Abelcet lipid complex - súhrnné informácie

1.   NÁZOV LIEKU

Abelcet

2.   KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Lipidový komplex amphotericínu B.

Každá injekčná liekovka obsahuje 5 mg amfotericínu B v 1 ml.

Abelcet obsahuje 3,6 mg/ml sodíka (0,156 mmol), v 20 ml injekčnej liekovke 71,8 mg sodíka (3,12 mmol)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzna suspenzia

Žltá nepriehľadná suspenzia.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Abelcet je indikovaný na liečbu závažných invazívnych kandidóz.

Abelcet je indikovaný ako liek druhej voľby na liečbu závažných systémových plesňových infekcií u pacientov, ktorí nereagovali na konvenčnú liečbu amfotericínom B alebo na iný systémový protiplesňový liek; ďalej u tých, ktorí majú poškodenú funkciu obličiek alebo iné kontraindikácie na konvenčné použitie amfotericínu B alebo u pacientov,u kto­rých amfotericín B pôsobil nefrotoxicky. Abelcet je indikovaný ako liek druhej voľby na liečbu invazívnej aspergilózy, kryptokokovej meningitídy a diseminovanej kryptokokózy u HIV pacientov, fusariózy, kokcidiomykózy, zygomykózy a blastomykózy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Abelcet je sterilná, apyrogénna suspenzia, ktorá sa musí zriediť a je určená len na intravenóznu infúziu.

Dávkovanie

Abelcet sa má podávať intravenóznou infúziou v dávke 5 mg/kg rýchlosťou 2,5 mg/kg/h.

Pri začatí liečby Abelcetom sa odporúča bezprostredne pred prvou infúziou podať testovaciu dávku. Prvá infúzia sa má pripraviť podľa pokynov a pacientovi sa aplikuje 1 mg po dobu približne 15 minút. Po aplikácii tohto množstva sa podávanie infúzie má zastaviť a pacient sa má starostlivo pozorovať 30 minút. Ak sa u pacienta neprejavia príznaky precitlivenosti, podávanie infúzie môže pokračovať. Ako pri všetkých liekoch obsahujúcich amfotericín B, aj pri prvej aplikácii Abelcetu musí byť k dispozícii vybavenie na kardiopulmonálnu resuscitáciu, vzhľadom na možnosť výskytu anafylaktoidnej reakcie.

Liečba závažných systémových infekcií sa zvyčajne odporúča po dobu najmenej 14 dní. Abelcet sa podával až 28 mesiacov a kumulatívne dávky dosiahli 73,6 g bez signifikantnej toxicity.

Na intravenóznu infúziu Abelcetu sa musí použiť filter. Veľkosť priemeru pórov tohto filtra nemá byť menšia ako 15 mikrónov.

Použitie u diabetických pacientov

Abelcet sa môže podávať diabetickým pacientom v dávkach porovnateľných s odporúčanou dávkou v prepočte na telesnú hmotnosť.

Použitie u pediatrických pacientov

Systémové plesňové infekcie boli Abelcetom s úspechom liečené u detí vo veku 1 mesiac až 16 rokov v dávkach porovnateľných s odporučenými dávkami pre dospelých v prepočte na telesnú hmotnosť dieťaťa. Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli u detí boli podobné tým, ktoré sa zaznamenali u dospelých.

Použitie u starších pacientov

Systémové plesňové infekcie u starších pacientov (vo veku 65 rokov alebo viac) sa úspešne liečili Abelcetom v dávkach porovnateľných s odporúčanými dávkami pre dospelých v prepočte na telesnú hmotnosť.

Použitie u pacientov s neutropéniou

Abelcet sa úspešne použil na liečbu systémových plesňových infekcií u pacientov, ktorí mali závažnú neutropéniu ako dôsledok hematologickej malignity alebo po použití cytotoxických či imunosupresívnych liečiv.

Pacienti s ochorením obličiek alebo pečene

Systémové plesňové infekcie u pacientov s ochorením obličiek sa úspešne liečili Abelcetom v dávkach porovnateľných s odporúčanými dávkami v prepočte na telesnú hmotnosť. Pozri časť 4.4.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, pokiaľ podľa úsudku lekára prínos použitia Abelcetu nepreváži možné riziko reakcie precitlivenosti.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitívne reakcie súvisiace s podaním infúzie

Reakcie súvisiace s infúziou (ako je triaška a horúčka) zaznamenané po podaní Abelcetu boli vo všeobecnosti mierne až stredne závažné a zaznamenali sa najmä počas prvých 2 dní podávania (pozri časť 4.8). Na prevenciu nežiaducich reakcií súvisiacich s infúziou je možné podať premedikáciu (napr. paracetamolom).

Systémové plesňové infekcie

Abelcet sa nemá použiť na liečbu bežných alebo povrchových klinicky inaparentných plesňových infekcií, ktoré sú diagnostikovateľné iba pozitívnymi kožnými alebo sérologickými testami.

Pacienti s ochorením obličiek

Vzhľadom na to, že Abelcet je potencionálne nefrotoxické liečivo, musia sa u pacientov s existujúcim ochorením obličiek alebo prekonaným zlyhaním obličiek pred začatím liečby a pravidelne v priebehu liečby monitorovať renálne funkcie. Abelcet sa môže podávať počas renálnej dialýzy alebo hemofiltrácie. Pravidelne sa musia sledovať hladiny kália a magnézia v sére.

Pacienti s ochorením pečene

Abelcetom boli úspešne liečení pacienti s poškodením funkcie pečene v dôsledku infekcie, reakciou štep kontra príjemca, iným ochorením pečene alebo po súbežnom podaní hepatotoxických liekov. V prípadoch vzostupu sérového bilirubínu, alkalickej fosfatázy alebo sérových transamináz boli prítomné iné faktory ako Abelcet a tie boli pravdepodobne zodpovedné za uvedené abnormality. K týmto faktorom patrila infekcia, hyperalimentácia, súbežne podávané hepatotoxické lieky a choroba štep kontra príjemca.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nefrotoxické lieky

Abelcet je potencionálne nefrotoxický liek, a preto je potrebné dôsledné monitorovanie renálnej funkcie u pacientov, ktorí súbežne užívajú nefrotoxické lieky.

Zidovudín

U psov sa pri súčasnom podávaní Abelcetu so zidovudínom pozorovala exacerbácia myelotoxicity a nefrotoxicity. Ak je potrebná súbežná liečba so zidovudínom, musia sa starostlivo monitorovať renálne a hematologické funkcie.

Cyklosporín

Údaje o interakciách s liekmi, ktoré obsahujú amfotericín B naznačujú, že u pacientov, ktorí dostávajú amfotericín B súbežne s vysokými dávkami cyklosporínu dochádza k vzostupu sérového kreatinínu. Preukázalo sa však, že Abelcet má nižšiu nefrotoxicitu ako konvenčne podaný amfotericín B (pozri časť 4.4).

Iné lieky

Interakcie Abelcetu s inými liekmi sa dosiaľ neštudovali. Zaznamenané sú interakcie konvenčného amfotericínu B s nasledovnými liečivami, preto je potrebné ich vziať do úvahy počas súbežnej liečby s Abelcetom: antineoplastické liečivá, kortikosteroidy a kortikotropín (ACTH), srdcové glykozidy, flucytozín a myorelaxanciá.

Transfúzia leukocytov

Pri súbežnej intravenóznej aplikácii konvenčnéhe podaného amfotericínu B a transfúzie leukocytov sa zaznamenala akútna pľúcna toxicita. Konvenčne podaný amfotericín B a leukocyty sa nemajú súbežne podávať.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Amfotericín B podávaný konvenčnou liečbou sa úspešne použil na liečbu systémových plesňových ochorení u gravidných žien a nezaznamenali sa zrejmé účinky na plod. Počet popísaných prípadov bol však iba malý. Štúdie reprodukčnej toxicity Abelcetu uskutočnené na potkanoch a králikoch neukázali žiaden výskyt embryotoxicity, fetotoxicity alebo teratogenity. Bezpečné použitie Abelcetu u gravidných žien nie je stanovené. Abelcet sa má podať gravidným ženám iba ak pravdepodobný prínos pre matku a plod prevyšuje riziko podania.

Nie je známe či Abelcet prechádza do materského mlieka. Rozhodnutie či pokračovať/prerušiť dojčenie alebo pokračovať/prerušiť podávanie Abelcetu sa má zohľadniť v súvislosti s prínosom dojčenia pre dieťa alebo prínosom Abelcetu pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektoré nežiaduce účinky Abelcetu uvedené nižšie môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Klinický stav pacientov, ktorí si podanie Abelcetu vyžadujú, však celkovo vylučuje možnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšími klinickými nežiaducimi účinkami, v randomizovaných kontrolovaných a otvorených značených klinických skúšaniach bola triaška (16 %), zvýšený kreatinín (13 %), horúčka (10 %), hypokaliémia (9 %), nauzea (7 %) a vracanie (6 %).

Incidencia je odvodená od analýzy súhrnu klinických skúšaní so 709 pacientmi, ktorí boli liečení Abelcetom.

Bolo pozorovaných 556 prípadov počas štúdie s pohotovostným použitím lieku a 153 pacientov s invazívnou kandidózou (38 % > 65 rokov) v randomizovaných klinických štúdiách. V štúdiách s pohotovostným použitím lieku sa u pacientov buď preukázala intolerancia na konvenčnú liečbu amfotericínom B, mali poškodenú funkciu obličiek ako následok predchádzajúcej konvenčnej liečby amfotericínom B, mali preexistujúce ochorenie obličiek alebo liečba zlyhala.

Počas klinických skúšaní a/alebo po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa preferovaných termínov MedDRA podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10) a menej časté (>1/1 000 až <1/100), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie zaznamenané po podaní amfotericínu B konvenčnou liečbou sa môžu vyskytnúť aj po Abelcete. Lekár musí sledovať u pacienta akýkoľvek nežiaduci účinok súvisiaci s konvenčne liečeným amfotericínom B.

Hypersenzitívne reakcie súvisiace s podaním infúzie sa spájali s abdominálnou bolesťou, nauzeou, vracaním, myalgiou, svrbením, makulopapulóznou vyrážkou, horúčkou, hypotenziou, šokom, bronchospazmom, respiračným zlyhaním (pozri časť 4.4).

U pacientov so signifikantnou renálnou toxicitou pozorovanou po konvenčne liečeným amfotericínom B sa zvyčajne nevyskytla podobná reakcia po nahradení Abelcetom.

Oslabená funkcia obličiek potvrdená zvýšeným kreatinínom v sére a hypokaliémiou si zvyčajne nevyžadovala prerušenie liečby.

Hlásená bola renálna tubulárna acidóza vrátane hypostenúrie a elektrolytovej nerovnováhy ako je zvýšenie hladín draslíka a pokles hladín horčíka.

Abnormálne funkčné pečeňové testy boli zaznamenané po Abelcete a iných liekoch obsahujúcich amfotericín B v spojitosti s inými faktormi ako je infekcia, hyperalimentácia, súbežné podávanie hepatotoxických liečiv a reakcia štep kontra príjemca.

Nežiaduce účinky pozorované u detí boli podobného charakteru ako účinky pozorované u dospelých pacientov.

U starších pacientov bol profil nežiaducich účinkov podobný tým, ktoré sa pozorovali u dospelých mladších ako 65 rokov. Dôležitou výnimkou bol zvýšený kreatinín v sére a dyspnoe, ktoré sa zaznamenali u starších pacientov po Abelcete aj po konvenčnej liečbe amfotericínom B s vyššou frekvenciou v tejto vekovej skupine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v *.

4.9 Predávkovanie

• V klinických skúšaniach sa podávali dávky až do 10 mg/kg/deň bez zjavnej toxicity závislej od dávky. Prípady predávkovania zaznamenané po Abelcete sú v súlade s hláseniami pochádzajúcimi

z klinických skúšaniach pri liečbe štandardnými dávkami (pozri časť 4.8). Okrem toho sa u jedného pediatrického pacienta, ktorý dostal dávku 25 mg/kg zaznamenali epileptické záchvaty a bradykardia.

Pri predávkovaní sa musí sledovať stav pacienta (hlavne kardiopulmonálna, renálna a hepatálna funkcia ako aj krvný obraz a elektrolyty v sére). Špecifické antidotum pre amfotericín B nie je známe.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie

ATC kód: J02AA01

Abelcet obsahuje protiplesňovú látku amfotericín B viazanú na dva fosfolipidy. Amfotericín B je polyénové širokospektrálne antimykotikum, produkované Streptomyces nodosus. Lipofilné prostredie amfotericínu B umožňuje molekulám lieku naviazať sa do štruktúry komplexu s fosfolipidmi.

Mechanizmus účinku

Amfotericín B, aktívna protiplesňová zložka Abelcetu, môže pôsobiť fungistaticky alebo fungicídne v závislosti od jeho koncentrácie a od citlivosti plesne. Liek sa pravdepodobne viaže na ergosterol bunkovej membrány plesne, a tým ju poškodzuje. Výsledkom je, že bunkový obsah uniká z bunky plesne a nakoniec bunka odumiera. Väzba liečiva na steroly membrán ľudských buniek môže viesť ku toxicite, aj keď amfotericín B má vyššiu afinitu k ergosterolu plesní ako ku cholesterolu ľudských buniek.

Mikrobiologická účinnosť

Amfotericín B je účinný proti mnohým patogénnym plesniam in vitro vrátane Candida sp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus sp., Mucor sp., Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum. Väčšinu kmeňov amfotericín B inhibuje v koncentrácii 0,03–1,0 mikrogramov/ml. Amfotericín B má malú alebo žiadnu účinnosť proti baktériám alebo vírusom. Účinnosť Abelcetu proti patogénnym plesniam in vitro je porovnateľná s účinnosťou amfotericínu B. Avšak účinnosť Abelcetu in vitro nemôže predpovedať jeho účinnosť v infikovanom organizme.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

a konvenčných liekov s obsahom amfotericínu B sú rozdielne. Farmakokinetické štúdie u zvierat ukázali, že hladiny amfotericínu B po podaní Abelcetu boli vyššie v pečeni, slezine a pľúcach. Amfotericín B v Abelcete sa rýchle distribuoval do tkanív. Hodnota koncentrácií liečiva v tkanivách a v krvi vzrástla nepomerne so zvýšením dávky za predpokladu, že eliminácia lieku z tkanív bola oneskorená. Maximálna hladina amfotericínu B v krvi bola nižšia po podaní Abelcetu než po podaní ekvivalentného množstva konvenčného lieku. Podanie konvenčného amfotericínu B viedlo k omnoho nižším hladinám v tkanivách, ako po podaní Abelcetu. Avšak u psov spôsobil konvenčný amfotericín B 20-krát vyššiu koncentráciu v obličkách ako u Abelcetu v porovnateľných dávkach. Farmakokinetika Abelcetu v krvi bola stanovená u pacientov s mukokutánnou leishmaniózou. Výsledky stredných hodnôt farmakokinetických parametrov pri dávke 5,0 mg/kg/deň boli nasledovné:

Abelcet

dávka: (mg/kg/deň)

maximálne hladiny v krvi Cmax: (pg/ml) plocha pod krivkou AUC 0–24: (pg^h/ml)

klírens: (ml/h^kg) distribučný objem Vd: (l/kg) biologický polčas T1/2: (h)

Rýchly klírens a veľký distribučný objem Abelcetu vedú k relatívne nízkej AUC a sú v súlade s predklinickými údajmi, ukazujúcimi vysoké tkanivové koncentrácie. Kinetika Abelcetu je lineárna a AUC narastá proporcionálne s dávkou. Detaily o tkanivovej distribúcii a metabolizme Abelcetu u ľudí a mechanizmus zodpovedný za redukciu toxicity nie sú príliš dobre objasnené. Nasledovné údaje sú k dispozícii od pitvaných pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali Abelcet v dávke 5,3 mg/kg počas 3 po sebe nasledujúcich dní pred úmrtím:

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity u hlodavcov ukázali, že Abelcet bol 10 až 20-krát menej toxický ako konvenčný amfotericín B. Viacdávkové štúdie toxicity u psov, trvajúce 2–4 týždne ukázali, že podanie Abelcetu v prepočte na mg/kg bolo 8 až 10-násobne menej nefrotoxické ako konvenčný amfotericín B. Znížená nefrotoxicita bola pravdepodobne dôsledkom nižšej koncentrácie lieku v obličkách.

Karcinogenita, mutagenita a vplyv na plodnosť

Od začiatku používania konvenčného amfotericínu B, nie je hlásená žiadna karcinogenita a mutagenita a teratogenita v súvislosti s liekom, ani nežiaduce ovplyvnenie plodnosti. Abelcet bol vyhodnotený ako nemutagénny v in vivo nukleárnom teste na myšiach, v mutačných testoch na baktériách, v in vitro lymfómových testoch a v in vivo cytogenetických testoch. Ukázalo sa, že u myší a králikov nemá teratogénny účinok. Fosfolipidy sú esenciálne zložky ľudských bunkových membrán. Priemerná diéta poskytne organizmu niekoľko gramov fosfolipidov denne. Nepreukázalo sa, že fosfolipidy vrátane DMPC a DMPG sú karcinogénne, mutagénne alebo teratogénne.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

dimyristoyl-DL-alfa-fosfatidylcholín (DMPC) dimyristoyl-L-alfa-fosfatidylglycerol (DMPG) chlorid sodný

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Abelcet sa nesmie miešať s inými liekmi alebo elektrolytmi.

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky.

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka, sklo typu I s gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom flip-off, injekčná ihla s filtrom, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

10 × 10 ml/50 mg

10 × 20 ml/100 mg

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Abelcet je sterilná apyrogénna suspenzia, ktorá sa musí zriediť, určená je len na intravenóznu infúziu.

Príprava injekčnej suspenzie na infúziu

POČAS PRÍPRAVY ABELCETU SA MUSIA STRIKTNE DODRŽAŤ ASEPTICKÉ PODMIENKY, LEBO NEOBSAHUJE BAKTERIOSTATIKÁ ALEBO ANTISEPTIKÁ.

Injekčná suspenzia sa z chladničky prenesie do izbovej teploty. Dôkladne sa premieša, až kým nezmizne žltý sediment zo dna injekčnej liekovky. Príslušná dávka Abelcetu sa z požadovaného množstva injekčných liekoviek nasaje do jednej alebo viacerých sterilných jednorazových injekčných striekačiek o objeme 20 ml s použitím ihly č. 17 až 19. Na každej injekčnej striekačke naplnenej Abelcetom sa vymení ihla a nahradí sa ihlou s filtrom s veľkosťou pórov 5 mikrónov (dodávanou s každou injekčnou liekovkou). Filtračná ihla sa zavedie do i.v. vaku s obsahom 5,0 % glukózy na injekciu a obsah injekčnej striekačky sa vyprázdni do vaku tlakom ruky alebo použitím infúznej pumpy. Konečná koncentrácia infúzie má byť 1mg/ml. Pre pediatrických pacientov a pre pacientov s kardiovaskulárnym ochorením sa liek môže nariediť roztokom 5 % glukózy na injekciu na konečnú koncentráciu 2 mg/ml. Nepoužívajte roztok nariedený 5 % glukózou na injekciu, ak sa objaví akákoľvek cudzorodá zložka. Injekčná suspenzia je iba na jedno použitie. Nepoužitý materiál sa musí zničiť. Infúzia sa lepšie aplikuje pomocou infúznej pumpy.

NERIEDIŤ ROZTOKMI CHLORIDU SODNÉHO, ZMESOU INÝCH LIEKOV ALEBO ELEKTROLYTOV.

Kompatibilita Abelcetu s týmito látkami nebola stanovená. Intravenózna infúzna súprava sa musí prepláchnuť 5 % roztokom glukózy na injekciu pred infúziou Abelcetu alebo sa musí použiť nová infúzna súprava.

Nariedená injekčná suspenzia pripravená na použitie je stabilná 48 hodín pri teplote 2° C až 8° C. Nesmie sa skladovať na neskoršie použitie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.,

Teslova 26, 821 02 Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0089/01-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 02. mája 2001

Dátum posledného predĺženia: 11. decembra 2006