ACCUZIDE 20 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

ACCUZIDE 10

ACCUZIDE 20

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg chinaprilu (ako chinapriliumchlorid 10,832 mg) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg chinaprilu (ako chinapriliumchlorid 21,664 mg) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocné látky:

Každá ACCUZIDE 10 filmom obalená tableta obsahuje 32,348 mg monohydrátu laktózy.

Každá ACCUZIDE 20 filmom obalená tableta obsahuje 77,196 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

ACCUZIDE 10: ružové oválne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na oboch stranách

ACCUZIDE 20: ružové trojuholníkové bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie. ACCUZIDEje indikovaný u pacientov, u ktorých nedošlo k dostatočnému zníženiu hypertenzie samotným chinaprilom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba hypertenzie sa má začať nízkymi dávkami lieku s obsahom jedného liečiva a dávkovanie sa má zvyšovať postupne. Podanie fixnej kombinácie, ktorú obsahuje ACCUZIDE 10 alebo ACCUZIDE 20, sa odporúča iba po predchádzajúcej titrácii dávok jednotlivých liečiv (t.j. chinaprilu a hydrochloroti­azidu). Ak je to z klinického hľadiska vhodné, môže sa zvážiť zmena liečby z monoterapie na fixnú kombináciu.

Dávka u pacientov, u ktorých je indikovaná kombinovaná liečba, je 1 filmom obalená tableta ACCUZIDE 10 (zodpovedajúca 10 mg chinaprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu) ráno. Ak je to nutné, dávkovanie sa môže zvýšiť po 2 – 3 týždňoch na 1 filmom obalenú tabletu ACCUZIDE 20 denne ráno.

Maximálna denná dávka 20 mg chinaprilu a 25 mg hydrochlorotiazidu (čomu zodpovedajú 2 filmom obalené tablety ACCUZIDE 10) sa nemá prekročiť.

Dávkovanie pri miernej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min) a u starších pacientov (nad 65 rokov).

Stanovenie dávkovania sa musí robiť veľmi opatrne (titráciou jednotlivých liečiv). Liečba pacientov

s mierne obmedzenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 30–60 ml/min) sa má začať monoterapiou 5 mg chinaprilu a ďalej sa má titrovať na vhodnú dávku (max. 20 mg chinaprilu).

Titrovanie dávky hydrochlorotiazidu má nasledovať u tých pacientov, ktorí potrebujú ešte diuretikum. Liečba hypertenzie potom môže pokračovať liekom ACCUZIDE.

Poznámka

Vzhľadom na to, že pri zmene z monoterapie chinaprilom na ACCUZIDE 10 alebo ACCUZIDE 20 môže dôjsť k výraznému poklesu TK – najmä u pacientov s deficitom solí alebo tekutín (napr. pri vracaní, hnačke alebo po predchádzajúcej liečbe diuretikami) a u pacientov s ťažkou hypertenziou je nutné týchto pacientov sledovať aspoň 6 hodín po podaní prvej dávky.

ACCUZIDE sa môže podávať nezávisle na jedle.

Denná dávka sa podáva v jednej dávke ráno, tableta sa užíva celá, nerozhryznutá a zapíja sa primeraným množstvom vody.

4.3 Kontraindikácie

ACCUZIDE je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na liečivá, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, vrátane pacientov s anamnézou angioedému súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítormi.

ACCUZIDE je kontraindikovaný u gravidných žien (počas druhého a tretieho trimestra gravidity), žien plánujúcich otehotnieť a žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú primerané antikoncepčné metódy (pozri časti 4.4 a 4.6).

ACCUZIDE je kontraindikovaný u pacientov s hereditárnym/i­diopatickým angioneurotickým edémom.

ACCUZIDE je kontraindikovaný v kombinácii so sakubitrilom/val­sartanom kvôli zvýšenému riziku vzniku angioedému.

ACCUZIDE sa nesmie používať u pacientov s obštrukciou výtoku z komory.

ACCUZIDE je kontraindikovaný u pacientov s anúriou alebo inou závažnou renálnou dysfunkciou. ACCUZIDE je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na ostatné deriváty sulfónamidov. Súbežné používanie ACCUZIDE s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Chinapril/HCTZ sa má s opatrnosťou používať u vybraných pacientov s aortálnou stenózou.

Reakcie z precitlivenosti:

Reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť u pacientov s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy alebo bez nej a zahŕňajú napr. purpuru, fotosenzitivitu, žihľavku, nekrotizujúcu angoitídu, respiračné ťažkosti vrátane pneumónie a pľúcneho edému, anafylaktické reakcie.

Hypotenzia:

Chinapril/HCTZ môže spôsobovať symptomatickú hypotenziu, zvyčajne to nebýva častejšie ako pri použití jednotlivých liečiv tohto lieku v monoterapii. U pacientov s nekomplikovanou hypertenziou sa symptomatická hypotenzia pozoruje zriedkavo. U pacientov s hypertenziou liečených chinaprilom je výskyt hypotenzie pravdepodobnejší v prípadoch, ak je pacient odvodnený, napr. pri liečbe diuretikami, diéte s obmedzením príjmu soli, dialýze, hnačke alebo vracaní alebo, ak má pacient závažnú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časť 4.5).

Chinapril/HCTZ sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených súčasne inými antihypertenzívami. Tiazidová zložka lieku s obsahom chinaprilu/HCTZ môže potenciovať účinok iných antihypertenzív, najmä ganglioplegík alebo adrenergných blokátorov. Antihypertenzné účinky tiazidovej zložky môžu byť tiež zosilnené u pacientov po sympatektómii.

Ak sa vyskytne symptomatická hypotenzia, pacienta je potrebné položiť na chrbát a v prípade potreby sa mu podá intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou podania ďalších dávok. Ak sa však taká príhoda vyskytne, je potrebné zvážiť podávanie nižších dávok chinaprilu alebo iných súčasne podávaných diuretík.

U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním s pridruženou insuficienciou obličiek alebo bez nej, môže liečba hypertenzie ACE inhibítorom spôsobiť výrazný pokles krvného tlaku, ktorý sa môže u týchto pacientov prejavovať oligúriou, azotémiou a vo vzácnych prípadoch akútnym zlyhaním obličiek a smrťou. Liečba chinaprilom/HCTZ musí začať pod starostlivým lekárskym dohľadom. Pacienti musia byť počas prvých dvoch týždňov liečby a vždy pri zvýšení dávkovania lieku dôkladne sledovaní.

Zlyhávanie srdca / Ochorenie srdca :

Ako dôsledok inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón možno u vnímavých osôb očakávať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým zlyhávaním srdca, u ktorých môže funkcia obličiek závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, môže liečba chinaprilom viesť k oligúrii a/alebo progresívnej azotémii a zriedkavo k akútnemu zlyhaniu obličiek a/alebo smrti.

Kašeľ:

Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Typický je neproduktívny, pretrvávajúci kašeľ, ktorý ustúpi po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi je potrebné brať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

Porucha funkcie obličiek:

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musí chinapril/HCTZ používať s opatrnosťou. Pri ťažkej poruche funkcie obličiek môžu tiazidy vyvolať azotémiu a pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10 – 20 ml/min) sú tiazidy vo všeobecnosti u takýchto pacientov neúčinné a účinky opakovaných dávok sa môžu kumulovať.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) sú nedostatočné skúsenosti. Pred liečbou inhibítorom ACE sa má vylúčiť renálna arteriálna stenóza u pacientov s transplantovanou obličkou.

Pri poklese klírensu kreatinínu je polčas chinaprilátu predĺžený. U pacientov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa vyžaduje nižšia úvodná dávka chinaprilu (pozri časť 4.2). Dávka u týchto pacientov sa má zvyšovať podľa odpovede na liečbu a zároveň sa musí pozorne monitorovať funkcia obličiek, i keď úvodné skúšania nepoukazujú na to, že by chinapril viedol k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek.

V klinických štúdiách u pacientov s hypertenziu a s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie sa u niektorých pacientov po liečbe ACE inhibítorom pozoroval vzostup močoviny v krvi a kreatinínu v sére. Tento vzostup bol po ukončení liečby ACE inhibítorom a/alebo diuretikom takmer vždy reverzibilný. U týchto pacientov sa musí počas prvých niekoľkých týždňov liečby monitorovať funkcia obličiek.

U niektorých pacientov s hypertenziou alebo zlyhaním srdca bez zjavného už existujúceho vaskulárneho ochorenia obličiek došlo k vzostupu (> 1,25-násobok hornej hranice normálnych hodnôt) močoviny v krvi (u 4 % pacientov na monoterapii) a sérového kreatinínu (u 3 % pacientov na monoterapii), ktoré bolo zvyčajne menej významné a prechodné, obzvlášť keď bol chinapril podávaný súčasne s diuretikom. Tieto nálezy sa s väčšou pravdepodobnosťou objavujú u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky lieku a/alebo ukončenie liečby diuretikom a/alebo chinaprilom.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Porucha funkcie pečene:

Chinapril/HCTZ sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo progresívnym ochorením pečene, keďže v dôsledku liečby tiazidom môže dochádzať k malým zmenám rovnováhy tekutín a elektrolytov, ktoré môžu vyvolať hepatálnu kómu. Chinapril sa rýchlo deesterifikuje na chinaprilát (dikarboxylovú kyselinu chinaprilu, hlavný metabolit), ktorý je v skúšaniach u ľudí a na zvieratách potentným inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Metabolizmus chinaprilu je za normálnych okolností závislý od pečeňovej esterázy. Koncentrácie chinaprilátu sú u pacientov s alkoholickou cirhózou znížené vzhľadom na zhoršenú deesterifikáciu chinaprilu.

Zriedkavo ACE inhibítory sú spájané so syndrómom začínajúcim ako žltačka a progredujúcim do fulminantnej nekrózy pečene (v niektorých prípadoch fatálnej). Pacienti, u ktorých sa počas liečby ACE inhibítorom vyskytne žltačka alebo jednoznačne zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, musia liečbu chinaprilom/HCTZ ukončiť a musia byť náležite sledovaní.

Imunologicky sprostredkované liekové reakcie / Anafylaktoidné reakcie:

Desenzibilizácia: U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov sa vyskytli prolongované život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. U tých istých pacientov sa zabránilo vzniku týchto reakcií, keď liečba ACE inhibítormi bola dočasne prerušená, avšak opäť sa objavili po ich náhodnom podaní.

Pri liečbe tiazidmi bol hlásený Stevensov-Johnsonov syndróm a exacerbácie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Angioedém:

Angioedém bol hlásený u pacientov liečených inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Ak sa u pacienta objaví laryngeálny stridor alebo angioedém tváre, jazyka alebo hlasivkovej štrbiny, liečba sa musí ihneď prerušiť a pacient musí byť náležite liečený v súlade so štandardnými terapeutickými postupmi a pozorne sledovaný až do vymiznutia opuchov. V prípadoch, keď sa opuch obmedzuje na tvár a pery, stav zvyčajne odznie bez liečby a k úľave od symptómov môžu pomôcť antihistaminiká. Angioedém s postihnutím laryngu môže byť fatálny. V prípade postihnutia jazyka, hlasivkovej štrbiny alebo laryngu môže dôjsť k obštrukcii dýchacích ciest, a preto sa musí okamžite začať s vhodnou liečbou, napr. subkutánnym podaním roztoku adrenalínu 1:1 000 (0,3 – 0,5 ml).

Pacienti s angioedémom v anamnéze, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítorom, môžu mať pri liečbe ACE inhibítorom zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

Kombinácia chinaprilu so sakubitrilom/val­sartanom je kvôli zvýšenému riziku vzniku angioedému kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Sakubitril/val­sartan sa nesmie začať podávať do 36 hodín od požitia poslednej dávky chinaprilu. Ak sa liečba sakubitrilom/val­sartanom ukončí, liečba chinaprilom sa nesmie začať do 36 hodín od poslednej dávky sakubitrilom/val­sartanom (pozri časti 4.3 a 4.5).

Súbežné použitie iných NEP inhibítorov (napr. racekadotril) a ACE inhibítorov môže tiež zvýšiť riziko angioedému (pozri časť 4.5). Preto predtým ako bude začatá liečba NEP inhibítormi (napr. racekadotril), je potrebné dôkladné posúdenie pomeru prínosu a rizika u pacientov liečených chinaprilom.

Pacienti súbežne liečení mTOR inhibítorom (napr. temsirolimus) alebo DPP-IV inhibítorom (napr. vildagliptín) môžu byť ohrození zvýšeným rizikom angioedému. Opatrnosť treba venovať začiatku podávania mTOR inhibítora alebo DPP-IV inhibítora pacientovi, ktorý už užíva ACE inhibítor.

Intestinálny angioedém:

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol hlásený intestinálny angioedém. U týchto pacientov sa prejavoval bolesťami brucha (s nauzeou alebo bez nej alebo s vracaním); v niektorých prípadoch nebola predchádzajúca anamnéza angioedému tváre a hladiny C-1 esterázy boli normálne. Angioedém bol diagnostikovaný pri vyšetreniach, ktoré zahŕňali CT brucha alebo ultrazvuk, prípadne pri operácii a po ukončení liečby ACE inhibítorom symptómy vymizli. U pacientov liečených ACE inhibítormi, ktorí udávajú bolesti brucha, je potrebné v rámci diferenciálnej diagnózy uvažovať i o intestinálnom angioedéme.

Rasové rozdiely:

U černochov liečených ACE inhibítormi bol hlásený vyšší výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi inej farby pleti. Je potrebné tiež poznamenať, že v kontrolovaných klinických skúšaniach mali ACE inhibítory u černochov menší vplyv na krvný tlak ako u pacientov inej farby pleti.

Hemodialýza a LDL aferéza:

U pacientov na hemodialýze s použitím polyakrylonitri­tových membrán s vysokým prietokom (‘AN69‘) je pri súčasnej liečbe ACE inhibítorom vysoká pravdepodobnosť vzniku anafylaktoidnej reakcie. Tejto kombinácii sa má preto vyhnúť, a to buď používaním iných antihypertenzív alebo iných hemodialyzačných membrán. Podobné reakcie boli pozorované počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou s dextránsulfátom. Táto metóda sa preto nesmie používať u pacientov liečených ACE inhibítormi.

Poruchy elektrolytov v sére:

Pacienti užívajúci chinapril/HCTZ majú byť sledovaní na klinické príznaky poruchy rovnováhy tekutín a elektrolytov spôsobenej tiazidom. U takýchto pacientov sa musí vykonávať pravidelné stanovenie elektrolytov v sére (predovšetkým sodíka a draslíka). Keďže chinapril znižuje produkciu aldosterónu, jeho kombinácia s hydrochloro­tiazidom môže minimalizovať hypokaliémiu indukovanú diuretikom.

Protichodné účinky chinaprilu a hydrochlorotiazidu na draslík v sére sa u mnohých pacientov približne vyrovnávajú, takže sa nepozoruje žiadny celkový efekt na hladinu draslíka v sére. U iných pacientov tak môže byť jeden alebo druhý efekt dominantný a niektorí pacienti môžu stále vyžadovať potravinové doplnky s obsahom draslíka. Stanovenie elektrolytov v sére na začiatku liečby a jeho pravidelné opakovanie zamerané na zistenie prípadnej poruchy elektrolytovej rovnováhy sa musí vykonávať v primeraných intervaloch.

Tiazidy znižujú vylučovanie vápnika. U niekoľkých pacientov na dlhodobej tiazidovej liečbe sa pozorovali patologické zmeny prištítnej žľazy s hyperkalciémiou a hypofosfatémiou. Závažnejšie komplikácie hyperparatyreózy (renálna litiáza, resorpcia kostí a peptický vred) sa nepozorovali.

Tiazidy sa majú vysadiť pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy.

Tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka v moči a môže dôjsť k hypomagneziémii (pozri časť 4.5).

Ďalšie metabolické poruchy: Tiazidové diuretiká majú majú tendenciu znižovať glukózovú toleranciu a zvyšovať sérové hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej. Tieto účinky sú zvyčajne malé, ale u citlivých pacientov môžu vyvolať zreteľnú dnu alebo diabetes.

Hypokaliémia:

Naopak, liečba tiazidovými diuretikami viedla k hypokaliémii, hyponatriémii a hypochloremickej alkalóze. Tieto poruchy sa niekedy manifestovali ako jeden alebo aj viac z nasledujúcich príznakov: sucho v ústach, smäd, slabosť, apatia, ospalosť, nepokoj, bolesti svalov alebo svalové kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia, nauzea, zmätenosť, epileptické záchvaty a vracanie. Hypokaliémia môže tiež zvýšiť citlivosť alebo zvýrazniť odpoveď srdca na toxické účinky digoxínu. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s rýchlou diurézou, u pacientov s neprimeraným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo adrenokortiko­tropným hormónom (ACTH) alebo inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko hypokaliémie spôsobenej tiazidovými diuretikami (pozri časť 4.5).

Hyperkaliémia:

Je potrebné starostlivo zvážiť súbežné terapie, ktoré by mohli zvýšiť sérové hladiny draslíka. Pacienti majú byť poučení, aby bez konzultácie s lekárom neužívali potravinové doplnky s obsahom draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík alebo iné lieky zvyšujúce hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetes:

Tiazidmi spôsobená hyperglykémia môže negatívne ovplyvniť nastavenie hladiny cukru v krvi. Deplécia sérového draslíka zvyšuje glukózovú intoleranciu. Monitorujte hladinu glykémie, nahrádzajte draslík, ak je to potrebné, aby ste udržali primeranú hladinu sérového draslíka, a podľa potreby upravte antidiabetickú liečbu (pozri časť 4.5).

U pacientov s diabetom môžu ACE inhibítory zvýšiť citlivosť na inzulín a u pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom vedú k hypoglykémii. Pozorne musí byť sledovaná glykémia (pozri časť 4.5).

Neutropénia/A­granulocytóza:

• V súvislosti s liečbou ACE inhibítormi sa agranulocytóza a depresia kostnej drene vyskytla zriedkavo u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou, častejšie však u pacientov s poruchou funkcie obličiek, zvlášť ak súčasne trpeli ochorením spojivového tkaniva, pri ktorom súčasne užívali imunosupresíva alebo iné lieky, ktoré môžu mať za následok neutropéniu/a­granulocytózu. Pacienti majú byť informovaní o tom, aby ihneď hlásili každý náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčku), nakoľko tu môže ísť o príznak neutropénie (pozri časť 4.5).

Počas liečby chinaprilom bola zriedka hlásená agranulocytóza. Tak ako u ostatných ACE inhibítorov, má sa u pacientov s vaskulárnou kolagenózou a/alebo ochorením obličiek zvážiť monitorovanie počtu bielych krviniek.

Operácia/Anes­tézia:

U pacientov podrobujúcich sa veľkému chirurgickému zákroku alebo počas anestézie liekmi spôsobujúcimi hypotenziu môže chinapril blokovať angiotenzín II vytvorený sekundárne ako kompenzácia zvýšenému uvoľňovaniu renínu. Ak sa vyskytne hypotenzia a je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, možno ju upraviť zväčšením objemu.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom:

Hydrochlorotiazid, sulfónamid, môže zapríčiniť idiosynkratickú reakciu s následnou akútnou prechodnou myopiou a akútnym glaukómom s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej ostrosti videnia alebo bolesti oka a zvyčajne sa vyskytujú do niekoľkých hodín až týždňov po začatí liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Hlavným cieľom liečby je ukončiť podávanie hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné.

• V prípade, že sa vnútroočný tlak nedostane pod kontrolu, môže byť potrebné zvážiť včasné lekárske ošetrenie alebo chirurgický zákrok. Medzi rizikové faktory vzniku glaukómu s uzavretým uhlom patrí alergia na sulfónamid a penicilín v anamnéze.

Gravidita:

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Ak nie je nutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, pacientky plánujúce graviditu treba previesť na alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre použitie počas gravidity. Pri zistení gravidity sa liečba ACE inhibítormi má okamžite ukončiť, a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Laktóza:

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Lítium:

Lítium sa vo všeobecnosti nemá podávať s diuretikami. Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a prispievajú k vysokému riziku toxicity lítia (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Tetracyklín a ďalšie liečivá, ktoré sa vzájomne ovplyvňujú s horčíkom:

Z dôvodu prítomnosti uhličitanu horečnatého v zložení lieku sa pri liečbe chinaprilom u zdravých dobrovoľníkov preukázalo zníženie absorpcie tetracyklínu pri ich súčasnom podávaní, a to o 28 –37 %. Odporúča sa vyhnúť súčasnému podávaniu s tetracyklínom. Táto interakcia sa má zvážiť pri predpisovaní chinaprilu a tetracyklínu.

Liečivá zvyšujúce draslík v sére:

Chinapril/HCTZ obsahuje tiazidové diuretikum, ktoré má tendenciu zvyšovať vylučovanie draslíka močom, ale taktiež však obsahuje ACE inhibítor, ktorý zvykne udržiavať draslík znižovaním hladín aldosterónu. Neodporúča sa rutinne pridávať kálium šetriace diuretiká, iné lieky zvyšujúce hladiny draslíka v sére alebo potravinové doplnky s obsahom draslíka, pretože to môže mať za následok zvýšenú hladinu draslíka v sére. U starších pacientov a u pacientov s oslabenou funkciou obličiek bolo súbežné podávanie ACE inhibítora so sulfametoxazol/tri­metoprimom spojené s ťažkou hyperkaliémiou, ktorá mohla vzniknúť dôsledkom účinku trimetoprimu. Súbežné podávanie chinaprilu a liekov obsahujúcich trimetoprim preto má byť opatrné a so zabezpečeným vhodným monitorovaním hladín draslíka v sére.

Iné diuretiká:

Chinapril/HCTZ obsahuje diuretikum. Súčasné užívanie iného diuretika môže mať prídavný účinok. Tiež u pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, zvlášť s objemovou a/alebo soľnou depléciou, môže dôjsť k nadmernému zníženiu krvného tlaku na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky ACE inhibítora.

Iné antihypertenzíva:

Pri kombinovaní chinaprilu/HCTZ s inými antihypertenzívami, ako sú nitráty alebo vazodilatátory, sa ich účinok môže sčítať alebo potenciovať.

Operácia / Anestézia:

Hoci nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali interakciu medzi chinaprilom a anestetikami, ktorá spôsobuje hypotenziu, treba s opatrnosťou pristupovať k pacientom, ktorí podstupujú veľký chirurgický zákrok alebo anestéziu, nakoľko sa preukázalo, že ACE inhibítory blokujú angiotenzín II vytvorený sekundárne ako kompenzácia zvýšenému uvoľňovaniu renínu. To môže mať za následok hypotenziu, ktorú možno upraviť zväčšením objemu (pozri časť 4.4).

Tiazidy môžu znížiť odpoveď artérií na noradrenalín. Pri akútnych chirurgických zákrokoch sa majú lieky podávané pred anestéziou a anestetiká podávať v znížených dávkach. Tiazidy môžu zvýšiť odpoveď na tubokurarín.

Lítium:

Lítium sa vo všeobecnosti nesmie podávať s diuretikami. Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a prispievajú k vysokému riziku lítiovej toxicity. U pacientov, ktorí sú súčasne liečení lítiom a ACE inhibítorom, boli hlásené prípady zvýšenej hladiny lítia v sére a prejavy lítiovej toxicity, ktoré sú dané stratou soli spôsobenou týmito liekmi. Pri užívaní chinaprilu/HCTZ sa riziko lítiovej toxicity môže zvýšiť. Chinapril/HCTZ sa musí podávať s opatrnosťou a odporúča sa časté monitorovanie hladín lítia v sére.

Kortikosteroidy, ACTH:

Bola pozorovaná zosilnená deplécia elektrolytov, predovšetkým hypokaliémia.

Nesteroidové antiflogistiká:

U niektorých pacientov môže podávanie nesteroidového antiflogistika znížiť diuretické, natriuretické a antihypertenzívne účinky kľučkových, draslík šetriacich a tiazidových diuretík. Preto sa pri súčasnom užívaní chinaprilu/HCTZ a nesteroidových antiflogistík musí pacient pozorne sledovať, aby sa zistilo, či sa dosiahol požadovaný účinok chinaprilu/HCTZ. Ďalej bolo popísané, že nesteroidové antiflogistiká a ACE inhibítory vykazujú aditívny účinok na vzostup draslíka v sére, zatiaľ čo funkcia obličiek sa môže znížiť. Tieto účinky sú v princípe reverzibilné a vyskytujú sa zvlášť u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek.

Liečivá spôsobujúce angioedém

Pacienti užívajúci súbežne liečbu mTOR inhibítorom (napr. temsirolimus) alebo súbežne liečbu DPP-IV inhibítorom (napr. vildagliptín) môžu byť ohrození zvýšeným rizikom angioedému. Opatrnosť treba venovať pri začatí liečby mTOR inhibítorom alebo DPP-IV inhibítorom u pacientov, ktorí už užívajú ACE inhibítor.

NEP inhibítory

Súbežné použitie chinaprilu so sakubitrilom/val­sartanom je kontraindikované, keďže súbežná inhibícia neprylizínom (NEP) a ACE inhibítorom môže zvýšiť riziko vzniku angiodému.

Liečba sakubitrilom/val­sartanom sa nesmie začať do 36 hodín od poslednej dávky chinaprilu. Liečba chinaprilom sa nesmie začať do 36 hodín od poslednej dávky sakubitrilu/val­sartanu (pozri časti 4.3 a 4.4). Súbežné použitie iných NEP inhibítorov (napr. racekadotril) a chinaprilu môže tiež zvýšiť riziko angioedému (pozri časť 4.4)

Alopurinol, cytostatiká a imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid:

Súčasné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

Alkohol, barbituráty alebo narkotiká:

Môže sa vyskytnúť potenciácia ortostatickej hypotenzie.

Liečivá súvisiace s „torsades de pointes“:

Kvôli možnému riziku hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid podávať s opatrnosťou spolu s liečivami, ako sú srdcové glykozidy alebo s liekmi spájanými s „torsades de pointes“.

Antacidá:

Antacidá môžu znížiť biologickú dostupnosť chinaprilu/HCTZ.

Antidiabetiká (perorálne hypoglykemiká a inzulín):

U pacientov s diabetom môžu ACE inhibítory zvýšiť citlivosť na inzulín a u pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom boli spájané s hypoglykémiou. Pozorne sa musí monitorovať glykémia (pozri časť 4.4).

Tiazidmi spôsobená hyperglykémia môže vyžadovať kontrolu hladiny cukru v krvi. Deplécia sérového draslíka zvyšuje glukózovú intoleranciu. Monitorujte kontrolu glykémie, nahrádzajte draslík, ak je to potrebné, aby ste udržali primerané hladiny sérového draslíka, a podľa potreby upravte antidiabetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Dôkladne kontrolujte krvný tlak, funkciu obličiek a elektrolyty u pacientov liečených chinaprilom/HCTZ a inými látkami, ktoré ovplyvňujú RAS.

Existuje možnosť zníženej odpovede na presorické amíny, ktorá však nie je dostatočným dôvodom na vylúčenie ich používania.

Aniónomeničové živice:

Prítomnosť aniónomeničových živíc, ako je cholestyramín a cholestipol, narušuje absorpciu hydrochlorotiazidu. Jednorazové dávky živíc viažu hydrochlorotiazid a znižuje jeho absorpciu z gastrointes­tinálneho traktu až o 85 % a 43 %, v uvedenom poradí.

Ďalšie látky:

Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie sa nevyskytli pri súbežnom používaní chinaprilu s propranololom, hydrochlorotiazidom alebo cimetidínom.

Digoxín:

Tiazidmi spôsobené poruchy elektrolytov, t.j. hypokaliémia, hypomagneziémia, zvyšujú riziko digoxínovej toxicity, ktorá môže viesť k príhodám fatálnych arytmií (pozri časť 4.4)

Antikoagulačný účinok jednorazovej dávky warfarínu (meraný protrombínovým časom) nebol významne zmenený súbežným podávaním chinaprilu dvakrát denne.

Lieky na liečbu dny (alopurinol, urikozuriká, inhibítory xantínoxidázy):

Tiazidmi spôsobená hyperurikémia môže ovplyvniť liečbu dny alopurinolom a probenecidom. Súčasné podávanie hydrochlorotiazidu a alopurinolu môže zvyšovať incidenciu hypersenzitívnych reakcií na alopurinol.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologiký dôkaz týkajúci sa teratogenity po vystavení ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak mierne zvýšenie rizika nemožno vylúčiť.

Ak nie je pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu sa majú previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu s preukázaným bezpečnostným profilom pre použitie v gravidite. Pri zistení gravidity sa liečba ACE inhibítormi má okamžite ukončiť, a ak je to potrebné, začať sa má alternatívna liečba.

Je známe, že podanie ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra gravidity indukuje ľudskú fetotoxicitu (zhoršená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak dôjde k vystaveniu ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť starostlivo sledované kvôli hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochloroti­azid:

Existujú obmedzené skúsenosti s hydrochloro­tiazidom počas gravidity, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách nie sú dostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže viesť k oslabeniu fetoplacentárnej perfúzie a môže spôsobiť fetálne a neonatálne účinky ako ikterus, poruchu elektrolytovej rovnováhy a trombocytopéniu. Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom opuchu, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii z dôvodu rizika zníženia plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzie, bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien s výnimkou zriedkavých situácií, kde sa nemôže použiť žiadna iná liečba.

Dojčenie

Obmedzené farmakokinetické údaje dokázali veľmi nízke koncentrácie v materskom mlieku (pozri časť 5.2). Hoci sa tieto koncentrácie zdajú byť klinicky irelevantné, použitie chinaprilu počas dojčenia sa neodporúča u predčasne narodených detí a počas prvých týždňov po narodení kvôli hypotetickému riziku kardiovaskulárnych a renálnych účinkov a kvôli nedostatočným klinickým skúsenostiam.

V prípade staršieho dieťaťa možno zvážiť použitie chinaprilu/HCTZ u dojčiacej matky, ak je táto liečba nevyhnutná pre matku a u dieťaťa sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

Hydrochloroti­azid:

Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka v malých množstvách. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúce intenzívnu diurézu môžu zabrániť tvorbe mlieka. Používanie ACCUZIDE počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa ACCUZIDE používa počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť zaoberať sa činnosťami, ako sú obsluhovanie strojov alebo vedenie vozidla, môže byť zhoršená, zvlášť pri začatí liečby chinaprilom.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby s chinaprilom/HCTZ s nasledujúcimi frekvenciami: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

• * Takéto zvýšenia sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytujú u pacientov užívajúcich súčasne aj diuretiká ako u pacientov užívajúcich chinapril v monoterapii. Pri pokračujúcej liečbe sú tieto pozorované zvýšenia často reverzibilné.

• # Nežiaduce reakcie súvisiace s chinaprilovou zložkou, frekvencie pozorované pri užívaní chinaprilu/HCTZ.

## Nežiaduce účinky súvisiace s chinaprilovou zložkou, frekvencie pozorované pri chinaprile, nežiaduce reakcie nesúvisiace s chinaprilovou­/HCTZ zložkou.

Nálezy klinického laboratórneho vyšetrenia:

Elektrolyty v sére: (pozri časť 4.4).

Kyselina močová v sére, glukóza, horčík, proteínovo viazaný iód (protein-bound iodine, PBI), vyšetrenia funkcie prištítnych teliesok a vápnik: (pozri časť 4.4).

Krvné vyšetrenie: (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o predávkovaní chinaprilom/HCTZ u ľudí.

Najpravdepodob­nejšími klinickými prejavmi by boli symptómy podobné ako pri predávkovaní chinaprilom v monoterapii, tako sú ťažká hypotenzia, ktorá by sa obvykle liečila intravenóznou infúziou fyziologického roztoku.

Najčastejšie znaky a príznaky pozorované pri predávkovaní s HCTZ v monoterapii sú tie, ktoré sú spôsobené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratáciou, ktorá je následkom nadmernej diurézy. Ak sa podáva aj digitális, môže hypokaliémia zvýrazniť srdcové arytmie.

O liečbe predávkovania chinaprilom/HCTZ nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie.

Hemodialýza a peritoneálna dialýza majú len malý účinok na elimináciu chinaprilu a chinaprilátu. Liečba je symptomatická a podporná v súlade so štandardnými terapeutickými postupmi.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, kombinácie / inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín a diuretiká; ATC kód: C09BA06

Chinapril/hydrochlo­rotiazid je liek s fixnou kombináciou, ktorý kombinuje inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, chinapriliumchlo­rid, a diuretikum, hydrochlorotiazid (HCTZ).

Súbežné podávanie chinaprilu a hydrochlorotiazidu vyvolalo v klinických štúdiách väčšie zníženie krvného tlaku ako každé liečivo podávané samostatne. Súbežné podávanie chinaprilu a hydrochlorotiazidu nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku žiadneho z liečiv.

• V dôsledku svojho diuretického účinku hydrochlorotiazid zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu (PRA), zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje sérový draslík a zvyšuje vylučovanie draslíka močom. Podávanie chinaprilu inhibuje os renín-angiotenzín-aldosterón a má tendenciu oslabovať zníženie draslíka súvisiace s hydrochloro­tiazidom.

Mechanizmus účinku

Chinapril sa po podaní rýchlo deesterifikuje na chinaprilát (dikarboxylovú kyselinu chinaprilu, hlavný metabolit), ktorý je v štúdiách u ľudí a zvierat silným inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE). ACE je peptidyldipep­tidáza, ktorá katalyzuje premenu angiotenzínu I na vazokonstrikčne aktívny angiotenzín II, ktorý je zapojený do vaskulárnej kontroly a funkcie prostredníctvom veľkého množstva rozličných mechanizmov, vrátane stimulácie sekrécie aldosterónu kôrou nadobličiek. Spôsob účinku chinaprilu u ľudí a zvierat spočíva v inhibícii cirkulujúcej a tkanivovej ACE aktivity, čím znižuje vazopresorickú aktivitu a sekréciu aldosterónu. Blokádou negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu dochádza k zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA).

Kým za hlavný mechanizmus antihypertenzívneho účinku sa považuje účinok prostredníctvom systému renín-angiotenzín-aldosterón, chinapril vykazuje antihypertenzívne účinky aj u pacientov s nízko-renínovou hypertenziou. Monoterapia chinaprilom bola účinnou antihypertenzívnou liečbou u všetkých skúmaných rás, hoci o niečo menej bola účinná u černochov (zvyčajne prevažne nízko-renínová skupina) ako u inej rasy. ACE je identický s kinázou II, enzýmom, ktorý odbúrava bradykinín, silný peptidový vazodilatátor; či zvýšené hladiny bradykinínu zohrávajú úlohu v terapeutickom účinku chinaprilu zostáva neobjasnené.

• V štúdiách na zvieratách antihypertenzívny účinok chinaprilu pretrvával dlhšie ako jeho inhibičný účinok na cirkulujúci ACE. Tkanivová inhibícia ACE koreluje s trvaním jeho antihypertenzívnych účinkov lepšie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa maximálne plazmatické koncentrácie chinaprilu pozorovali v priebehu jednej hodiny. Miera absorpcie, na základe vylučovania chinaprilu a jeho metabolitov v moči, je približne 60 %. Absorpcia hydrochlorotiazidu je o niečo pomalšia (1 až 2,5 hodiny) a úplnejšia (50–80 %). Tridsaťosem percent perorálne podaného chinaprilu je systémovo dostupných vo forme chinaprilátu. Chinapril má eliminačný polčas v plazme približne jednu hodinu. Maximálne plazmatické koncentrácie chinaprilátu sa pozorovali približne dve hodiny po perorálnej dávke chinaprilu. Chinaprilát je eliminovaný prevažne renálnou exkréciou a jeho efektívny polčas kumulácie je tri hodiny. Približne 97 % chinaprilu alebo chinaprilátu cirkulujúceho v plazme sa viaže na proteíny. Disociačný polčas väzby na ACE je asi 26 hodín.

U pacientov s renálnou insuficienciou sa eliminačný polčas chinaprilátu zvyšuje, pretože klírens kreatinínu klesá. Farmakokinetické štúdie u pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia na chronickej hemodialýze alebo kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze naznačujú, že dialýza má malý vplyv na elimináciu chinaprilu a chinaprilátu. Eliminácia chinaprilátu je tiež znížená u starších pacientov (> 65 rokov) a dobre koreluje s ich úrovňou renálnej funkcie (pozri časť 4.2).

Štúdie u potkanov naznačujú, že chinapril a jeho metabolity neprestupujú hematoencefalickou bariérou.

Farmakokinetika u starších osôb:

Starší pacienti vykazujú zvýšenú plochu pod krivkou plazmatickej koncentrácie a času (AUC) a maximálne hladiny chinaprilátu v porovnaní s hodnotami pozorovanými u mladších pacientov; zdá sa, že to súvisí skôr so zníženou funkciou obličiek ako so samotným vekom. Z celkového počtu pacientov, ktorí užívali chinapril/HCTZ v klinických štúdiách, bolo 15 % vo veku 65 alebo starší, kým 1,5 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší. Celkové rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti sa medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi nepozorovali. Väčšiu citlivosť niektorých starších osôb však nemožno vylúčiť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity, mutagenity ani fertility u zvierat s chinaprilom/HCTZ.

Chinapriliumchlorid nebol karcinogénny u myší ani potkanov pri podávaní dávok až do 75 alebo 100 mg/kg/deň (50 alebo 60-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí, v uvedenom poradí) počas 104 týždňov. Ani chinapril ani chinaprilát neboli mutagénne v Amesových bakteriálnych testoch s metabolickou aktiváciou alebo bez nej. Chinapril bol tiež negatívny v nasledovných genetických toxikologických štúdiách: in vitro mutácie na cicavčích bunkách, výmeny sesterských chromatidov v kultivovaných cicavčích bunkách, mikronukleovom teste u myší, in vitro chromozómovej aberácie s V79 kultivovanými pľúcnymi bunkami a in vivo cytegenetickej štúdie s kostnou dreňou potkanov. Nezistili sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukciu u potkanov v dávkach až do 100 mg/kg/deň (60-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí).

U potkanov sa nezistili žiadne fetotoxické ani teratogénne účinky pri dávkach chinaprilu 300 mg/kg/deň (180-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí), napriek maternálnej toxicite pri dávke 150 mg/kg/deň. Telesná hmotnosť potomstva bola znížená u potkanov liečených v neskorších štádiách gestácie a počas laktácie pri dávkach 25 mg/kg/deň alebo vyšších. Chinapril nebol teratogénny u králikov; ako sa však zistilo u iných ACE inhibítorov, maternálna toxicita a embryotoxicita sa pozorovala u niektorých králikov pri dávkach už 0,5 mg/kg/deň a 1 mg/kg/deň.

Hydrochlorotiazid nebol mutagénny v in vitro Amesovom mikrobiálnom mutagénnom teste pri maximálnej koncentrácii 5 mg/miska pomocou kmeňou TA98 a TA100. Vzorky moču od pacientov liečených hydrochlorotiazidom nevykazovali mutagénnu aktivitu v Amesovom teste.

Hydrochlorotiazid indukoval výmeny sesterských chromatidov, nie však chromozomálne aberácie v ovariálnych bunkách čínskych škrečkov s metabolickou aktiváciou alebo bez nej. Hydrochlorotiazid indukoval mutácie v myších lymfómových bunkách pri vysokých koncentráciách. Schopnosť množstva liečiv indukovať nondisjunkciu alebo výmenu bola meraná pomocou Aspergillus nidulans. Veľký počet liečiv, vrátane hydrochlorotiazidu, indukovalo nondisjunkciu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: krospovidón monohydrát laktózy zásaditý uhličitan horečnatý magnéziumstearát povidón K 25.

Filmotvorná vrstva:

Opadry ružová OY S 6937 (hypromelóza, oxid titaničitý E171, hyprolóza, makrogol 400, žltý oxid železitý E172, červený oxid železitý E172) kandelilový vosk.

6.2  Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Blister (pretlačovacia tvrdená Al fólia (lakovaná PVC/PVDC) a PA/Al/PVC komplex), papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia:

Balenia obsahujú 30, 50 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgicko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

ACCUZIDE 10

Dátum prvej registrácie: 05. február 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. máj 2003

ACCUZIDE 20

Dátum prvej registrácie: 12. apríl 2002

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. marec 2008