP3A (hlavná cesta) a/alebo CYP2D6 (vedľajšia cesta) a neprechádza glukuronidáciou. Po perorálnom podaní [¹⁴C]kobicistátu bolo 99 % rádioaktivity v obehu v plazme vo forme nezmeneného kobicistátu. V moči a stolici sa pozorovali nízke hladiny metabolitov, ktoré neprispievajú k inhibícii enzýmu CYP3A kobicistátom.

Eliminácia

Po perorálnom podaní [¹⁴C]kobicistátu sa 86 % dávky zistilo v stolici a 8,2 % dávky a v moči. Medián terminálneho plazmatického polčasu kobicistátu po podaní Tybostu je približne 3 – 4 hodiny.

Linearita/nelinearita

Expozície kobicistátu sú nelineárne a väčšie než úmerné dávke v rozsahu od 50 mg do 400 mg, čo je v súlade s inhibíciou mechanizmu účinku enzýmu CYP3A.

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti kobicistátu neboli u starších pacientov (vo veku 65 rokov a starších) úplne vyhodnotené.

Pohlavie

Pre kobicistát sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia.

Etnikum

Pre kobicistát sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov vo veku 12 až < 18 rokov, ktorí dostávali atazanavir (n = 14) alebo darunavir (n = 7) posilnený kobicistátom v štúdii GS-US-216-0128, boli expozície atazanaviru a kobicistátu (AUC_tau, C_max a C_trough) vyššie (24 % až 180 %) ako u dospelých, tieto zvýšenia sa však nepovažovali za klinicky významné, keďže bezpečnostné profily u dospelých a pediatrických pacientov boli podobné. Priemerná hodnota C_trough darunaviru bola nižšia (61 %) u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými, na základe vzťahu expozície a odpovede sa to však nepovažovalo za klinicky významné. Farmakokinetické vlastnosti kobicistátu u pediatrických pacientov vo veku < 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg neboli stanovené.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov neinfikovaných HIV-1 s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min) bola vykonaná štúdia farmakokinetiky kobicistátu. Medzi pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek a zdravými osobami sa nepozorovali žiadne významné rozdiely farmakokinetiky kobicistátu, čo je v súlade s nízkym renálnym klírensom kobicistátu.

Porucha funkcie pečene

Kobicistát sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. U pacientov neinfikovaných HIV-1 so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy B) bola vykonaná štúdia farmakokinetiky kobicistátu. Medzi pacientmi so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely farmakokinetiky kobicistátu. U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky kobicistátu. Účinok závažného poškodenia pečene (Child-Pugh triedy C) na farmakokinetiku kobicistátu sa neštudoval.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Farmakokinetika kobicistátu nebola dostatočne vyhodnotená u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách vývojovej toxicity na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. U potkanov dochádzalo k zmenám osifikácie chrbtice a sterna plodov pri dávke, ktorá spôsobovala významnú materskú toxicitu.

Ex vivo štúdie na králikoch a in vivo štúdie na psoch naznačujú, že kobicistát má nízky potenciál pre predĺženie intervalu QT a môže mierne predlžovať interval PR a znižovať funkciu ľavej srdcovej komory pri priemerných koncentráciách najmenej 10-násobne vyšších než je expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke 150 mg denne.

Dlhodobá štúdia karcinogenity kobicistátu na potkanoch odhalila karcinogénny potenciál špecifický pre tento druh, ktorý sa považuje za nerelevantný pre ľudí. Dlhodobá štúdia karcinogenity na myšiach nepreukázala žiadny karcinogénny potenciál.

Liečivo kobicistát zostáva dlhodobo v životnom prostredí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

oxid kremičitý (E551)

sodná soľ kroskarmelózy

stearát horečnatý

mikrokryštalická celulóza (E460)

Filmový obal

žlť oranžová (FCF) (E110)

makrogol 3350 (E1521)

polyvinylalkohol (čiastočne hydrolyzovaný) (E1203) mastenec (E553b)

oxid titaničitý (E171)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 30 filmom obalených tabliet a silikagélové vysúšadlo.

Balenia obsahujú 1 fľašu s 30 filmom obalenými tabletami alebo 3 fľaše s 30 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/872/001

EU/1/13/872/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. septembra 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. júl 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu