Activelle - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Activelle 1 mg/0,5 mg filmom obalené tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje:

Estradiol 1 mg (ako hemihydrát estradiolu) a noretisterónacetát 0,5 mg.

Pomocné látky so známym účinkom: monohydrát laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

Biele filmom obalené, okrúhle, bikonvexné tablety s priemerom 6 mm. Na jednej strane tabliet je vyryté NOVO 288 a na druhej býk Apis.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná liečba (HSL) pri príznakoch vznikajúcich z nedostatku estrogénu u žien v menopauze, ktoré sú viac ako 1 rok po poslednej menštruácii.

Na prevenciu osteoporózy u postmenopau­zálnych žien so zvýšeným rizikom vzniku fraktúr, ktoré netolerujú, alebo sú pre ne kontraindikované iné lieky schválené na prevenciu osteoporózy.

Nie sú dostatočné skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Activelle je určený na kontinuálnu kombinovanú HSL žien s intaktnou maternicou.

Podáva sa perorálne jedna tableta denne bez prerušenia, najlepšie vždy v rovnakom čase každý deň.

Na začatie a pokračovanie v liečbe postmenopauzálnych symptómov sa má použiť najnižšia účinná dávka pre najkratšie trvanie liečby (pozri tiež časť 4.4).

Prechod na vyššiu dávku kombinovaného lieku by mal byť indikovaný len v prípade, ak sa ani po 3 mesiacoch liečby nedostaví zmiernenie príznakov.

Ženy bez menštruácie, ktoré neužívajú HSL, alebo ženy, prechádzajúce z inej kontinuálnej kombinovanej HSL, môžu začať liečbu liekom Activelle v ľubovoľnom vhodnom dni. Ženy prechádzajúce zo sekvenčného režimu HSL, majú začať liečbu hneď po vysadení lieku a po skončení krvácania.

Ak pacientka zabudla užiť tabletu, má ju užiť hneď ako to bude možné, do nasledujúcich 12 hodín. Ak uplynulo viac ako 12 hodín, tableta sa má zlikvidovať. Vynechanie dávky môže zvýšiť pravdepodobnosť náhleho krvácania a špinenia.

4.3 Kontraindikácie

• – Známa, prekonaná alebo suspektná rakovina prsníka

• – Známe, prekonané alebo suspektné estrogén-dependentné zhubné nádory (napr. rakovina endometria)

• – Nediagnostikované krvácanie z pošvy

• – Neliečená hyperplázia endometria

• – Predchádzajúce alebo aktívne žilové tromboembolické ochorenie (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)

• – Známe trombofilné poruchy (napr. deficiencia proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu (pozri časť 4.4)

• – Aktívne alebo predchádzajúce arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angína, infarkt myokardu)

• – Akútne alebo ochorenie pečene v anamnéze, alebo ak takéto ochorenie pečene bolo prekonané a pečeňové testy sa nevrátili na normálne hodnoty

• – Známa precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

• – Porfýria.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba postmenopauzálnych symptómov HSL sa má začať len v prípade, že príznaky majú nepriaznivý vplyv na kvalitu života. Vo všetkých prípadoch musí byť aspoň raz ročne starostlivo posúdené riziko a prínos, a v HSL sa má pokračovať len tak dlho, pokým prínos prevažuje nad rizikom.

Dôkazy týkajúce sa rizika spojeného s HSL pri liečbe predčasnej menopauzy sú obmedzené. Vzhľadom k nízkej úrovni absolútneho rizika u mladších žien, však pomer prínosov a rizík pre tieto ženy, môže byť priaznivejší ako u starších žien.

Lekárske vyšetrenie/kon­trolné vyšetrenia

Pred začatím alebo obnovením HSL sa musí získať úplná osobná a rodinná anamnéza pacientky. Lekárske vyšetrenia (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) môžu poukázať na kontraindikácie a nebezpečenstvá použitia. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a zameranie je prispôsobené jednotlivej pacientke. Žena má byť poučená, že všetky zistené zmeny na prsníkoch musí oznámiť lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri dolu „Rakovina prsníka”). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód napr. mamografie sa majú vykonávať v súlade so súčasne akceptovanou skríningovou praxou a majú byť prispôsobené klinickým potrebám jednotlivej pacientky.

Stavy, ktoré si vyžadujú zvýšený dohľad

Ak je prítomný ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov, príp. sa objavil a/alebo sa zhoršil počas tehotenstva, alebo počas predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacientky sa musia veľmi pozorne sledovať. Je potrebné vziať do úvahy, že tieto stavy sa môžu opakovať, alebo zhoršiť počas liečby liekom Activelle:

• – Leiomyóm (fibroidy maternice) alebo endometrióza

• – Rizikové faktory tromboembolických porúch (pozri nižšie)

• – Rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. prvý stupeň dedičnosti nádoru prsníka

• – Hypertenzia

• – Ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)

• – Diabetes mellitus s vaskulárnym postihnutím alebo bez neho

• – Žlčové kamene

• – Migréna alebo (silná) bolesť hlavy

• – Systémový lupus erythematosus

• – Hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie)

• – Epilepsia

• – Astma

• – Otoskleróza.

Dôvody na okamžité ukončenie liečby

Liečba musí byť ukončená v prípade objavenia sa kontraindikácie a v nasledujúcich prípadoch:

• – Žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií

• – Významné zvýšenie krvného tlaku

• – Nový výskyt bolesti hlavy migrenózneho typu

• – Tehotenstvo.

Hyperplázia endometria a karcinóm

U žien s intaktnou maternicou riziko hyperplázie endometria a karcinónu je zvýšené, keď sú estrogény podávané samostatne dlhšiu dobu. Hlásené zvýšené riziko rakoviny endometria u žien užívajúcich samotné estrogény sa pohybuje od 2– až do 12-násobku v porovnaní so ženami neužívajúcimi estrogény, v závislosti na dĺžke liečby a dávke estrogénov (pozri časť 4.8). Po ukončení liečby môže pretrvávať zvýšené riziko po dobu viac ako 10 rokov.

Pridanie progestagénu cyklicky po dobu najmenej 12 dní na mesiac/28 dní cyklu alebo kontinuálna kombinovaná estrogén-progestagénová liečba žien, ktoré nie sú po hysterektómii, zabraňuje tomuto zvýšenému riziku spojeného s HSL samotnými estrogénmi.

Počas prvých mesiacov liečby sa môže objaviť náhle krvácanie a špinenie. Ak náhle krvácanie alebo špinenie pokračuje po prvých mesiacoch liečby, objaví sa po určitom čase počas liečby, prípadne pretrváva po prerušení liečby, príčina krvácania musí byť zistená. Vyšetrenie môže zahŕňať biopsiu sliznice maternice na vylúčenie malignity endometria.

Rakovina prsníka

Celkové dôkazy naznačujú, že zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestagénovú HSL, prípadne tiež HSL so samotnými estrogénmi, je závislé od doby užívania HSL.

Randomizované placebom – kontrolované štúdie „Women's Health Initiative study“ (WHI), a epidemiologické štúdie zhodne poukazujú na zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestagénovú HSL, ktoré sa prejaví asi po 3 rokoch (pozri časť 4.8).

Zvýšené riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov užívania, ale návrat k normálnym hodnotám nastane po niekoľkých (najviac 5) rokov od ukončenia liečby.

HSL, hlavne kombinovaná estrogén-progestagénová liečba zvyšuje hustotu mamografického zobrazenia, čo môže mať nepriaznivý vplyv na rádiologickú detekciu rakoviny prsníka.

Ovariálny karcinóm

Ovariálny karcinóm je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka.

Z epidiemologických dôkazov rozsiahlej metaanalýzy vyplýva, že u žien užívajúcich HSL obsahujúcu iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu existuje mierne zvýšené riziko, ktoré sa prejaví do piatich rokov užívania a po vysadení liečby sa postupne znižuje.

Niektoré iné štúdie, vrátane skúšania Iniciatívy pre zdravie žien (WHI), naznačujú, že užívanie kombinovaných liekov HSL môže byť spojené s podobným alebo trochu nižším rizikom (pozri časť 4.8).

Žilová tromboembólia

HSL je spojená s 1,3 až 3-násobným rizikom žilovej tromboembólie (VTE), napr. hlboká žilová trombóza alebo pľúcna embólia. Objavenie sa takýchto prípadov je pravdepodobnejšie v prvom roku HSL, ako neskôr (pozri časť 4.8).

Pacientky so známymi trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HSL môže prispievať k tomuto riziku. HSL je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Všeobecne uznávané rizikové faktory VTE zahŕňajú užívanie estrogénov, vyšší vek, veľký chirurgický zákrok, dlhšiu imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m2), graviditu/popôrodné obdobie, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Nie je zhoda v názore o možnej úlohe varikóznych žíl pri VTE.

Rovnako ako u všetkých pacientov po operácii je potrebné uvažovať o profylaktických opatreniach na prevenciu vzniku VTE po operáciách. Ak je pravdepodobná dlhšia imobilizácia po elektívnej chirurgii, odporúča sa dočasné prerušenie HSL 4 až 6 týždňov pred zákrokom. Liečba sa má znova začať až po úplnej mobilizácii pacientky.

U žien, ktoré nemajú v osobnej anamnéze VTE, ale s anamnézou u príbuzných prvého stupňa v mladom veku, môže sa uvažovať o skríningu po starostlivom zvážení s ohľadom na jeho obmedzenia (iba časť trombofilných defektov je identifikovaná skríningom).

Ak je identifikovaný trombofilný defekt, ktorý sa vylučuje s trombózou u rodinných príslušníkov, alebo je „závažný“ (napr. nedostatok antitrombínu, proteínu S, alebo proteínu C alebo kombinácia defektov), HSL je kontraindikovaná.

Ženy, ktoré sú už na chronickej antikoagulačnej liečbe vyžadujú starostlivé posúdenie prínosu/rizika užívania HSL.

Ak sa VTE vyvíja po začatí liečby, liečba sa má ukončiť. Pacientky treba informovať, aby navštívili svojho lekára ihneď, ako zbadajú možné tromboembolické príznaky (napr. bolestivé opuchy nohy, náhla bolesť na hrudi, dýchavičnosť).

Ischemická choroba srdca (ICHS)

V randomizovaných kontrolovaných štúdiách nie je žiaden dôkaz o ochrane pred infarktom myokardu u žien s existujúcim ochorením ICHS alebo bez ICHS, ktoré dostávali kombinovanú estrogén-progestanénovú, alebo len estrogénovú HSL.

Relatívne riziko vzniku ICHS počas užívania kombinovanej estrogén-progestagénovej HSL je mierne zvýšené. Pretože základné absolútne riziko ICHS je výrazne závislé od veku, počet ďalších prípadov ICHS kvôli užívaniu estrogén-progestagénov je veľmi nízky u zdravých žien blízko menopauzy, ale bude rásť s pribúdajúcim ve­kom.

Ischemická cievna mozgová príhoda

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba a liečba samotnými estrogénmi sú spojené až s 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Toto relatívne riziko sa nemení vekom, alebo časom od menopauzy. Avšak, pretože základné riziko mozgovej príhody je výrazne závislé od veku, celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL bude rásť s vekom (pozri časť 4.8).

Iné stavy

Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín a preto je potrebné pacientky so srdcovou alebo obličkovou dysfunkciou pozorne sledovať.

Ženy s preexistujúcou hypertriglyce­ridémiou sa majú pozorne sledovať počas liečby estrogénom alebo HSL, pretože v zriedkavých prípadoch dochádza k veľkému zvýšeniu triglyceridov v plazme, čo vedie k pankreatitíde, ako to bolo popísané pri liečbe estrogénom.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroid (TBG), spôsobujúceho zvýšenie cirkulujúcich hormónov štítnej žľazy merané ako bielkovina viažuca jód (PBI), hladiny T4 (na kolóne alebo rádioimunoanalýzou) alebo hladiny T3 (rádioimunoana­lýzou). Absorpcia T3 je znížená odzrkadľujúc zvýšený TBG. Koncentrácie voľnej T4 a voľnej T3 sú nezmenené. Ostatné viažuce bielkoviny môžu byť v sére zvýšené, napr. globulín viažuci kortikoid (CBG), globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG) vedúce k zvýšeniu cirkulujúcich kortikosteroidov príp. pohlavných steroidov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Ďalšie bielkoviny plazmy môžu byť zvýšené (angiotenzino­gén/renín substrát, alfa – 1– antitrypsín a ceruloplazmín).

HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú údaje z WHI štúdie o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré začali užívať kontinuálne kombinovanú alebo len estrogénovú HSL po 65. roku života.

Activelle obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov a progestagénov môže byť zvýšený, ak sú súčasne podávané látky, o ktorých je známe, že stimulujú enzýmy metabolizujúce lieky, konkrétne enzýmy cytochrómu P 450 , ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a protiinfekčné látky (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).

Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, hoci sú známe ako silné inhibítory, naopak vykazujú indukujúce vlastnosti, keď sú podávané súčasne so steroidnými hormónmi. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a progestagénov.

Klinicky, zvýšený metabolizmus estrogénov a progestagénov môže zapríčiniť zníženie účinku a zmeny v profile maternicového krvácania.

Lieky, ktoré inhibujú aktivitu pečeňových mikrozomálnych lieky metabolizujúcich enzýmov napr. ketokonazol, môžu zvyšovať cirkulujúce hladiny účinných látok lieku Activelle.

Súbežné podávanie cyklosporínu a lieku Activelle môže spôsobiť zvýšenú hladinu cyklosporínu, kreatínínu a transamináz v krvi, kvôli zníženému metabolizmu cyklosporínu v pečeni.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Activelle je kontraindikovaný počas gravidity.

Ak sa gravidita zistí počas liečby liekom Activelle, liečba musí byť okamžite ukončená.

Klinické údaje z limitovaného počtu tehotenstiev, keď došlo k expozícii plodu, naznačujú škodlivé účinky noretisterónu na plod. Ak sa použili vyššie dávky ako sú normálne používané v OC a HSL, bola pozorovaná maskulinizácia plodu ženského pohlavia.

Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií popisujúcich neúmyselné vystavenie plodu kombináciam estrogénov a progestagénov nedokázali ich teratogenný ani embryotoxický vplyv.

Laktácia

Activelle je kontraindikovaný počas laktácie.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známy vplyv lieku Activelle na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Klinické skúsenosti

V klinických štúdiách s liekom Activelle najčastejšie popisovanými nežiaducimi účinkami u približne 10% až 20% pacientok boli krvácanie z pošvy a bolestivosť/ci­tlivosť prsníkov. Krvácanie z pošvy sa objavuje obvykle v prvých mesiacoch liečby. Bolesť prsníkov sa obvykle stratí po niekoľkých mesiacoch liečby. Všetky nežiaduce účinky zistené v randomizovaných klinických štúdiách boli pozorované s vyššou frekvenciou u pacientok liečených liekom Activelle v porovnaní s placebom, a ktoré podľa všeobecného názoru možno súvisia s liečbou, sú uvedené nižšie.

Post-marketingové skúsenosti

Okrem hore spomenutých nežiaducich reakcií na liek, tie, ktoré sú uvedené nižšie, boli zaznamenané spontánne a podľa všeobecného názoru môžu byť spojené s liečbou liekom Activelle. Výskyt hlásení týchto spontánnych nežiaducich reakcií je veľmi zriedkavý (< 1/10 000, neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)) Post- marketingové skúsenosti sú ovplyvnené nedostatkom hlásení s ohľadom na triviálne a dobre známe nežiaduce reakcie lieku. Uvádzaná frekvencia má byť interpretovaná z tohto pohľadu:

• – Nezhubné a zhubné nádory (vrátane cýst a polypov): rakovina endometria

• – Poruchy imunitného systému: generalizované hypersenzitívne reakcie (napr. anafylaktická reakcia/šok)

• – Psychické poruchy: nespavosť, úzkosť, znížené libido, zvýšené libido

• – Poruchy nervového systému: závraty, mozgová príhoda

• – Ochorenia oka: poruchy zraku

• – Srdcové poruchy: infarkt myokardu

• – Cievne poruchy: zhoršenie hypertenzie

• – Poruchy gastrointestiálneho traktu: poruchy trávenia, vracanie

• – Poruchy pečene a žlčových ciest: choroby žlčníka, cholelitiáza, zhoršenie cholelitiázy, znovuobjavenie sa cholelitiázy

• – Poruchy kože a podkožného tkaniva: seborea, vyrážka, angioneurotic­ký edém

• – Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: hyperplázia endometria, vulvovaginálne svrbenie

• – Abnormálne laboratórne vyšetrenia a funkčné vyšetrenia: zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie

• – Kožné a podkožné poruchy: alopécia, chloazma, multiformný erytém, uzlovitý erytém, cievna purpura

• – Pravdepodobná demencia vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).

Riziko vzniku rakoviny prsníka

Až 2-násobne zvýšené riziko diagnostikovania rakoviny prsníka je hlásené u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestagénovú liečbu počas viac ako 5 rokov.

Zvýšené riziko u žien užívajúcich samotné estrogény je podstatne nižšie, ako u užívateliek estrogén-progestagénovej kombinácie.

Úroveň rizika je závislá od dĺžky doby užívania (pozri časť 4.4).

Výsledky najväčšej randomizovanej placebom kontrolovanej štúdie (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS) sú uvedené dolu:

* Prevzaté zo základnej hodnoty incidencie v rozvinutých krajinách.

Celkový pomer rizika. Pomer rizika nebude konštantný, ale bude rásť s dobou užívania. Poznámka: Vzhľadom k tomu sa incidencia rakoviny prsníka mení podľa jednotlivých krajín EU, počet ďalších prípadov rakoviny prsníka sa bude meniť proporcionálne.

US WHI štúdie – Dodatočné riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

Keď bola analýza obmedzená na ženy, ktoré neužívali HSL pred štúdiou, nezistilo sa zjavne zvýšené riziko počas prvých 5 rokov liečby. Po 5 rokoch bolo riziko vyššie ako u žien, ktoré neužívali HSL.

Riziko rakoviny endometria

Riziko rakoviny endometria je asi 5 na každých 1000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HSL.

U žien s maternicou sa užívanie HSL so samotnými estrogénmi neodporúča, pretože to zvyšuje riziko rakoviny endometria (pozri časť 4.4).

V závislosti od dĺžky užívania samotných estrogénov a dávke estrogénov, nárast rizika rakoviny endometria sa v epidemiologických štúdiach menil v rozsahu od 5 do 55 ďalších prípadov diagnostikovaných na každých 1000 žien vo veku 50 až 65 rokov.

Pridanie progestagénu k liečbe samotnými estrogénmi počas najmenej 12 dní cyklu môže zabrániť tomuto zvýšenému riziku. V štúdii Million Women Study užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HSL počas 5 rokov, nezvýšilo riziko rakoviny endometria (RR 1,0 (0,8–1,2)).

Ovariálny karcinóm

Užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu HSL sa spája s mierne zvýšeným rizikom, že sa diagnostikuje ovariálny karcinóm (pozri časť 4.4).

Pri metaanalýze z 52 epidemio­logických štúdií sa zistilo zvýšené riziko výskytu ovariálneho karcinómu u žien, ktoré v súčasnosti užívajú HSL, v porovnaní so ženami, ktoré HSL nikdy neužívali (RR 1,43; 95 % IS 1,31 – 1,56). U žien vo veku 50 – 54 rokov, ktoré užívajú HSL počas piatich rokov, pripadá na 2 000 žien približne jeden prípad naviac. Približne u dvoch žien z 2 000 vo veku 50 – 54 rokov, ktoré neužívajú HSL, bude v priebehu piatich rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm.

Riziko žilovej tromboembólie

HSL je spojená s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika výskytu žilovej tromboembólie (VTE), napr. hlboká žilová tromboembólia alebo pľúcna embólia. Výskyt takýchto príhod je pravdepodobnejší v prvých rokoch užívania HSL (pozri časť 4.4). Výsledky štúdií sú uvedené dolu:

WHI štúdie – Dodatočné riziko vzniku VTE po 5 rokoch užívania

Štúdia so ženami bez maternice

Riziko ischemickej choroby srdca

Riziko vzniku ischemickej choroby srdca je mierne vyššie u žien vo veku nad 60 rokov, ktoré užívali kombinovanú HSL estrogén-progestagén (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody

Pri užívaní samotných estrogénov a estrogén-progestagénová je liečba spojená až 1,5-násobným nárastom relatívneho rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody sa nezvýšilo počas užívania HSL.

Toto relatívne riziko nezávisí od veku alebo od dĺžky užívania, ale prvotné riziko je výrazne závislé od veku. Celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL bude stúpať s vekom (pozri časť 4.4).

WHI Kombinovaná Štúdia – Dodatočné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody po 5 rokoch užívania

* Žiadna diferenciácia medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie sa môže prejaviť nauzeou a vracaním. Liečba má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Progestagény a estrogény, fixné kombinácie, ATC kód: G03FA01.

Mechanizmus účinku

Estradiol: liečivo, syntetický 17p-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogénnym ľudským estradiolom. Tento estrogén nahrádza estrogén, ktorý je v nízkom množstve produkovaný u žien v menopauze a zmierňuje prejavy menopauzy.

Estrogén zabraňuje úbytku kostnej hmoty u žien po menopauze alebo ovarektómii.

Noretisterónacetát: Syntetický progestagén s podobným účinkom ako progesterón, prirodzený ženský pohlavný hormón. Keďže estrogény podporujú rast endometria, neoponované estrogény zvyšujú riziko hyperlázie a rakoviny endometria. Pridanie progestagénu značne znižuje estrogénom indukované riziko hyperplázie endometria u žien, ktorým maternica nebola odstránená.

Farmakodynamické účinky

V klinických skúškach s liekom Activelle pridanie noretisterónacetátu zvyšuje vazomotorické symptómy zmierňujúce vplyv 17p-estradiolu.

K úľave postmenopauzálnych príznakov dochádza počas prvých pár týždňov liečby.

Activelle je určený na kontinuálnu kombinovanú HSL a má na zreteli úplný ústup krvácania súvisiaceho s cyklickou alebo sekvenčnou HSL. Počas 9–12 mesiacoch liečby bolo 90% žien amenoreických (bez krvácania a špinenia). Krvácanie a/alebo špinenie bolo pozorované u 27% žien počas prvých 3 mesiacov liečby a u 10% počas 10–12 mesiacov liečby.

Nedostatok estrogénu v menopauze je spojený s rýchlym úbytkom kostnej hmoty a so zvýšením zmien na kostiach. Účinok estrogénov na hustotu kostnej hmoty je závislý na dávke. Ochrana je účinná tak dlho pokiaľ liečba trvá. Po prerušení HSL sa kostná hmota stráca v podobnej miere ako u neliečených žien.

Údaje z WHI štúdie a meta-analýz štúdií ukazujú, že súčasné užívanie HSL, samotné alebo

v kombinácii s progestagénom – podávané prevažne zdravým ženám – znižuje riziko zlomenín bedra, chrbtice a iných osteoporotických zlomenín. HSL môže tiež slúžiť na prevenciu zlomenín u žien s nízkou hustotou kostí a/alebo získanej osteoporózy, ale dôkaz o tom je nedostatočný.

Účinok lieku Activelle na hustotu kostnej hmoty u žien po menopauze bol sledovaný po dobu 2 rokov randomizovanou, dvojito zaslepenou štúdiou, placebom kontrolovanou klinickou štúdiou (n = 327) v jednej štúdii, vrátane 47 na lieku Activelle a 48 na lieku Kliogest (2 mg estradiol a 1 mg noretisteróna­cetát); a n = 135 v druhom teste, vrátane 46 na lieku Activelle). Každej zo žien bol denne podávaný vápnik v množstve od 500 do 1000 mg. Activelle významne zamedzil strate kostnej hmoty v bedrovej časti chrbtice, bedrovej kosti, vretennej kosti a celej kostry v porovnaní so ženami, ktorým bolo podávané placebo doplnené vápnikom. U žien (1–5 rokov po poslednej menštruácii) bolo percento zmien v porovnaní so základnou hodnotou hustoty kostnej hmoty v bedrovej časti chrbtice, krčka stehnovej kosti a chochola stehennej kosti u pacientok včasných, postmenopauzálnych, liečených po dobu 2 rokov s liekom Activelle bolo 4,8±0,6%, 1,6±0,7% a 4,3±0,7% (priemer ± stredná odchýlka), zatiaľ čo s vyššou dávkou kombinácie 2 mg E2 a 1 mg NETA (Kliogest) bolo 5,4±0,7%, 2,9±0,8% a 5,0±0,9%. Percento žien, u ktorých sa hustota kostnej hmoty udržala alebo sa zvýšila počas dvojročnej liečby s liekom Activelle a Kliogest bolo 87% a 91% jednotlivo. U žien v menopauze v priemernom veku 58 rokov, u ktorých bol študovaný účinok lieku Activelle počas dvojročného liečenia sa zvýšila hustota kostnej hmoty v bedrovej časti chrbtice o 5,9±0,9%, bedrovej kosti o 4,2±1,0%, vretennej kosti o 2,1±0,6% a celej kostry o 3,7±0,6%.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia 17P-estradiolu

Po perorálnom podávaní 17p-estradiolu v mikronizovanej forme dochádza k jeho rýchlej absorpcii z tráviaceho traktu. Najprv je prvostupňovo metabolizovaný pečeňou a ostatnými črevnými orgánmi a dosahuje vrchol koncentrácie v plazme približne 35 pg/ml (rozsah 21–52 pg/ml) za 5–8 hodín. Polčas 17p-estradiolu je okolo 12–14 hodín. Viaže sa na SHBG (37%) a na albumín (61%), neviazaný ostane približne v 1–2%.

Biotransformácia a eliminácia 17P-estradiolu

Metabolizmus 17p-estradiolu prebieha prevažne v pečeni a čreve, ale tiež v cieľových orgánoch a zahrňuje aj menej aktívne alebo neaktívne metabolity vrátane estrónu, katecholestrogénov a viacerých síranov estrogénu a glukuronidov. Estrogény sú vylučované žlčou, kde sú hydrolyzované a reabsorbované (enterohepatálny obeh) a eliminované sú hlavne močom v biologicky inaktívnej forme.

Absorpcia a distribúcia noretisterónacetátu

Po perorálnom podávaní noretisterónacetátu je tento rýchlo absorbovaný a transformovaný na noretisterón (NET). Tento je metabolizovaný v prvom stupni pečeňou a ostatnými črevnými orgánmi, dosiahne vrchol koncentrácie v plazme približne 3,9 ng/ml (rozsah 1,4 – 6,8 ng/ml) za 0,5 –1,5 hodiny. Koncový polčas NET je okolo 8–11 hodín. NET sa viaže na SHBG (36%) a na albumín (61%).

Biotransformácia a eliminácia noretisterónacetátu

Najdôležitejšími metabolitmi sú izoméry 5a- dihydro-NET a tetrahydro-NET, ktoré sú vylučované hlavne močom, ako síranové alebo glukoronidové konjugáty.

Farmakokinetické vlastnosti u starších pacientok neboli sledované.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita estrogénov je nízka. Zreteľné rozdiely v predklinických výsledkoch medzi živočíšnymi druhmi a medzi zvieratami a ľuďmi, mali len ohraničenú prognostickú hodnotu pre aplikáciu estrogénov u ľudí.

U experimentálnych zvierat estradiol alebo estradiolvalerát odhalil embryoletálny vplyv už pri relatívne nízkych dávkach; bola zistená malformácia urogenitálneho traktu a feminizácia plodov mužského pohlavia.

Noretisterón, podobne ako iné progestagény zapríčiňuje virilizáciu plodu ženského pohlavia u potkanov a opíc. Po podávaní vysokých dávok noretisterónu bol pozorovaný jeho embryoletálny účinok.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobité riziko pre ľudí, okrem už spomínaných v iných častiach tohto Súhrnu charakteristických vlastností lieku.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Kopovidón

Mastenec

Magnéziumstearát

Filmová vrstva:

Hypromelóza

Triacetín

Mastenec

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C. Neuchovávajte v chladničke. Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

1 × 28 tabliet alebo 3 × 28 tabliet v balení s kalendárne číslovanou kruhovou stupnicou.

Balenie s kalendárne číslovanou kruhovou stupnicou obsahuje 28 tabliet a pozostáva z troch častí:

• Základ je vyrobený z farebného nepriehľadného polypropylénu.
• Viečko kruhového tvaru je vyrobené z priehľadného polystyrénu.
• Stredná kruhová stupnica je vyrobená z farebného nepriehľadného polystyrénu.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsvaerd

Dánsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0215/05-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. august 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. apríl 2014