Súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) - Zokovea
1. NÁZOV LIEKU
Zokovea 125 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje kyselinu ensitrelvir fumarovú zodpovedajúcu 125 mg ensitrelviru.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Približne 9 mm okrúhle, biele až svetložlto-biele tablety s vyrazeným logom spoločnosti na jednej strane a nápisom „711“ a „125“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Zokovea je indikovaná na postexpozičnú profylaxiu ochorenia COVID-19 u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších.
Zokovea sa má používať v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí a dospievajúci vo veku od 12 rokov
Odporúčaná dávka pre pacientov vo veku 12 rokov a starších je 375 mg ensitrelviru perorálne jedenkrát denne v 1. deň a 125 mg jedenkrát denne od 2. do 5. dňa celkovo počas 5 dní.
Odporúča sa začať podávanie čo najskôr a do 72 hodín po úzkom kontakte s osobou, ktorá má infekciu SARS-CoV-2 (pozri časť 5.1).
Vynechaná dávka
Ak pacient vynechá dávku, má ju užiť čo najskôr a pokračovať v normálnom dávkovacom režime. Ak je už takmer čas na užitie nasledujúcej dávky, pacient nemá užiť vynechanú dávku a namiesto toho má užiť ďalšiu dávku v pravidelne plánovanom čase. Pacient nemá užiť dvojnásobnú dávku, aby nahradil dávku, ktorú zabudol užiť.
Špeciálne populácie
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Zokovea sa neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Starší
U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Zokovey u detí mladších ako 12 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Tento liek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a nesmú sa žuť, lámať ani drviť.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Tehotné ženy (pozri časti 4.4 a 4.6).
Lieky uvedené nižšie sú súčasťou príkladov a nepovažujú sa za úplný zoznam všetkých možných liekov, ktoré sú kontraindikované s ensitrelvirom.
Lieky, ktoré sú vysoko závislé od CYP3A z hľadiska klírensu a ktorých zvýšené koncentrácie v plazme sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi reakciami:
- Antianginózne lieky: ranolazín
- Antiarytmiká: dronedarón, chinidín
- Cytostatiká: venetoklax (na začiatku dávkovania a počas fázy zvyšovania dávky u pacientov s chronickou lymfocytárnou leukémiou/malým lymfocytárnym lymfómom) • Antiuratiká (liečba dny): kolchicín (u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene) • Antihistaminiká: terfenadín
- Antipsychotiká: lurazidón, pimozid, kvetiapín
- Antitrombotiká: tikagrelor
- Lieky na kardiovaskulárny systém: eplerenón, ivabradín
Inhibítor srdcového myozínu: mavakamten (u pacientov s fenotypom pomalého metabolizátora
CYP2C19 alebo s neurčeným fenotypom CYP2C19)
- Ergotové deriváty: dihydroergotamín, ergotamín, metylergometrín
- Lieky ovplyvňujúce motilitu GIT: cisaprid
- Imunosupresíva: voklosporín
- Hypolipidemiká: simvastatín, lovastatín, lomitapid
- Antagonisty mineralokortikoidných receptorov: finerenón
- Psycholeptiká: kariprazín
- Antagonisty opioidov: naloxegol
Inhibítory PDE5: avanafil, tadalafil pri použití na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie
(pulmonary arterial hypertension, PAH), vardenafil
- Sedatíva/hypnotiká: daridorexant, perorálny midazolam, triazolam
Kvôli dlhému polčasu rozpadu ensitrelviru a časovo závislému mechanizmu môže účinok inhibície enzýmov na CYP3A pretrvávať 1 – 2 týždne po liečbe ensitrelvirom.
Lieky, ktoré sú silnými induktormi CYP3A, v prípadoch, kde výrazne znížené koncentrácie ensitrelviru v plazme môžu byť spojené s potenciálnou stratou virologickej odpovede a potenciálnou rezistenciou:
- Antibiotiká: rifampicín
- Cytostatiká: apalutamid, enzalutamid, mitotán
- Antikonvulzíva: karbamazepín, fenytoín
- Potenciátory regulátorov transmembránovej vodivosti pri cystickej fibróze: lumakaftor/ivakaftor • Rastlinné lieky: Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
Podávanie Zokovey sa nemá začať ihneď po vysadení silných induktorov CYP3A kvôli oneskorenému ústupu účinku nedávno vysadeného induktora CYP3A (pozri časť 4.5).
Na určenie primeraného načasovania na začatie liečby Zokoveou je potrebné zvážiť multidisciplinárny prístup (napr. zapojenie lekárov a špecialistov v klinickej farmakológii) s prihliadnutím na oneskorený ústup účinku nedávno vysadeného induktora CYP3A a na potrebu začať liečbu Zokoveou do 72 hodín po úzkom kontakte s jednotlivcom, ktorý má infekciu SARS-CoV-2 (pozri časť 4.2).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu. Pred začatím liečby sa musí vylúčiť tehotenstvo (pozri časti 4.3 a 4.6).
Ďalšie liekové interakcie
Keďže ensitrelvir môže interagovať s induktormi CYP3A alebo liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A, P‑gp alebo BCRP, pri predpisovaní Zokovey je potrebné starostlivo vyhodnotiť súbežne podávané lieky (pozri časti 4.3 a 4.5).
Hypersenzitívne reakcie
Pri užívaní ensitrelviru bola hlásená anafylaxia a anafylaktický šok (pozri časť 4.8). Ak sa objavia prejavy a príznaky klinicky významnej anafylaxie, liečba sa má okamžite prerušiť a je potrebné začať podávať vhodné lieky a/alebo podpornú liečbu.
Závažná porucha funkcie pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické a klinické údaje. Preto sa Zokovea neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.
Pomocné látky so známym účinkom
Sodík
Tablety ensitrelviru obsahujú menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných liekov na ensitrelvir
Ensitrelvir je substrát CYP3A, P-gp a BCRP.
Indukcia CYP
Silný induktor CYP3A karbamazepín (100 mg dvakrát denne [1. až 3. deň], 200 mg dvakrát denne [4. až 6. deň], 300 mg dvakrát denne [7. až 18. deň]) znížil AUC ensitrelviru o 46 %. Očakáva sa, že účinok stredne silného induktora bude menší, ale klinicky relevantný účinok nie je možné vylúčiť.
Súbežné podávanie ensitrelviru s liekmi, ktoré indukujú CYP3A, tak môže znížiť koncentrácie ensitrelviru v plazme a znížiť jeho terapeutický účinok.
Súbežné užívanie silných induktorov CYP3A s ensitrelvirom je kontraindikované (pozri časť 4.3) a súbežné užívanie stredne silných induktorov CYP3A s ensitrelvirom sa neodporúča, ale v prípade potreby má mať predpisujúci lekár na pamäti, že to môže viesť k zníženej expozícii ensitrelviru a potenciálnej strate virologickej odpovede.
Inhibícia CYP
Silný inhibítor CYP3A itrakonazol (200 mg dvakrát denne v 1. deň a následne 200 mg jedenkrát denne) zvýšil AUC ensitrelviru 1,31-násobne. Nepovažuje sa to za klinicky relevantné a ensitrelvir sa môže používať s inhibítormi CYP3A. Keďže itrakonazol je tiež inhibítorom P‐gp a BCRP, ensitrelvir sa môže používať aj s inhibítormi týchto transportérov.
Účinky ensitrelviru na iné lieky
Ensitrelvir je silný inhibítor CYP3A4.
Substráty CYP3A4
Zokovea je silný inhibítor CYP3A, pretože ensitrelvir 375 mg/125 mg zvýšil Cmax a AUC midazolamu 2,80-násobne/6,77-násobne a zvyšuje plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A. Kontraindikované je súbežné podávanie ensitrelviru s liekmi, ktoré sú vysoko závislé od CYP3A z hľadiska klírensu a ktorých zvýšené koncentrácie v plazme sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie iných substrátov CYP3A, ktoré môže viesť k potenciálne významným interakciám (pozri tabuľku 1), sa má zvážiť iba vtedy, ak prínos preváži riziko.
Substráty P-glykoproteínu
Ensitrelvir (500 mg jednorazová dávka) zvýšil Cmax substrátu P-gp digoxínu 2,17‐násobne a AUC0-inf substrátu P-gp digoxínu 1,31‐násobne, preto je ensitrelvir inhibítorom P-gp. Pri súbežnej liečbe citlivými substrátmi P-gp s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín, dabigatran) je potrebná opatrnosť. Je potrebné vykonať dôkladné monitorovanie bezpečnosti a účinnosti lieku a na ich základe sa môže upraviť dávka.
Substráty BCRP
Ensitrelvir (500 mg jednorazová dávka) zvýšil Cmax substrátu BCRP rosuvastatínu 1,97‐násobne a AUC0-inf substrátu BCRP rosuvastatínu 1,65‐násobne, preto je ensitrelvir inhibítorom BCRP. Pri súbežnej liečbe citlivými substrátmi BCRP s úzkym terapeutickým indexom je potrebná opatrnosť.
Substráty OAT3
Na základe štúdií in vitro existuje možnosť, že ensitrelvir inhibuje OAT3 v klinicky relevantných koncentráciách. Neuskutočnila sa žiadna štúdia in vivo. Pri súbežnom podávaní substrátov OAT3 s úzkym terapeutickým indexom (napr. metotrexát) je potrebná opatrnosť
Perorálna antikoncepcia
Skúmali sa účinky klinickej dávky ensitrelviru na farmakokinetiku kombinovaných perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a drospirenón). Ensitrelvir neovplyvnil farmakokinetiku etinylestradiolu a zvýšil AUC drospirenónu 1,81‐násobne. Nepovažuje sa to za klinicky relevantné.
Kortikosteroidy
Skúmal sa účinok ensitrelviru (750 mg v 1. deň a 250 mg v 2. až 5. deň) na farmakokinetiku dexametazónu a prednizolónu (oba sú substráty CYP3A4). Expozícia dexametazónu sa pri súbežnom podávaní ensitrelviru zvýšila a tento účinok sa po poslednej dávke ensitrelviru v priebehu času znížil. Hodnota Cmax dexametazónu sa v 5. deň zvýšila 1,47-násobne a AUC0-inf 3,47-násobne, tieto hodnoty sa v 9. deň zvýšili 1,24-násobne (Cmax) a 2,38-násobne (AUC0-inf ) a hodnoty v 14. deň (v 10. deň po poslednej dávke ensitrelviru) sa zvýšili 1,17-násobne (Cmax) a 1,58-násobne (AUC0-inf ), v porovnaní s hodnotami po podaní jednorazovej dávky samotného dexametazónu. V prípade súbežnej liečby dexametazónom sa odporúča opatrnosť. Podávanie ensitrelviru nemalo žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku prednizolónu.
Substráty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19
In vitro štúdie s ensitrelvirom preukázali inhibičné účinky na CYP2C8 a indukčné účinky na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Neuskutočnili sa žiadne štúdie in vivo. Ensitrelvir môže znížiť expozíciu substrátov CYP2B6 (napr. bupropión), CYP2C9 (napr. S-warfarín) a CYP2C19 (napr. omeprazol). Okrem toho môže ensitrelvir zvýšiť alebo znížiť expozíciu substrátov CYP2C8 (napr. repaglinid).
Lieky uvedené v tabuľke 1 slúžia ako referencia a nepovažujú sa za úplný zoznam všetkých možných liekov, ktoré sú kontraindikované alebo ktoré môžu interagovať s ensitrelvirom.
Tabuľka 1. Liekové a iné interakcie
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| Antagonista alfa1-adrenoreceptora | ↑ Alfuzosín | Súbežné užívanie s ensitrelvirom sa neodporúča, pretože hladiny alfuzosínu v krvi sa môžu zvýšiť. |
| Antagonista alfa-adrenergických receptorov | ↑ Silodozín | Súbežné podávanie s ensitrelvirom sa neodporúča, pretože sa môžu zvýšiť hladiny silodozínu v krvi. |
| Analgetiká (narkotické) | ↑ Buprenorfín ↑ Fentanyl ↑ Metadón ↑ Oxykodón | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií týchto narkotických analgetík v plazme. Ak je potrebné súbežné užívanie s ensitrelvirom, zvážte zníženie dávky týchto narkotických analgetík a pozorne sledujte terapeutické a nežiaduce účinky (vrátane útlmu dýchania). Ďalšie informácie nájdete v jednotlivých súhrnoch charakteristických vlastností lieku. |
| Antianginózne lieky | ↑ Ranolazín | Súbežné podávanie pravdepodobne vedie k zvýšeným koncentráciám ranolazínu v plazme, a preto je kontraindikované (pozrite si časť 4.3). |
| Antiarytmiká | ↑ Dronedarón ↑ Chinidín | Súbežné podávanie pravdepodobne vedie k zvýšeným koncentráciám dronedarónu a chinidínu v plazme, a preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| ↑ Dizopyramid | Ensitrelvir môže zvýšiť koncentrácie dizopyramidu v plazme, čo môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov, ako sú srdcové arytmie. Je potrebná opatrnosť a pri dizopyramide sa odporúča monitorovanie terapeutickej koncentrácie, ak je k dispozícii. | |
| Antibiotiká | ↑ Erytromycín | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií erytromycínu v plazme. Pri súbežnom podávaní erytromycínu s ensitrelvirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. |
| Cytostatiká | ↑ Apalutamid | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej straty virologickej odpovede ensitrelviru, keďže apalutamid je stredne silný až silný induktor CYP3A4 (pozri časť 4.3). Ensitrelvir môže okrem toho zvýšiť koncentráciu apalutamidu v plazme, čo môže potenciálne spôsobiť závažné nežiaduce udalosti vrátane záchvatov. |
| ↑ Neratinib | Ensitrelvir môže zvýšiť koncentrácie neratinibu v plazme. Súbežné podávanie neratinibu s ensitrelvirom sa neodporúča. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre neratinib. | |
| Enzalutamid | Enzalutamid je silný induktor CYP3A4 a súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej straty virologickej odpovede (pozri časť 4.3). |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| Cytostatiká | ↑ Axitinib ↑ Bortezomib ↑ Bosutinib ↑ Kabazitaxel ↑ Krizotinib ↑ Dazatinib ↑ Docetaxel ↑ Erlotinib ↑ Gefitinib ↑ Imatinib ↑ Irinotekán ↑ Lapatinib ↑ Nilotinib ↑ Panobinostat ↑ Ponatinib ↑ Ruxolitinib ↑ Sunitinib ↑ Temsirolimus | Ensitrelvir môže zvýšiť koncentrácie v plazme, čo vedie k potenciálnemu zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov. Ďalšie informácie nájdete v jednotlivých súhrnoch charakteristických vlastností lieku. |
| Mitotán | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej straty virologickej odpovede (pozri časť 4.3). | |
| ↑ Ibrutinib | Koncentrácie ibrutinibu v plazme sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície CYP3A ensitrelvirom, čo vedie k zvýšenému riziku toxicity vrátane rizika syndrómu lýzy nádoru. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu ibrutinibu a ensitrelviru. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom, a musí sa použiť ensitrelvir, znížte dávku ibrutinibu na 140 mg a pacienta pozorne sledujte z hľadiska toxicity. | |
| ↑ Venetoklax | Koncentrácie v plazme sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície CYP3A ensitrelvirom, čo vedie k zvýšenému riziku syndrómu lýzy nádoru na začiatku dávkovania a počas fázy zvyšovania dávky, a preto je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). U pacientov, ktorí ukončili fázu zvyšovania dávky a užívajú stabilnú dennú dávku venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu na 100 mg alebo menej (alebo aspoň o 75 %, ak je už modifikovaná z iných dôvodov), keď sa používa so silnými inhibítormi CYP3A. |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| ↑ Ivosidenib | Ensitrelvir môže zvýšiť koncentrácie ivosidenibu v plazme, čo môže zvýšiť riziko toxicity vrátane rizika závažných nežiaducich účinkov, akým je predĺženie intervalu QT. Ivosidenib je tiež induktor CYP3A, čo môže viesť k zníženej expozícii ensitrelviru a potenciálnej strate virologickej odpovede. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu (ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ivosidenib). | |
| ↑ Vinkristín ↑ Vinblastín | Koncentrácie v plazme sa pri súbežnom podávaní s ensitrelvirom môžu zvýšiť, čo vedie k potenciálnemu zvýšenému výskytu nežiaducich udalostí. | |
| Antikoagulanciá | ↑ Apixabán | Kombinácia inhibítorov P-gp a silných inhibítorov CYP3A4 zvyšuje hladiny apixabánu v krvi a zvyšuje riziko krvácania. Odporúčania týkajúce sa dávkovania pri súbežnom podávaní apixabánu s ensitrelvirom závisia od dávky apixabánu. Pri dávkach apixabánu 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne znížte dávku apixabánu o 50 %. U pacientov, ktorí už užívajú 2,5 mg apixabánu dvakrát denne, sa vyhnite súbežnému podávaniu s ensitrelvirom. |
| ↑ Cilostazol | Koncentrácie cilostazolu v plazme sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície CYP3A ensitrelvirom. Odporúča sa úprava dávky cilostazolu. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre cilostazol. | |
| ↑ Warfarín | Pri súbežnom podávaní warfarínu s ensitrelvirom sa odporúča sledovať antikoagulačné parametre. | |
| ↑ Dabigatran | Očakáva sa, že súbežné podávanie ensitrelviru zvýši koncentrácie dabigatranu (z dôvodu inhibície P-gp), čo vedie k zvýšenému riziku krvácania. Znížte dávku dabigatranu alebo sa vyhnite súbežnému užívaniu. |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| ↑ Rivaroxabán | Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám a farmakodynamickým účinkom rivaroxabánu, čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Preto sa u pacientov užívajúcich rivaroxabán neodporúča užívanie ensitrelviru. | |
| Antikonvulzíva | Karbamazepín | Karbamazepín znižuje AUC ensitrelviru až o 46 % a Cmax až o 38 %. Karbamazepín je silný induktor CYP3A4 a súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej straty virologickej odpovede (pozri časť 4.3). |
| Fenytoín | Fenytoín je silný induktor CYP3A4 a súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej straty virologickej odpovede (pozri časť 4.3). | |
| Fenobarbital Primidón | Fenobarbital a primidón sú stredne silné induktory CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii ensitrelviru a potenciálnej strate virologickej odpovede. | |
| Antimykotiká | ↑ Itrakonazol | Itrakonazol je silný inhibítor CYP3A4 a zvyšuje AUC ensitrelviru o 31 % a Cmax o 24 %, čo sa nepovažuje za klinicky relevantné. Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií itrakonazolu v plazme. Pri súbežnom podávaní itrakonazolu s ensitrelvirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. |
| Antiuratiká (liečba dny) | ↑ Kolchicín | Očakáva sa, že koncentrácie kolchicínu sa zvýšia pri súbežnom podávaní s ensitrelvirom v dôsledku inhibície CYP3A4. Súbežné podávanie je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene z dôvodu potenciálnych závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.3). U pacientov s normálnou funkciou obličiek si pozrite súhrn charakteristických vlastností lieku pre kolchicín. |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| Antihistaminikum | ↑ Terfenadín | Zvýšené koncentrácie terfenadínu v plazme zvyšujú riziko závažných arytmií spôsobených týmto liečivom. Preto je súbežné použitie s ensitrelvirom kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Antituberkulotiká | Rifampicín | Rifampicín je silný induktor CYP3A4 a súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej straty virologickej odpovede (pozri časť 4.3). |
| ↑ Rifabutín | Očakáva sa zvýšenie expozície rifabutínu v dôsledku inhibície CYP3A ensitrelvirom. | |
| Antipsychotiká | ↑ Lurazidón ↑ Pimozid ↑ Kvetiapín | Súbežné podávanie môže pravdepodobne zapríčiniť zvýšené koncentrácie lurazidónu, pimozidu a kvetiapínu v plazme, a preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| ↑ Aripiprazol | Odporúča sa úprava dávky aripiprazolu, pretože sa očakáva, že ensitrelvir zvyšuje koncentrácie aripiprazolu v plazme z dôvodu inhibície CYP3A. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre aripiprazol. | |
| ↑ Haloperidol | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu v plazme. | |
| Antitrombotiká | ↑ Tikagrelor | Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Agonisty beta-adrenoreceptorov (dlhodobo pôsobiace) | ↑ Salmeterol | Ensitrelvir inhibuje CYP3A a v dôsledku toho sa očakáva výrazné zvýšenie koncentrácií salmeterolu v plazme, čo vedie k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov spojených so salmeterolom vrátane predĺženia intervalu QT, palpitácií a sínusovej tachykardie. Preto sa vyhnite súbežnému užívaniu s ensitrelvirom. |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| Blokátory kalciových kanálov | ↑ Amlodipín ↑ Felodipín ↑ Nifedipín ↑ Verapamil | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií antagonistov kalciových kanálov v plazme. V prípade súbežného podávania sa u pacientov majú starostlivo monitorovať terapeutické a nežiaduce účinky. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku jednotlivých antagonistov kalciových kanálov. |
| Srdcové glykozidy | ↑ Digoxín (31 %, 117 %) | Táto interakcia je spôsobená modifikáciou efluxu digoxínu sprostredkovaného P-gp ensitrelvirom. Ak je to možné, sledujte hladiny digoxínu a bezpečnosť a účinnosť digoxínu. |
| Lieky na kardiovaskulárny systém | ↑ Eplerenón ↑ Ivabradín | Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| ↑ Guanfacín | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií guanfacínu v plazme. Odporúča sa úprava dávky, pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre guanfacín. | |
| ↑ Mavakamten | Súbežné podávanie u pacientov s fenotypom pomalého metabolizátora CYP2C19 alebo neurčeným fenotypom CYP2C19 je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| ↑ Riociguát | Koncentrácie v plazme sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície CYP3A a P‐gp ensitrelvirom. Súbežné podávanie riociguátu s ensitrelvirom sa neodporúča. | |
| Kortikosteroidy | ↑ Budezonid ↑ Ciklezonid ↑ Dexametazón (247 %, 47 %) ↑ Metylprednizolón | Ensitrelvir inhibuje CYP3A a zvyšuje koncentrácie dexametazónu v plazme. Taktiež sa očakáva zvýšenie koncentrácií budezonidu, ciklezonidu, a metylprednizolónu v plazme. V prípade súbežného použitia sa odporúča opatrnosť, pozrite si jednotlivé súhrny charakteristických vlastností lieku. |
| Potenciátory regulátorov transmembránovej vodivosti pri cystickej fibróze | Lumakaftor/ivakaftor | Lumakaftor/ivakaftor je silný induktor CYP3A4 a súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| Antireumatikum modifikujúce ochorenie | ↑ Metotrexát | Ensitrelvir môže inhibovať OAT3, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií metotrexátu v plazme. V prípade súbežnej liečby je potrebná opatrnosť. |
| Agonisty dopamínu | ↑ Bromokriptín | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií bromokriptínu. |
| Ergotové deriváty | ↑ Dihydroergotamín ↑ Ergotamín ↑ Metylergometrín | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej akútnej ergotovej toxicity charakterizovanej vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív vrátane centrálneho nervového systému (pozri časť 4.3). |
| Lieky na gastrointestinálny trakt | ↑ Aprepitant ↑ Loperamid | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií aprepitantu a loperamidu v plazme. |
| Lieky ovplyvňujúce motilitu GIT | ↑ Cisaprid | Ensitrelvir môže zvýšiť koncentrácie cisapridu v plazme, čím sa zvyšuje riziko závažných arytmií spôsobených týmto liečivom, a preto je súbežné užívanie s ensitrelvirom kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Rastlinné lieky (na depresiu) | Ľubovník bodkovaný | Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) predstavujú riziko znížených koncentrácií v plazme a znížených klinických účinkov ensitrelviru, a preto je súbežné užívanie s ensitrelvirom kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Antagonista HIV CCR5 | ↑ Maravirok | Očakáva sa, že ensitrelvir zvyšuje hladiny maraviroku v plazme v dôsledku inhibície CYP3A. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre maravirok. |
| Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy pri liečbe HIV | Efavirenz Etravirín | Efavirenz a etravirín sú stredne silné induktory CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii ensitrelviru a potenciálnej strate virologickej odpovede. |
| Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny) | ↑ Lovastatín ↑ Simvastatín | Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| ↑ Atorvastatín | Ensitrelvir inhibuje CYP3A a v dôsledku toho sa očakáva zvýšenie koncentrácií atorvastatínu v plazme (pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre atorvastatín). | |
| ↑ Rosuvastatín (65 %, 97 %) | Ensitrelvir inhibuje BCRP a v dôsledku toho zvyšuje koncentrácie rosuvastatínu v plazme (pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre rosuvastatín). | |
| Liečba hyperparatyreózy | ↑ Cinakalcet | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cinakalcetu v plazme. Môže byť potrebná úprava dávky. |
| Imunosupresíva | ↑ Voklosporín | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej akútnej a/alebo chronickej nefrotoxicity (pozri časť 4.3). |
Inhibítory kalcineurínu: ↑ Cyklosporín ↑ Takrolimus | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cyklosporínu a takrolimu v plazme. Toto súbežné podávanie sa má zvažovať len pri dôkladnom a pravidelnom monitorovaní koncentrácií imunosupresív v krvi, aby sa znížila dávka imunosupresív v súlade s najnovšími usmerneniami a aby sa zabránilo nadmernej expozícii a následnému zvýšeniu závažných nežiaducich reakcií imunosupresív. Je dôležité, aby sa vykonávalo dôkladné a pravidelné monitorovanie, a to nielen počas súbežného podávania s ensitrelvirom, ale aj po liečbe ensitrelvirom. |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| ↑ Everolimus ↑ Sirolimus | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií everolimu a sirolimu v plazme. Toto súbežné podávanie sa má zvažovať len pri dôkladnom a pravidelnom monitorovaní koncentrácií imunosupresív v krvi, aby sa znížila dávka imunosupresív v súlade s najnovšími usmerneniami a aby sa zabránilo nadmernej expozícii a následnému zvýšeniu závažných nežiaducich reakcií imunosupresív. Je dôležité, aby sa vykonávalo dôkladné a pravidelné monitorovanie, a to nielen počas súbežného podávania s ensitrelvirom, ale aj po liečbe ensitrelvirom. | |
| Inhibítory Janusovej kinázy (Janus kinase inhibitors, JAK) | ↑ Tofacitinib | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií tofacitinibu v plazme. Odporúča sa úprava dávky tofacitinibu. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tofacitinib. |
| Inhibítory mikrozomálneho triglyceridového transferového proteínu (MTTP) | ↑ Lomitapid | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií lomitapidu v plazme. Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej hepatotoxicity (pozri časť 4.3). |
| Antimigreniká | ↑ Eletriptán | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií eletriptánu v plazme. Ensitrelvir sa nemá používať s eletriptánom. |
Antagonisty mineralokortikoidných receptorov | ↑ Finerenón | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnych závažných nežiaducich reakcií vrátane hyperkaliémie, hypotenzie a hyponatriémie (pozri časť 4.3). |
| Psycholeptiká | ↑ Kariprazín | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu zvýšenej plazmatickej expozície kariprazínu a jeho aktívnych metabolitov (pozri časť 4.3). |
| Trieda lieku | Liek v triede (zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické komentáre |
| Antagonisty opioidov | ↑ Naloxegol | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu možných abstinenčných príznakov opioidov (pozrite si časť 4.3). |
| Inhibítory PDE5 na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie | ↑ Tadalafil | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií tadalafilu v plazme. Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Inhibítory PDE5 pre erektilnú dysfunkciu | ↑ Avanafil ↑ Sildenafil ↑ Tadalafil ↑ Vardenafil | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií avanafilu, sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu v plazme. Súbežné podávanie s avanafilom a vardenafilom je kontraindikované (pozrite si časť 4.3). |
| Sedatíva | ↑ Triazolam | Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Sedatíva/hypnotiká | ↑ Daridorexant | Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| ↑ Zopiklón | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií zopiklónu v plazme. Môže byť potrebná úprava dávky. | |
| ↑ Perorálny midazolam (577 %, 180 %) | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho zvyšuje koncentrácie midazolamu v plazme. Súbežné podávanie s perorálnym midazolamom je kontraindikované (pozrite si časť 4.3). V prípade súbežného podávania s parenterálnym midazolamom je potrebná opatrnosť. | |
| Selektívne antagonisty V2 receptorov vazopresínu | ↑ Tolvaptan | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií tolvaptanu v plazme. U pacientov sa odporúča zníženie dávky tolvaptanu. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tolvaptan. |
| Urologiká | ↑ Oxybutynín | Ensitrelvir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií oxybutynínu v plazme. |
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby ensitrelvirom a 2 týždne po poslednej dávke ensitrelviru používať účinnú antikoncepciu (pozri časti 5.2 a 5.3). Pred začatím liečby sa musí vylúčiť tehotenstvo.
Gravidita
Je iba obmedzené množstvo údajov o použití ensitrelviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ensitrelvir je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa ensitrelvir vylučuje do ľudského mlieka. Predklinická štúdia na potkanoch preukázala, že ensitrelvir sa vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto sa dojčenie neodporúča počas liečby a 2 týždne po poslednej dávke ensitrelviru (pozri časť 5.2).
Fertilita
Účinok ensitrelviru na fertilitu u ľudí sa neskúmal. Na základe údajov zo štúdie na zvieratách neexistujú dôkazy, že by ensitrelvir pôsobil na fertilitu u samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Zokovea nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami sú hypertriglyceridémia (5,4 %), bolesť hlavy (2,7 %), hnačka (1,9 %) a nevoľnosť (1,1 %).
Najzávažnejšie nežiaduce reakcie sú anafylaxia a anafylaktický šok (frekvencia neznáma).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnostný profil lieku je založený na nežiaducich reakciách hlásených v klinických skúšaniach a na základe spontánnych hlásení.
Nežiaduce reakcie v tabuľke 2 nižšie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Frekvencia neznáma* | |
| Poruchy imunitného systému | Anafylaxia, Anafylaktic-ký šok | ||||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hypertriglyceri-démia | Dyslipidémia |
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Frekvencia neznáma* | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Hyperbilirubiné-mia | ||||
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | ||||
Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka, Nevoľnosť | Vracanie, Nepríjemné pocity v bruchu, Dyspepsia | |||
Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka, Ekzém, Urtikária, Pruritus | Vyrážka zapríčinená liekom |
*Údaje po uvedení na trh
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Pre liek Zokovea neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa majú začať všeobecné podporné opatrenia na základe prejavov a príznakov pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz, ATC kód: J05AE16.
Mechanizmus účinku
Ensitrelvir selektívne inhibuje proteázu podobnú 3C (3CL) vírusu SARS-CoV-2, čo je esenciálny enzým na spracovanie polyproteínu kódovaného génom SARS-CoV-2, čím inhibuje replikáciu vírusu SARS-CoV-2. 50 % inhibičná koncentrácia (IC50) ensitrelviru pri aktivite proteázy 3CL vírusu SARS-CoV-2 bola 0,0132 μmol/l.
Antivírusová aktivita
Antivírusová aktivita ensitrelviru proti klinickým izolátom SARS-CoV-2 vrátane vírusových kmeňov s mutáciami v spike proteíne, ako sú kmene Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Theta (P.3), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) a Omicron (B.1.1.529), bola stanovená pomocou buniek VeroE6/TMPRSS2. 50 % účinná koncentrácia (EC50) ensitrelviru pri SARS-CoV-2 sa pohybovala od 0,20 do 0,99 μmol/l.
Aminokyselinové substitúcie D48G, M49L, P52S, S144A a M49L/S144A oblasti SARS-CoV-2 nsp5 boli identifikované po pasážovaní vírusu v prítomnosti ensitrelviru in vitro. Hodnoty násobnej zmeny ensitrelviru proti rekombinantnému SARS-CoV-2 nesúcemu D48G, M49L, P52S, S144A a M49L/S144A boli 4,3; 17; 3,7; 9,2 a 100 v uvedenom poradí.
V štúdii 2206T1331 malo celkovo 51 účastníkov k dispozícii údaje o sekvencii nsp5 po podaní dávky z 243 účastníkov s pozitívnym výsledkom testu PCR po podaní dávky (centrálne laboratórium) v skupine s ensitrelvirom v populácii mITT, 1 030 účastníkov. Z 51 účastníkov boli TEAAS ensitrelviru v nsp5 zistené u 19 účastníkov: M49L u 10 účastníkov, T25A u 4 účastníkov, M49I u 3 účastníkov a P52S u 3 účastníkov (vrátane 1 účastníka s M49L a T25A).
Hodnoty násobnej zmeny ensitrelviru proti rekombinantnému SARS-CoV-2 nesúcemu T25A, M49I, M49L a P52S boli 14,4; 5,3; 17 a 3,7 v uvedenom poradí.
Definícia TEAAS pre ensitrelvir: Potvrdená substitúcia aminokyselín u ≥ 3 účastníkov, u ktorých sa vyskytli substitúcie aminokyselín vyskytujúce sa počas liečby s frekvenciou mutácií ≥ 15 % a s ≥ 2,5
‑
násobkom (v porovnaní s placebom) v podiele účastníkov so substitúciou aminokyselín vyskytujúcou sa počas liečby s frekvenciou mutácií ≥ 15 % v ktorejkoľvek zo skupín s ensitrelvirom v populácii ITT.
Farmakodynamické účinky
Nebolo pozorované žiadne predĺženie intervalu QTc v rozsahu koncentrácie ensitrelviru v plazme pomocou analýzy koncentrácie QTc na základe údajov po jednotlivých dávkach 20 až 2 000 mg ensitrelviru.
Klinická účinnosť
Štúdia 2206T1331
Toto bola multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ensitrelviru pri prevencii symptomatickej infekcie SARS-CoV-2 v domácom kontakte s jednotlivcom do 72 hodín so symptomatickým ochorením COVID-19. Štúdia sa uskutočnila v nasledujúcich krajinách: Argentína, Japonsko, Južná Afrika, Spojené štáty americké a Vietnam. Účastníci spĺňajúci podmienky (vo veku od 12 rokov) boli náhodne zaradení buď do skupiny užívajúcej ensitrelvir alebo do skupiny užívajúcej placebo (1:1).
Skupina s ensitrelvirom:
Ako úvodná dávka bolo podaných 375 mg v 1. deň. Potom bolo ako udržiavacia dávka podaných 125 mg v 2. až 5. deň.
Skupina s placebom:
Zodpovedajúce placebo sa podávalo jedenkrát denne počas 5 dní.
Celkovo bolo randomizovaných 2 387 účastníkov a do súboru mITT bolo zaradených 2 041 účastníkov. Súbor mITT bol definovaný ako všetci randomizovaní účastníci, ktorým bola podaná dávka a ktorí mali potvrdený negatívny výsledok skríningového testu RT-PCR na SARS‑CoV‑2 (centrálne laboratórium).
Podiel mužov bol 43,3 % s ensitrelvirom a 38,0 % s placebom; a podiel žien bol 56,7 % s ensitrelvirom a 62,0 % s placebom. Podiel účastníkov vo veku 12 až < 18 rokov bol 6,2 % pre ensitrelvir a 5,3 % pre placebo; podiel účastníkov vo veku 18 až 64 rokov bol 84,2 % pre ensitrelvir a 85,8 % pre placebo; a podiel účastníkov vo veku 65 rokov a starších bol 9,6 % pre ensitrelvir a 8,9 % pre placebo.
Symptomatické ochorenie COVID-19 bolo definované ako pozitívny RT-PCR test potvrdený centrálnym laboratóriom a výskyt (alebo zhoršenie [zvýšenie skóre príznakov oproti východiskovému stavu] v prípade už existujúcich príznakov podobných ochoreniu COVID-19) ≥ 1 zo 14 špecifikovaných príznakov ochorenia COVID-19 počas najmenej 48 hodín.
Primárny ukazovateľ, podiel účastníkov so symptomatickým ochorením COVID-19 do 10. dňa (95 % IS) v populácii mITT, bol 2,9 % (30/1 030; 95 % IS: 1,97 %, 4,13 %) v skupine s ensitrelvirom a 9,0 % (91/1 011; 95 % IS: 7,31 %, 10,94 %) v skupine s placebom. Pomer rizika symptomatického ochorenia COVID-19 u účastníkov randomizovaných na liečbu ensitrelvirom v porovnaní s účastníkmi randomizovanými na liečbu placebom bol 0,33 (0,22; 0,49) (p < 0,0001). V neupravenej deskriptívnej analýze subpopulácií podľa geografického regiónu, sa symptomatické ochorenie COVID-19 do 10. dňa vyskytlo v Japonsku u 11 z 266 účastníkov (4,1 %; 95 % IS: 2,08 %; 7,28 %) v skupine s ensitrelvirom a u 62 z 270 účastníkov (23,0 %; 95 % IS: 18,08 %; 28,45 %) v skupine s placebom, čo zodpovedá pomeru rizika na úrovni 0,18 (95 % IS: 0,10; 0,33). Symptomatické ochorenie COVID-19 do 10. dňa sa vyskytlo v Severnej Amerike u 15 zo 692 účastníkov (2,2 %; 95 % IS: 1,22 %; 3,55 %) v skupine s ensitrelvirom a u 25 zo 683 účastníkov (3,7 %; 95 % IS: 2,38 %; 5,36 %) v skupine s placebom, čo zodpovedá pomeru rizika na úrovni 0,60 (95 % IS: 0,32; 1,12). V subpopulácii krajín zo zvyšku sveta (Argentína, Južná Afrika a Vietnam) sa symptomatické ochorenie COVID-19 do 10. dňa vyskytlo u 4 zo 72 účastníkov (5,6 %; 95 % IS: 1,53 %, 13,62 %) v skupine s ensitrelvirom a u 4 z 58 účastníkov (6,9 %; 95 % IS: 1,91 %, 16,73 %) v skupine s placebom, čo zodpovedá pomeru rizika na úrovni 0,84 (95 % IS: 0,27; 2,61).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zokoveou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na profylaxie ochorenia COVID-19 po expozícii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po perorálnom podaní ensitrelviru jedenkrát denne s úvodnou dávkou 375 mg v 1. deň a udržiavacou dávkou 125 mg v 2. až 5. deň bola geometrická stredná hodnota (CV%) Cmax a AUC0-τ pre ensitrelvir v 1. deň 19,7 (21,1 %) μg/ml a 325,0 (15,7 %) μg·hod/ml a v 5. deň 24,8 (13,4 %) μg/ml a AUC0-τ 475,5 (15,0 %) μg·hod/ml v uvedenom poradí. Medián času do Cmax (Tmax) je 2,75 až 3,25 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť ensitrelviru nebola stanovená.
Účinok jedla na perorálnu absorpciu
U zdravých dospelých, ktorí dostávali jednorazové perorálne podanie 375 mg ensitrelviru po jedle (po vysoko kalorických raňajkách s vysokým obsahom tuku), sa hodnota AUC zvýšila približne o 25 % a medián Tmax sa oneskoril z 2,50 hodiny (v stave nalačno) na 6,00 hodiny (po jedle), ale neovplyvnil Cmax ensitrelviru. Nebol zistený žiadny klinicky významný rozdiel v expozícii ensitrelviru medzi stavom nalačno a po jedle, hoci Tmax je oneskorený v stave po jedle v porovnaní so stavom nalačno.
Distribúcia
Pomer viazania ľudských sérových proteínov je 97,7 % až 98,7 %.
Geometrický priemer zdanlivého objemu distribúcie vo fáze konečnej eliminácie bol od 13,5 do 20,6 l po jednorazovom perorálnom podaní ensitrelviru (suspenzia) 20 až 2 000 mg nalačno japonským zdravým dospelým účastníkom mužského pohlavia.
Biotransformácia
Štúdia in vitro odhalila, že viaceré enzýmy CYP vrátane CYP3A prispeli k vytvoreniu ensitrelvir triazolu N-desmetylu.
Keď sa ensitrelvir podával perorálne s jednou dávkou nalačno zdravým dospelým, v plazme bol zistený hlavne nezmenený ensitrelvir a chlórovaný metabolit ensitrelviru sa detegoval ako metabolit v plazme. V moči boli pozorované menšie metabolity (enzitrelvirtriazol N-desmetyl, ensitrelvir indazol N-desmetyl a neznámy metabolit 1) a v stolici (N-deindazolovaná forma ensitrelviru, ensitrelvir triazol N-desmetyl, ensitrelvir indazol N-desmetyl, ensitrelvir 3-indazolinvir, ensitrelvir indazol 4‐Cl a ďalší neznámy metabolit 2).
Eliminácia
Väčšina ensitrelviru sa eliminuje žlčou, pričom určitý podiel sa eliminuje obličkami. Po podaní [14C]-ensitrelviru (suspenzia) perorálne v dávke 375 mg zdravým účastníkom sa približne 65 % ensitrelviru vylúčilo v stolici a 26 % v moči. Nezmenený ensitrelvir bol zistený hlavne v plazme, čo bolo približne 90 % z celkovej rádioaktivity v plazme.
Po perorálnom podaní ensitrelviru jedenkrát denne s úvodnou dávkou 375 mg v 1. deň a udržiavacou dávkou 125 mg v 2. až 5. deň bol geometrický stredný konečný polčas eliminácie v 5. deň 58 hodín.
Linearita/nelinearita
Ensitrelvir vykazoval takmer lineárnu farmakokinetiku v stave nalačno v rozsahu dávok od 20 mg do 2 000 mg (suspenzia) u zdravých dospelých dobrovoľníkov.
Špeciálne populácie
V populačnej farmakokinetickej analýze sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike ensitrelviru na základe veku (vo veku od 12 do 91 rokov), pohlavia alebo rasy/etnickej príslušnosti.
Starší
Expozícia u starších účastníkov vo veku ≥ 65 rokov bola porovnateľná s expozíciou u zdravých dospelých účastníkov.
Telesná hmotnosť
Pri nižšej telesnej hmotnosti sa preukázal trend smerom k vyššej expozícii, ale to sa nepovažovalo za klinicky relevantné.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické štúdie u dojčiat a detí mladších ako 12 rokov s ensitrelvirom neboli vykonané (pozri časť 4.2).
Dospievajúci, ktorí dostávali ensitrelvir, mali hmotnosť od 32 kg do 112 kg. Farmakokinetické analýzy potvrdili expozície ensitrelviru u dospievajúcich porovnateľné s expozíciami u dospelých.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa vykonali farmakokinetické štúdie s ensitrelvirom.
V porovnaní so zdravými kontrolnými skupinami bez poruchy funkcie obličiek sa hodnoty Cmax a AUCinf ensitrelviru zvýšili 1,32‐násobne a 1,44‐násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, 1,33‐násobne a 1,49‐násobne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a 1,11‐násobne a 1,60‐násobne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
Poškodenie obličiek nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku ensitrelviru (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa vykonali farmakokinetické štúdie s ensitrelvirom.
V porovnaní so zdravými kontrolnými skupinami bez poruchy funkcie pečene boli hodnoty Cmax a AUCinf ensitrelviru 0,89 a 1,03‐násobné u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, 0,74‑násobné a 0,87‐násobné u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Preto mierna a stredne závažná porucha funkcie pečene nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku ensitrelviru (pozri časť 4.2).
Farmakokinetické štúdie neboli vykonané s ensitrelvirom u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe zvyčajných farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Na základe výsledkov predklinických štúdií všeobecnej toxicity nežiaduce účinky ensitrelviru zahŕňajú znížený príjem potravy, znížené parametre erytrocytov, zápalové zmeny vo viacerých orgánoch, znížený počet krvných doštičiek a vracanie. Tieto zistenia sa pozorujú pri 2- až 3-násobne vyššej expozícii ako dávka klinickej expozície. V 2-týždňovej a 4-týždňovej štúdii perorálnej toxicity u opíc bola pozorovaná infiltrácia zápalovými bunkami, najmä mononukleárnymi bunkami, vo vrátnicovej žile, žlčníku, pľúcach/prieduškách v dávke ekvivalentnej 8,0-násobku alebo viac ako je dávka klinickej expozície.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity s ensitrelvirom.
Ensitrelvir neovplyvnil plodnosť samcov a samíc a raný vývoj embrya u potkanov pri dávkach zodpovedajúcich dávke 8,2 až 10-násobku dávky klinickej expozície.
V štúdii embryo-fetálneho vývoja u potkanov ensitrelvir nevyvolával malformácie ani embryo-fetálnu letalitu až do dávky ekvivalentnej 6,6-násobku dávky klinickej expozície. Pri dávke 1 000 mg/kg/deň, čo zodpovedá dávke 6,6-násobku dávky klinickej expozície, sa však pozorovala nízka konzumácia potravy a telesná hmotnosť u samíc, mierne spomalenie rastu plodu a vysoká frekvencia krátkeho nadpočetného rebra.
V štúdii embryofetálneho vývoja u králikov ensitrelvir indukoval embryofetálnu letalitu alebo malformáciu so závažnou materskou toxicitou pri kontinuálnom podávaní dávok ekvivalentných 5,0 a 7,4-násobku dávky klinickej expozície počas organogenézy králikov. Zmeny zaznamenané pri dávkach ekvivalentných 5,0 a 7,4-násobku dávky klinickej expozície boli malformácie axiálneho skeletu, zmeny spojené s malformáciami stavcov, ako sú kostrové variácie hrudného centra a krátky chvost, a vysoká frekvencia plných nadpočetných rebier a/alebo nadpočetných bedrových stavcov ako kostrových variácií. Okrem toho sa u 1 samice pozoroval potrat súvisiaci s toxicitou u matky pri dávkach zodpovedajúcich 5,0-násobku dávky klinickej expozície.
V prenatálnej a postnatálnej štúdii vývinových a materských funkcií u potkanov sa pozoroval pokles miery prežitia v 4. postnatálny deň a spomalenie rastu u mláďat v dávke ekvivalentnej 6,6-násobku klinickej dávky expozície.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol (E421)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
hydroxypropylcelulóza (E463)
oxid kremičitý, koloidný bezvodý (E551)
mikrokryštalická celulóza (E460)
stearát horečnatý (E470b)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PCTFE blistre s hliníkovou fóliou.
Škatuľa obsahujúca blister so 7 tabletami.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Shionogi B.V.
Herengracht 464,
1017 CA,
Amsterdam,
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/26/2062/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.