Actilyse 50 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Actilyse 20 mg

Actilyse 50 mg

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 injekčná liekovka s práškom obsahuje:

20 mg alteplázy (čo zodpovedá 11 600 000 IU) alebo

50 mg alteplázy (čo zodpovedá 29 000 000 IU).

Altepláza je vyrobená technológiou rekombinantnej DNA s použitím línie buniek ovárií čínskeho škrečka. Špecifická aktivita alteplázy domáceho referenčného materiálu je 580 000 IU/mg. Toto sa potvrdilo porovnaním s ďalším medzinárodným WHO štandardom pre t-PA. Špecifikácie špecifickej aktivity alteplázy sú 522 000 až 696 000 IU/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok.

Prášok je dostupný ako bezfarebný až bledožltý lyofilizovaný ko­láč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Trombolytická liečba pri akútnom infarkte myokardu

• – 90-minútový (intenzívny) dávkovací režim (pozri časť 4.2): pre pacientov, u ktorých sa môže liečba začať do 6 hodín po nástupe symptómov.

• – 3-hodinový dávkovací režim (pozri časť 4.2): pre pacientov, u ktorých sa môže liečba začať medzi 6 – 12 hodinami po nástupe symptómov, pod podmienkou, že sa jasne potvrdila diagnóza.

Preukázalo sa, že u pacientov s akútnym infarktom myokardu Actilyse znižuje 30-dňovú mortalitu.

Trombolytická liečba pri akútnej masívnej pľúcnej embólii s hemodynamickou nestabilitou

Diagnóza sa má vždy, ak je to možné, potvrdiť objektívnymi metódami, ako je pulmonálna angiografia alebo neinvazívnymi procedúrami, ako je rádiodiagnostika pľúc. Nie sú dôkazy o pozitívnych účinkoch na mortalitu a neskorú morbiditu súvisiacu s pľúcnou embóliou.

Fibrinolytická liečba náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhody

Liečba sa musí začať čo najskôr v priebehu 4,5 hodín po nástupe príznakov cievnej mozgovej príhody a po vylúčení intrakraniálneho krvácania použitím vhodných zobrazovacích metód (napr. počítačovou tomografiou hlavy alebo inou diagnostickou zobrazovacou metódou citlivou na prítomnosť krvácania). Účinok liečby závisí od času, preto skoršia liečba zvyšuje pravdepodobnosť priaznivého výsledku liečby.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Actilyse sa má podať čo najskôr po nástupe príznakov. Používajú sa nasledovné dávkovacie schémy.

Za aseptických podmienok sa obsah injekčnej liekovky Actilyse ( 20 mg alebo 50 mg) rozpustí vo vode na injekciu podľa nasledovnej tabuľky, čím sa získa jedna z cieľových koncentrácií, 1 mg alteplázy/ml alebo 2 mg alteplázy/ml:

Rekonštituovaný roztok sa má podávať intravenózne alebo má byť instilovaný do dysfunkčného centrálneho cievneho katétra. Ďalej sa môže ešte zriediť sterilným fyziologickým roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) až na minimálnu koncentráciu 0,2 mg/ml. Riedenie rekonštituovaného roztoku sterilnou vodou na injekciu alebo vo všeobecnosti použitím infúznych roztokov cukrov, napr. dextrózy, sa neodporúča. Actilyse sa nesmie miešať s inými liekmi v tej istej infúznej liekovke ani v tom istom katétri (dokonca ani s heparínom). Ďalšie praktické pokyny na prípravu a zaobchádzanie, pozri časti 6.2 a 6.6.

Skúsenosti u detí a dospievajúcich sú obmedzené. Actilyse je kontraindikovaná na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.3).

Infarkt myokardu

a) 90-minútový (intenzívny) dávkovací režim u pacientov s infarktom myokardu, u ktorých sa môže liečba začať do 6 hodín od nástupu príznakov:

U pacientov s telesnou hmotnosťou do 65 kg sa má dávka upraviť podľa telesnej hmotnosti podľa nasledovnej tabuľky:

b) 3-hodinový dávkovací režim u pacientov, u ktorých sa môže liečba začať medzi 6 a 12 hodinami od nástupu príznakov:

U pacientov s telesnou hmotnosťou do 65 kg nemá celková dávka prekročiť 1,5 mg/kg.

Maximálna dávka alteplázy je 100 mg.

Doplnková liečba:

Antitrombotická doplnková liečba sa odporúča podľa súčasných medzinárodných smerníc pre manažment pacientov s infarktom myokardu s eleváciou ST. Liečba kyselinou acetylsalicylovou sa má začať čo najskôr po nástupe príznakov a v liečbe sa má pokračovať celoživotne, pokiaľ nie je kontraindikovaná.

Pľúcna embólia

Celková dávka 100 mg alteplázy sa má podať v priebehu 2 hodín. Na základe dostupných skúseností sa odporúča nasledovný dávkovací režim:

U pacientov s telesnou hmotnosťou do 65 kg nemá celková dávka prekročiť 1,5 mg/kg.

Doplnková liečba:

Po ukončení liečby Actilyse, sa má začať (alebo znovu obnoviť) liečba heparínom, ak sú hodnoty aPTT nižšie ako dvojnásobok hornej hranice normálu. Dávkovanie infúzie má prispôsobiť tak, aby sa hodnoty aPTT uchovali medzi 50–70 sekundami (1,5 až 2,5-násobok referenčnej hodnoty).

Náhla ischemická cievna mozgová príhoda

Liečba sa musí vykonať iba pod dohľadom a následným sledovaním lekára, ktorý je zaškolený a má skúsenosti s neurovaskulárnou starostlivosťou, pozri časti 4.3 a 4.4).

Odporúčaná dávka je 0,9 mg alteplázy/kg telesnej hmotnosti (maximálne 90 mg) v intravenóznej infúzií počas 60 minút, 10 % celkovej dávky sa podá vo forme úvodného intravenózneho bolusu.

Liečba Actilyse sa musí začať čo najskôr v priebehu 4,5 hodín po nástupe príznakov. Po 4,5 hodinách od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody je negatívny pomer prospechu k rizikám v súvislosti s podávaním Actilyse, a preto sa nemá podávať (pozri časť 5.1).

Doplnková liečba:

Bezpečnosť a účinnosť tohto režimu dávkovania so súčasným podávaním heparínu a kyseliny acetylsalicylovej počas prvých 24 hodín od nástupu príznakov nie sú dostatočne preskúmané. Podávaniu kyseliny acetylsalicylovej alebo intravenózneho heparínu sa má vyhnúť počas prvých 24 hodín po liečbe Actilyse. Ak sa požaduje heparín na iné indikácie (napr. prevencia hlbokej žilovej trombózy), dávka nesmie presiahnuť 10 000 IU denne, pri subkutánnom podávaní.

4.3. Kontraindikácie

Vo všeobecnosti sa pri všetkých indikáciách Actilyse nesmie podávať pacientom so známou precitlivenosťou na liečivo alteplázu, gentamycín (zvyškové rezíduum z výrobného procesu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ďalšie kontraindikácie pri akútnom infarkte myokardu, akútnej pľúcnej embólii a náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

Actilyse je kontraindikovaná v prípadoch so zvýšeným rizikom krvácania, ako je:

• – signifikantná porucha krvácania v súčasnosti alebo v priebehu posledných 6 mesiacov,

• – známa hemoragická diatéza,

• – pacienti, u ktorých sa aktuálne prejavuje účinok liečby perorálnym antikoagulanciom, napr. sodná soľ warfarínu (pozri časť 4.4),

• – zjavné alebo nedávno prekonané závažné alebo nebezpečné krvácanie,

• – známe intrakraniálne krvácanie v anamnéze alebo podozrenie na intrakraniálne krvácanie,

• – podozrenie na subarachnoidálne krvácanie alebo stav po subarachnoidálnom krvácaní

• – akékoľvek poškodenie centrálneho nervového systému v anamnéze (t.j. nádor, aneuryzma, intrakraniálny alebo spinálny chirurgický výkon),

• – nedávna (menej ako 10 dní) traumatická vonkajšia masáž srdca, pôrod, nedávna punkcia nekompresibilnej krvnej cievy (napr. punkcia v. subclavia alebo v. jugularis),

• – závažná neliečená arteriálna hypertenzia,

• – bakteriálna endokarditída, perikarditída,

• – akútna pankreatitída,

• – dokázaná vredová choroba gastrointesti­nálneho traktu počas posledných 3 mesiacov, ezofageálne varixy, arteriálna aneuryzma, arteriálna/venózna malformácia,

• – nádorové ochorenie so zvýšeným rizikom krvácania,

• – závažné ochorenie pečene, vrátane zlyhania pečene, cirhózy, portálnej hypertenzie (ezofageálne varixy) a aktívnej hepatitídy,

• – veľký chirurgický výkon alebo závažný úraz v posledných 3 mesiacoch.

Ďalšie kontraindikácie pri akútnom infarkte myokardu:

• – akákoľvek známa hemoragická cievna mozgová príhoda na podklade krvácania v anamnéze alebo cievna mozgová príhoda neznámeho pôvodu,

• – známa ischemická cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu posledných 6 mesiacov okrem súčasnej akútnej ischemickej mozgovej príhody vzniknutej v priebehu posledných 3 hodín.

Ďalšie kontraindikácie pri akútnej pľúcnej embólii:

• – akákoľvek známa hemoragická cievna mozgová príhoda na podklade krvácania v anamnéze alebo cievna mozgová príhoda neznámeho pôvodu,

• – známa ischemická cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu posledných 6 mesiacov okrem súčasnej akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody vzniknutej v priebehu posledných 3 hodín.

Ďalšie kontraindikácie pri náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

• – príznaky ischemického ataku sa objavili dlhšie ako 4,5 hodiny pred začatím infúzie alebo ak čas nástupu príznakov je neznámy a môže byť potenciálne dlhší než pred 4,5 hodinami (pozri časť 5.1),

• – mierny neurologický deficit alebo príznaky rýchle sa upravujúce pred začatím infúzie,

• – závažná cievna mozgová príhoda na základe klinického hodnotenia (napr. NIHSS>25) a/alebo vhodných zobrazovacích vyšetrení,

• – nástup záchvatu kŕčov pri cievnej mozgovej príhode,

• – dokázané intrakraniálne krvácanie (ICH) pri vyšetrení CT,

• – príznaky, ktoré budia podozrenie subarachnoidálneho krvácania aj v prípade, že je nález na CT normálny,

• – podanie heparínu počas predchádzajúcich 48 hodín a hodnoty tromboplastínového času presahujúce hornú hranicu normálnych laboratórnych hodnôt,

• – pacienti s akoukoľvek predchádzajúcou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze a súčasne sa vyskytujúcim diabetom,

• – predchádzajúca cievna mozgová príhoda počas posledných 3 mesiacov,

• – počet trombocytov pod 100 000/ mm³,

• – systolický krvný tlak >185 alebo diastolický krvný tlak >110 mm Hg alebo agresívny manažment (intravenózna farmakoterapia) potrebná na zníženie tlaku krvi k týmto hodnotám,

• – glukóza v krvi < 50 alebo > 400 mg/dl.

Použitie u detí a dospievajúcich

Actilyse nie je indikovaná na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody u pediatrických pacientov do 18 rokov.

Použitie u starších pacientov

Actilyse nie je indikovaná na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody u dospelých vo veku nad 80 rokov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Špeciálne upozornenia a opatrenia pri akútnom infarkte myokardu, akútnej pľúcnej embólii a náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

Trombolytická/fi­brinolytická liečba si vyžaduje adekvátny monitoring. Actilyse môžu používať len zaškolení lekári a lekári so skúsenosťami používania trombolytickej liečby a s vybavením na monitorovanie liečby. Pri podávaní Actilyse sa odporúča mať k dispozícii za každých okolností štandardné resuscitačné vybavenie a farmakoterapiu.

Precitlivenosť

Po liečbe sa nepozorovala pretrvávajúca tvorba protilátok na molekulu rekombinantného ľudského plazminogénového aktivátora tkanivového typu. Neexistujú žiadne vedomosti o systémových dôsledkoch opakovaného podávania Actilyse. Anafylaktoidné reakcie spojené s podávaním Actilyse sú zriedkavé a môžu byť zapríčené precitlivenosťou na liečivo alteplázu, gentamycín (zvyškové rezíduum z výrobného procesu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Zátka sklenej injekčnej liekovky prášku Actilyse obsahuje prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.

Ak sa vyskytne anafylaktoidná reakcia, infúzia sa má prerušiť a má sa začať adekvátna liečba.

U starších pacientov je zvýšené riziko intrakraniálneho krvácania, preto sa má u týchto pacientov vykonať starostlivé zhodnotenie pomeru rizika k prínosom liečby.

Skúsenosti s použitím Actilyse u detí a dospievajúcich sú zatiaľ iba obmedzené.

Ako u všetkých trombolytických liekov, je potrebné osobitne starostlivo posúdiť očakávaný terapeutický prínos voči možným rizikám, najmä u pacientov

• – s malými nedávnymi traumatizujúcimi výkonmi, ako sú biopsie, punkcia veľkých ciev, intramuskulárne injekcie, masáž srdca pri resuscitácii,

• – so stavmi so zvýšeným rizikom krvácania, ktoré nie sú uvedené v časti 4.3.

Je potrebné sa vyhnúť používaniu rigidných katétrov.

Pacienti, ktorí dostávajú liečbu perorálnym antikoagulanciom:

Použitie Actilyse možno zvážiť, ak dávkovanie alebo čas od posledného užitia antikoagulačnej liečby má za následok reziduálnu účinnosť, ktorá sa pravdepodobne nedá potvrdiť vhodným testom (testami) antikoagulačnej aktivity daného lieku (liekov) a ktorý nepreukazuje žiadnu klinicky významnú aktivitu na koagulačný systém (napr. INR <1,3 pre antagonistov vitamínu K alebo hodnoty ďalšieho vhodného testu (testov) pre iné perorálne antikoagulanciá nepresahujú hodnoty hornej hranice normálu).

Ďalšie špeciálne upozornenia a varovania pri akútnom infarkte myokardu:

Nesmie sa podať dávka presahujúca 100 mg alteplázy, pretože sa spájala s ďalším zvýšením rizika intrakraniálneho krvácania.

Preto sa musí osobitná pozornosť venovať tomu, aby sa dodržalo dávkovanie infúzie alteplázy podľa popisu v časti 4.2.

Osobitne starostlivo sa má posúdiť očakávaný terapeutický prínos liečby voči možným rizikám, najmä u pacientov so systolickým krvným tlakom > 160 mm Hg.

GPIIb/IIIa antagonisty:

Súčasné používanie GPIIb/IIIa antagonistov zvyšuje riziko krvácania.

Ďalšie špeciálne upozornenia a varovania pri akútnej pľúcnej embólii:

Rovnaké ako pri akútnom infarkte myokardu (pozri vyššie).

Ďalšie špeciálne upozornenia a varovania pri náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

Špeciálne upozornenie pri používaní:

Liečba sa musí vykonať iba pod dohľadom a následným sledovaním lekára, ktorý je zaškolený a má skúsenosti s neurovaskulárnou starostlivosťou.

Špeciálne upozornenia/stavy so zníženým pomerom prínos/riziko:

V porovnaní s inými indikáciami je u pacientov s náhlou ischemickou cievnou mozgovou príhodou liečených Actilyse významne zvýšené riziko intrakraniálneho krvácania, pretože krvácanie sa vyskytuje najmä v oblasti infarktu. To sa osobitne vzťahuje na nasledovné prípady:

• – všetky situácie uvedené v časti 4.3 a vo všeobecnosti všetky situácie sprevádzané vysokým

• – malé asymptomatické aneuryzmy mozgových ciev,

• – s neskorším časom liečby od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody sa znižuje celkový prínos liečby a môže sa spájať so zvýšeným rizikom intrakraniálneho krvácania a smrti

• – pacienti s predchádzajúcou liečbou kyselinou acetylsalicylovou (ASA) majú vyššie riziko intracerebrálneho krvácania, najmä ak sa liečba Actilyse oneskorí.

Sledovanie krvného tlaku (TK) počas liečby a do 24 hodín sa zdá opodstatnené; ak je systolický TK > 180 mm Hg alebo diastolický TK > 105 mm Hg, odporúča sa intravenózna antihypertenzívna liečba.

Terapeutický prínos liečby u pacientov, ktorí už prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo u pacientov so známym nekontrolovateľným diabetom je znížený, teda pomer prínos/riziko sa považuje za menej priaznivý, no u týchto pacientov stále pozitívny.

U pacientov s veľmi ľahkou cievnou mozgovou príhodou prevažujú riziká nad očakávaným prínosom liečby (pozri časť 4.3).

U pacientov s veľmi ťažkou cievnou mozgovou príhodou je zvýšené riziko intracerebrálneho krvácania a smrti a nemajú byť liečení (pozri časť 4.3).

U pacientov s rozsiahlymi infarktami je vyššie riziko zlých výsledkov vrátane závažného krvácania a smrti. U týchto pacientov sa má starostlivo prehodnotiť pomer prínos/riziko.

U pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou pravdepodobnosť dobrých výsledkov klesá so stúpajúcim vekom, zvyšujúcou sa závažnosťou cievnej mozgovej príhody a zvýšenými hladinami glukózy v krvi pri prijatí, kým pravdepodobnosť ťažkého postihnutia a smrti alebo významných intrakraniálnych krvácaní stúpa nezávisle od liečby. Pacienti starší ako 80 rokov, pacienti s ťažkou cievnou mozgovou príhodou (podľa hodnotenia na základe klinického vyšetrenia a/alebo vhodnej zobrazovacej metódy) a pacienti s hladinami glukózy v krvi < 2,7 mmol/l alebo > pri východiskovom stave nesmú byť liečení Actilyse (pozri časť 4.3).

Dostupné údaje z ECASS III a súhrnná analýza naznačujú, že celkový klinický prínos liečby je u starších pacientov s narastajúcim vekom nižší v porovnaní s mladšími pacientmi, pretože prínos z liečby Actilyse javí nižší a riziko mortality sa so stúpajúcim vekom javí vyššie.

Ďalšie špeciálne upozornenia:

Reperfúzia ischemickej oblasti môže viesť k edému mozgu v oblasti infarktu.

Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania sa prvých 24 hodín po trombolýze alteplázou nemá začať liečba inhibítormi agregácie trombocytov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nevykonali sa žiadne formálne interakčné štúdie Actilyse s liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s akútnym infarktom myokardu.

Riziko krvácania sa zvyšuje pri podávaní kumarínových derivátov, perorálnych antikoagulancií, inhibítorov agregácie trombocytov, nefrakcionovaného heparínu alebo heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo aktívnych substancií, ktoré ovplyvňujú koaguláciu (pred, počas, alebo v priebehu prvých 24 hodín po liečbe Actilyse) (pozri časť 4.3.).

Súbežná liečba inhibítormi ACE môže zvyšovať riziko vzniku anafylaktoidnej reakcie, ako v prípadoch popisujúcich takéto reakcie u relatívne značnej časti pacientov, ktorí súčasne užívali inhibítory ACE.

Súčasné používanie GPIIb/IIIa antagonistov zvyšuje riziko krvácania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Existujú veľmi obmedzené skúseností s používaním alteplázy počas gravidity a laktácie. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V prípadoch akútneho život ohrozujúceho ochorenia sa musí vyhodnotiť prínos liečby voči možným rizikám. Nie je známe, či altepláza prestupuje do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevzťahuje sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánového systému. Zoskupené frekvencie sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

S výnimkou intrakraniálneho krvácania ako nežiaduceho účinku pri indikácii cievnej mozgovej príhody a reperfúznych arytmyií, pri indikácii infarktu myokardu, kde nie je žiadny medicínsky dôvod predpokladať, že kvalitatívny a kvantitatívny profil nežiaducej reakcie Actilyse pri indikácii pľúcnej embólie a akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody bude rozdielny od profilu pri indikácii infarktu myokardu.

Krvácanie

Najčastejšou nežiaducou reakciou spojenou s Actilyse je krvácanie, ktoré vedie k poklesu hematokritu a/alebo hodnôt hemoglobínu:

subarachnoidálne krvácanie) pri liečbe akútneho infarktu myokardu a akútnej pľúcnej embólie krvácanie z ucha hemoperikard

retroperitoneálne krvácanie (ako je retroperitoneálny hematóm)

zriedkavé: krvácanie do parenchymatóznych orgánov (ako je krvácanie do pečene,

krvácanie do pľúc)

veľmi zriedkavé: očné hemorágie

U pacientov, ktorí mali cievnu mozgovú príhodu (vrátane intrakraniálneho krvácania) a iné závažné epizódy krvácania bola hlásená smrť a trvalá invalidita.

Ak sa vyskytne potenciálne nebezpečné krvácanie, osobitne krvácanie do mozgu, fibrinolytická liečba sa musí prerušiť. Vo všeobecnosti však vzhľadom na krátky biologický polčas a minimálny vplyv na systémové koagulačné faktory nie je nevyhnutné nahrádzať faktory krvného zrážania. Väčšinu pacientov s krvácaním možno liečiť prerušením trombolytickej a antikoagulačnej liečby, náhradou objemu a manuálnym tlakom aplikovaným na poškodenú cievu. Ako sa podal heparín v priebehu 4 hodín od nástupu krvácania, má sa zvážiť podanie protamínu. U niekoľkých pacientov, ktorí neodpovedajú na uvedené konzervatívne opatrenia, môže byť indikované uvážlivé použitie transfúznych liekov. Transfúzia kryoprecipitátu, čerstvej zmrazenej plazmy a trombocytov sa má zvážiť podľa klinického a laboratórneho nálezu po každom podaní. Pri infúzii kryoprecipitátu je žiaduce dosiahnuť cieľovú hladinu fibrinogénu 1 g/l. Antifibrinolytiká sú dostupné ako posledná možnosť.

Poruchy imunitného systému menej časté: reakcie z precitlivenos­ti/anafylakto­idné reakcie (napr. alergické reakcie

zahrňujúce vyrážku, urtikáriu, bronchospazmus, angioedém, hypotenziu, šok alebo akékoľvek ďalšie symptómy súvisiace s alergickými reakciami) veľmi zriedkavé: závažná anafylaxia

V zriedkavých prípadoch sa pozorovala prechodná tvorba protilátok proti Actilyse a v nízkych titroch, no klinický význam tohto nálezu nie je stanovený.

Poruchy nervového systému

veľmi zriedkavé: príhody týkajúce sa nervového systému (napr. epileptické záchvaty, kŕče,

afázia, poruch y reči, delírium, akútny organický mozgový syndróm, agitácia, zmätenosť, depresia, psychóza) často spojené so súbežnými ischemickými alebo hemoragickými cievnymi mozgovými príhodami.

Poruchy srdca

Ako pri iných trombolytickách, nasledovné príhody sa hlásili ako následok infarktu myokardu a/alebo podania trombolytika.

veľmi časté: rekurentná ischémia/angina pectoris, hypotenzia a srdcové zlyhanie / edém

pľúc, reperfúzne arytmie (ako je arytmia, extrasystoly, AV blokáda I° až úplná blokáda, atriálna fibrilácia / flutter, bradykardia, tachykardia, ventrikulárna arytmia, ventrikulárna tachykardia / fibrilácia, elektromechanická disociácia [EMD])

časté: zastavenie srdca, kardiogénny šok a reinfarkt

menej časté: mitrálna regurgitácia, pľúcna embólia, ďalšie systémové embólie/ mozgová

embólia, ventrikulárny septálny defekt

Tieto kardiologické príhody môžu byť život ohrozujúce a viesť k smrti.

Poruchy ciev

menej časté: embólia (embolizácia trombom), ktorá môže viesť k zodpovedajúcim

následkom v postihnutých orgánoch

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

časté: nauzea, vracanie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

veľmi časté: znížený krvný tlak

časté: zvýšená telesná teplota

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

zriedkavé: tuková embólia (embólia spôsobená cholestorolovým kryštálom), ktorá môže

viesť k zodpovedajúcim následkom v postihnutých orgánoch

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Napriek relatívnej špecificite k fibrínu sa po predávkovaní môže vyskytnúť klinicky významné zníženie fibrinogénu a ďalších zložiek koagulácie. Vo väčšine prípadov je postačujúce očakávať fyziologickú regeneráciu týchto faktorov po ukončení liečby Actilyse. Ak je však následkom závažné krvácanie, odporúča sa infúzia čerstvej mrazenej plazmy alebo čerstvej krvi a v prípade potreby možno podať syntetické antifibrinolytiká.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká

ATC kód: B01AD02

Liečivo Actilyse je altepláza, rekombinantný ľudský tkanivovo-špecifický aktivátor plazminogénu, glykoproteínu, ktorý aktivuje plazminogén priamo na plazmín. Po intravenóznom podaní altepláza zotrváva relatívne inaktívna v obehovom systéme. Väzbou na fibrín sa aktivuje a vyvoláva konverziu plazminogénu na plazmín, čo vedie k rozpusteniu krvnej zrazeniny.

Z dôvodu relatívnej fibrínovej-špecificity alteplázy vedie dávka 100 mg k miernemu zníženiu hladín cirkulujúceho fibrinogénu na približne 60% po 4 hodinách, čo sa spravidla po 24 hodinách kompenzuje na viac ako 80 %. Po 4 hodinách poklesá plazminogén na približne 20 % a alfa-2-antiplazmín na približne 35 % a po 24 hodinách sa opäť zvýši na viac ako 80 %. Výrazný a predĺžený pokles cirkulujúcej hladiny fibrinogénu sa pozoroval len u niekoľkých pacientov.

V štúdii (GUSTO) zahŕňajúcej viac ako 40 000 pacientov s akútnym infarktom myokardu viedlo podávanie100 mg alteplázy počas 90 minút so súbežnou intravenóznou infúziou heparínu po 30 dňoch k zníženiu mortality (6,3 %) v porovnaní s podávaním streptokinázy 1,5 milióna U počas 60 minút spolu so subkutánne alebo intravenózne podávaným heparínom (7,3 %).

Pacienti liečení Actilysou vykazovali 60 a 90 minút po trombolýze vyššiu priechodnosť ciev poškodených infarktom než pacienti liečení streptokinázou. Po 180 minútach alebo neskôr sa nezaznamenali žiadne rozdiely v priechodnos­ti ciev.

• V porovnaní s pacientmi, ktorí nepodstúpili trombolytickú liečbu je 30-dňová mortalita znížená.

Je znížené uvoľňovanie alpha-hydroxybutyrát­dehydrogenázy (HBDH). Globálna funkcia komory ako aj regionálna kinetika steny komory sú v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali trombolytickú liečbu menej poškodené.

Infarkt myokardu

Placebom kontrolovaná štúdia (LATE) so 100 mg alteplázy počas 3 hodín ukázala zníženie 30-dňovej mortality v porovnaní s pacientmi s placebom, ktorí sa liečili 6–12 hodín po nástupe symptómu.

• V prípadoch, pri ktorých sú prítomné jasné znaky infarktu myokardu môže byť stále prospešná liečba nasadená do 24 hodín po nástupe symptómu.

Pľúcna embólia

U pacientov s masívnou pľúcnou embóliou s hemodynamickou nestabilitou vedie tromobolytická liečba Actilyse k rýchlejšej redukcii veľkosti trombu a zníženiu tlaku pľúcnej artérie. Údaje mortality nie sú dostupné.

Náhla cievna mozgová príhoda

• V dvoch štúdiách z USA (NINDS A/B) mala významne väčšia časť pacientov priaznivé výsledky s alteplázou v porovnaní s placebom (žiadna alebo minimálna invalidita). Tieto nálezy sa potvrdili

• V tejto observačnej štúdii sa výsledky údajov bezpečnosti 21 566 liečených pacientov s časovým oknom 0 až 3 hodiny porovnávali s údajmi od 2 376 pacientov liečených medzi 3 až 4,5 hodinami po nástupe AIS. Výskyt symptomatického intrakraniálneho krvácania (podľa definície SITS-MOST) sa zistil vyšší pri časovom okne 3 až 4,5 hodiny (2,2 %) v porovnaní s časovým oknom do 3 hodín (1,7 %). Výskyt symptomatickej intrakraniálnej hemorágie (podľa definície SITS-MOST) sa zistil vyšší v časovom okne 3 až 4,5 hodiny (2,2 %) v porovnaní s časovým oknom do 3 hodín (1,7 %). Výskyt mortality po 3 mesiacoch bol podobný v porovnaní s časovým oknom 3 až 4,5 hodiny (12,0 %) a s časovým oknom 0 až 3,0 hodiny (12,3 %) s neupraveným OR 0,97 (95 % CI: 0,84–1,13; p=0,70) a upraveným OR 1,26 (95 % CI: 1,07–1,49; p=0,005). Observačné údaje SITS podporujú výsledky klinickej štúdie že čas začatia liečby od nástupu cievnej mozgovej príhody (stroke onset time to start oftreatment – OTT) je dôležitý prediktor výsledkov pri liečbe náhlej cievnej mozgovej príhody alteplázou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Altepláza je rýchlo vychytávaná z cirkulujúcej krvi a metabolizovaná hlavne v pečeni (plazmatický klírens 550 – 680 ml/min.). Príslušný plazmatický polčas t1/2 alfa je 4–5 minút. To znamená, že po 20 minútach je v plazme prítomných menej ako 10 % pôvodného množstva. Pre zvyšné množstvo zotrvávajúce v hlbokom kompartmente bol nameraný beta-polčas asi 40 minút.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách subchronickej toxicity na potkanoch a opiciach druhu kosmáč sa nezistili žiadne nežiaduce účinky. V testoch mutagenity sa nezistili žiadne známky mutagénneho potenciálu.

U gravidných zvierat sa po intravenóznej infúzii farmakologicky účinných dávok nepozorovali teratogénne účinky. Embryotoxicita u králikov (úmrtie embrya, retardácia rastu) sa vyvolala pri dávke vyššej než 3 mg/kg/deň. U potkanov sa pri dávkach do 10 mg/kg/deň nepozorovali žiadne vplyvy na peri- a postnatálny vývin alebo parametre fertility.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:

Arginín

Zriedená kyselina fosforečná

Polysorbát 80

Rozpúšťadlo:

Voda na injekciu

pH rekonštituovaného roztoku je 7,3 ± 0,5.

6.2 Inkompatibility

Rekonštituovaný roztok sa môže riediť sterilným fyziologickým roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na minimálnu koncentráciu 0,2 mg alteplázy na ml.

Ďalšie riedenie, použitím vody na injekciu alebo vo všeobecnosti používaných infúznych roztokov cukrov, napr. dextrózy, sa neodporúča z dôvodu zvýšenej tvorby turbidity rekonštituovaného roztoku.

Actilyse sa nesmie miešať s inými liekmi ani v tej istej infúznej liekovke ani v tom istom katétri (ani s heparínom).

6.3 Čas použiteľnosti

Actilyse 20 mg a 50 mg: 3 roky

Po rekonštitúcii sa odporúča okamžité použitie. Dokázala sa však stabilita na použitie počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a 8 hodín pri teplote do 25 °C.

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok na roztok:

20 ml alebo 50 ml sterilné sklenené injekčné liekovky, uzatvorené sterilnými silikonizovanými sivými zátkami s hliníkovo/plas­tovými vyklápacími viečkami.

Rozpúšťadlo:

Pre 20 mg a 50 mg veľkosť balenia je voda na injekciu naplnená do 20 ml alebo 50 ml injekčných liekoviek, v závislosti od veľkosti injekčných liekoviek s práškom. Injekčné liekovky s vodou na injekciu sú uzatvorené gumenými zátkami a hliníkovo/plas­tovými vyklápacími viečkami.

Prenosové kanyly

(priložené k veľkosti balení 20 mg a 50 mg)

Veľkosť balenia:

20 mg:

1 alebo 2 injekčné liekovky s obsahujúce 933 mg prášku na injekčný/infúz­ny roztok

1 alebo 2 injekčné liekovky s 20 ml vody na injekciu

1 prenosová kanyla

50 mg:

1 alebo 2 injekčné liekovky obsahujúce 2333 mg prášku na injekčný/infúz­ny roztok

1 alebo 2 injekčné liekovky s 50 ml vody na injekciu

1 prenosová kanyla

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na rekonštitúciu roztoku s finálnou koncentráciou 1 mg alteplázy na ml sa má preniesť do injekčnej liekovky s Actilyse práškom celý objem rozpúšťadla. Na tento účel je priložená prenosová kanyla pri 20 mg a 50 mg veľkostiach balení.

Na rekonštitúciu roztoku s finálnou koncentráciou 2 mg alteplázy na ml sa má použiť iba polovica priloženého rozpúšťadla. V takýchto prípadoch sa má vždy na prenos požadovaného množstva rozpúšťadla do injekčnej liekovky obsahujúcej Actilyse prášok použiť injekčná striekačka.

Tabuľka s poskytnutými objemami rozpúšťadla požadovanými na rekonštitúciu finálnej koncentrácie pre každú veľkosť balenia je poskytnutá v časti 4.2.

Pri rekonštitúcii lieku so zodpovedajúcim množstvom prášku a rozpúšťadla sa má zmes iba jemne premiešavať a to až do úplného rozpustenia. Treba sa vyvarovať silnému trepaniu, pretože pri ňom hrozí vznik peny.

Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný až bledožltej farby. Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať z dôvodu prítomnosti častíc alebo sfarbenia.

Rekonštituovaný roztok je len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Actilyse, 20 mg: 16/0104/13-S

Actilyse, 50 mg: 16/0414/92-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01.07.1992

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14.12.2004