Agilus 120 mg prášok na injekčný roztok – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Agilus 120 mg prášok na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 120 mg hemiheptahydrátu sodnej soli dantrolénu.

Po rekonštitúcii s 20 ml vody na injekcie obsahuje každý mililiter roztoku 5,3 mg hemiheptahydrátu sodnej soli dantrolénu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá injekčná liekovka obsahuje 3 530 mg hydroxypropylbetadexu a 6,9 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný roztok.

Žltooranžový lyofilizovaný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

V kombinácii s primeranými podpornými opatreniami je Agilus indikovaný na liečbu malígnej hypertermie u dospelých a detí všetkých vekových kategórií.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Agilusom sa má začať ihneď, ako vznikne podozrenie na krízu malígnej hypertermie, ktorá sa charakteristicky prejavuje stuhnutosťou svalov, metabolickou acidózou a/alebo rýchlo sa zvyšujúcou telesnou teplotou.

Dávkovanie

Agilus sa má podávať rýchlo intravenóznou injekciou v počiatočnej dávke 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti u dospelých a pediatrických pacientov.

Pokiaľ pretrvávajú hlavné klinické príznaky tachykardia, hypoventilácia, pretrvávajúca hyperacidita (vyžaduje sa monitorovanie pH a parciálneho tlaku oxidu uhličitého (pCO₂)) a hypertermia, každých 10 minút sa má opakovať bolusová injekcia 2,5 mg/kg, kým sa fyziologické a metabolické abnormality nezlepšia (pozri časť 5.1). Ak sa uvažuje o kumulatívnej dávke 10 mg/kg alebo vyššej, diagnóza malígnej hypertermie sa má opätovne preskúmať.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené príklady dávkovania na základe počtu injekčných liekoviek potrebných na počiatočnú dávku 2,5 mg/kg, ktoré sú bezprostredne potrebné na rýchlu injekciu:

Tabuľka 1. Príklady dávkovania

^a Celkový objem jednej rekonštituovanej injekčnej liekovky je 22,6 ml.

^b Pre všetky telesné hmotnosti počiatočná dávka a akékoľvek opakované dávky nesmú prekročiť 300 mg, čo zodpovedá 2,5 injekčnej liekovky.

Liečba rekrudescencie (recidívy)

Treba poznamenať, že hypermetabolické charakteristiky malígnej hypertermie sa môžu znova objaviť počas prvých 24 hodín po počiatočnom vyliečení. Ak dôjde k rekrudescencii, Agilus sa má opakovane podávať v dávke 2,5 mg/kg každých 10 minút, až kým prejavy malígnej hypertermie opäť neustúpia. Rovnaké pokyny, ktoré sa uplatňujú na monitorovanie metabolických abnormalít a titráciu dávok pri prvotnej epizóde, platia aj pri rekrudescencii.

Pediatrická populácia

Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.

Každá injekčná liekovka sa má pripraviť pridaním 20 ml vody na injekcie a injekčná liekovka sa má pretrepávať, kým sa roztok nerozpustí. Rekonštituovaný Agilus je žltooranžový roztok s konečným objemom 22,6 ml.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Agilusu pri riešení krízy malígnej hypertermie nenahrádza iné podporné opatrenia. Tie musia individuálne pokračovať v rôznych formách.

Opatrnosť je potrebná, ak sa vyskytnú príznaky hyperkalémie (svalová paralýza, zmeny na elektrokardiograme, bradykardické arytmie), alebo v prípadoch už existujúcej hyperkalémie (renálna insuficiencia, intoxikácia digitalisom atď.), pretože v štúdiách na zvieratách sa preukázalo zvýšenie sérového draslíka v dôsledku súbežného podávania dantrolénu s verapamilom. Súbežné používanie Agilusu a blokátorov vápnikových kanálov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Agilus je určený len na intravenózne použitie. Vzhľadom na vysokú hodnotu pH roztoku (pH 9,5) sa treba vyhnúť extravaskulárnej injekcii, pretože môže viesť k nekróze tkaniva. Vzhľadom na riziko cievnej oklúzie sa treba vyhnúť intraarteriálnym injekciám.

Treba sa vyhnúť rozliatiu roztoku na kožu. Ak sa roztok dostane na kožu, musí sa odstrániť dostatočným množstvom vody (pozri časť 6.6).

Počas liečby dantrolénom môže dôjsť k poškodeniu pečene. Pozorovalo sa to počas dlhodobejšieho perorálneho podávania a môže mať smrteľný priebeh.

Pomocné látky

Hydroxypropylbetadex

Agilus obsahuje 3 530 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrínu) v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 156,2 mg/ml v rekonštituovanom roztoku. Hydroxypropylbetadex zvyšuje rozpustnosť dantrolénu, čím sa znižuje čas prípravy a objem tekutiny.

Hydroxypropylbetadex bol v štúdiách na zvieratách spojený s ototoxicitou (pozri časť 5.3) a v štúdiách v iných klinických podmienkach boli pozorované prípady poruchy sluchu. Prípady poruchy sluchu boli pozorované pri úrovniach vystavenia hydroxypropylbetadexu porovnateľných s hornou hranicou rozsahu odporúčaných dávok Agilusu. Vo väčšine prípadov bola porucha sluchu prechodná a mala nízku až miernu závažnosť. U pacientov vyžadujúcich vyššie dávky Agilusu (nad 10 mg/kg) je nutné znova prehodnotiť diagnózu (pozri časť 4.2).

Potenciálne riziko poruchy sluchu môže byť obzvlášť významné najmä u pacientov so zvýšeným rizikom straty sluchu, napríklad s opakujúcimi sa/chronickými infekciami uší.

Očakáva sa, že expozícia hydroxypropylbetadexu z Agilusu bude vyššia u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Potenciálne riziká spojené s hydroxypropylbetadexom môžu byť u týchto pacientov vyššie.

Sodík

Tento liek obsahuje 6,9 mg sodíka v injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,345 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Izolované kazuistiky a štúdie na zvieratách naznačujú interakciu medzi dantrolénom a blokátormi vápnikových kanálov, ako sú verapamil a diltiazem, vo forme srdcového zlyhania. Súbežné používanie Agilusu a blokátorov vápnikových kanálov sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie Agilusu s nedepolarizujúcimi myorelaxanciami, ako je vekurónium, môže zvýšiť ich účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití dantrolénu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Po intravenóznej liečbe dantrolénom bola hlásená popôrodná atónia maternice. Pri intravenóznom podávaní dantrolénu matke počas cisárskeho rezu bolo opísané aj riziko syndrómu hypotonického dieťaťa u novorodencov. Dantrolén prechádza placentou a má sa používať počas gravidity len vtedy, keď potenciálny prínos preváži možné riziko pre matku a dieťa.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o používaní dantrolénu počas laktácie. Na základe jeho profilu bezpečnosti nemôže byť vylúčené riziko u dojčaťa, pretože dantrolén sa vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa má dojčenie počas podávania Agilusu ukončiť. Na základe polčasu eliminácie dantrolénu je možné znovu začať dojčiť 60 hodín po poslednej dávke.

Fertilita

Údaje o účinkoch dantrolénu na fertilitu u ľudí nie sú k dispozícii. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Agilus má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže viesť k slabosti kostrového svalstva, závratom a točeniu hlavy. Keďže niektoré z týchto príznakov môžu pretrvávať až 48 hodín, pacienti nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Agilus je relaxancium kostrového svalstva. S týmto spôsobom účinku súvisí najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť pri intravenóznom podaní dantrolénu, slabosť kostrového svalstva.

Pozorované nežiaduce reakcie sú spojené s dantrolénom a jeho liekovými formami na akútne intravenózne použitie a na chronické perorálne použitie. Niektoré z uvedených nežiaducich reakcií môžu byť pozorované aj v dôsledku základnej krízy malígnej hypertermie. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.

Frekvencie sú definované takto:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme: frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov.

Tabuľka 2: Zoznam nežiaducich reakcií na liek

^a Tieto nežiaduce reakcie boli pozorované v predklinických štúdiách.

^b Tieto nežiaduce reakcie boli pozorované pri chronickej perorálnej liečbe.

Pediatrická populácia

Očakáva sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú rovnaké ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Malígna hypertermia je núdzová situácia, kedy môže byť potrebná rýchla injekcia vysokej dávky Agilusu (pozri časť 4.2).

Dantrolén pôsobí ako myorelaxancium. Môže sa vyskytnúť závažná svalová slabosť s následnou respiračnou depresiou. Preto sa v prípadoch náhodného predávkovania majú použiť symptomatické a všeobecné podporné opatrenia.

Význam dialýzy pri predávkovaní dantrolénom nie je známy. Pre dantrolén neexistuje žiadne špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: myorelaxanciá, priamo pôsobiace myorelaxanciá, ATC kód: M03CA01.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Dantrolén je relaxancium kostrového svalstva, ktoré sa viaže na ryanodínový receptor-1 (RYR1) potláčajúci uvoľňovanie vápnika zo sarkoplazmatického retikula (SR). Dantrolén má malý alebo nemá žiadny vplyv na kontrakciu srdcového svalu, s výnimkou prípadných vyšších dávok. Pri vysokých intravenóznych dávkach bol pozorovaný prechodný nekonzistentný tlmivý účinok na hladké gastrointestinálne svaly.

RYR1 pôsobí ako kanál iónov vápnika (Ca²⁺), ktorý sa nachádza na SR kostrového svalstva a pri aktivácii vedie k svalovej kontrakcii. Pri malígnej hypertermii je funkcia RYR1 u citlivých osôb narušená spúšťačmi, ako sú prchavé anestetiká a/alebo sukcinylcholín, pričom nedochádza k repolarizácii, čo vedie k neregulovanému uvoľňovaniu Ca²⁺ zo SR. Následný nárast sarkoplazmatického Ca²⁺ spôsobuje pretrvávajúcu svalovú kontrakciu a nadmernú stimuláciu aeróbneho a anaeróbneho metabolizmu, čo má za následok zvýšenú spotrebu kyslíka a adenozíntrifosfátu, metabolickú acidózu a generuje teplo, čo spolu vytvára hypermetabolický stav a následnú hypertermiu. Dantrolén sa viaže na RYR1 a stabilizuje jeho pokojový stav, čím potláča uvoľňovanie Ca²⁺ zo SR a zastavuje metabolickú kaskádu. Liečba dantrolénom môže fungovať len vtedy, keď Ca²⁺ ešte nebol úplne vyprázdnený zo SR, preto sa dantrolén má použiť čo najskôr za predpokladu, že je stále dostatočne zabezpečená perfúzia svalov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť dantrolénu je dobre preukázaná. Posúdenie známych a potenciálnych rizík intravenózneho dantrolénu je založené aj na údajoch o expozícii po jeho uvedení na trh. Publikované štúdie u zdravých dobrovoľníkov poskytujú podporné údaje o bezpečnosti.

U zdravých osôb pri vedomí (n = 12) sa zistilo, že po opakovaných intravenóznych bolusových dávkach 0,1 mg/kg dantrolénu každých 5 minút sa pokles napätia svalových zášklbov stabilizoval v priebehu 2 – 3 minút. Pred nasledujúcou dávkou nedošlo k žiadnemu zotaveniu. Ukázalo sa, že dávka 2,5 mg/kg vyvoláva vo svaloch maximálnu odpoveď na dávku.

Klinické štúdie účinnosti a bezpečnosti Agilusu neboli vykonané. Uskutočnila sa 2-dielna, čiastočne randomizovaná, otvorená štúdia relatívnej biologickej dostupnosti s jednou dávkou Agilusu v porovnaní s 20 mg intravenózneho dantrolénu u zdravých dospelých dobrovoľníkov (n = 21). Nežiaduce udalosti hlásené v štúdii pre oba produkty boli v súlade so známym mechanizmom účinku dantrolénu ako relaxancia kostrového svalstva a s predchádzajúcou literatúrou.

V publikovaných kazuistikách rýchlejšie podávanie dantrolénu koreluje so zlepšenými výsledkami. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti bol priemerný čas potrebný na rekonštitúciu 1 injekčnej liekovky Agilusu (120 mg) 50 sekúnd a 1 injekčnej liekovky 20 mg intravenózneho dantrolénu 90 sekúnd.

V laboratórnej simulačnej štúdii celkového procesu prípravy/podávania injekčnej liekovky boli priemerné časy potrebné na prípravu a podanie 1 injekčnej liekovky Agilusu (120 mg) a 1 injekčnej liekovky 20 mg intravenózneho dantrolénu, v uvedenom poradí, takéto:

• Kanyla pre dospelých: 1 minúta a 53 sekúnd; 3 minúty
• Pediatrická kanyla: 1 minúta a 57 sekúnd; 4 minúty a 2 sekundy

Odhaduje sa, že rekrudescencia sa vyskytuje u 10 – 15 % pacientov s malígnou hypertermiou a je pravdepodobnejšia v závažných prípadoch, v ktorých sú na kontrolu počiatočnej reakcie potrebné vyššie dávky dantrolénu.

V retrospektívnom prehľade a analýze kazuistík obsahujúcich vhodné údaje z rokov 1979 až 2020 dostávalo 116 dospelých pacientov (vo veku 18 rokov a starších) dantrolén ako liečbu malígnej hypertermie. Spomedzi týchto pacientov prežilo 112 (97 %). Medián podanej terapeutickej dávky bol 2,4 mg/kg a u väčšiny pacientov (58 %) bola terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatočná na vyriešenie epizódy malígnej hypertermie (MH). U 87 % pacientov terapeutické dávky nepresiahli 5 mg/kg a u 95 % pacientov dávky nepresiahli 10 mg/kg.

Pediatrická populácia

V retrospektívnom prehľade a analýze kazuistík obsahujúcich vhodné údaje z rokov 1979 až 2020 dostávalo 91 pediatrických pacientov (vo veku < 1 mesiac až 18 rokov) dantrolén ako liečbu malígnej hypertermie. Spomedzi týchto pacientov prežilo 87 (96 %). Medián podanej terapeutickej dávky bol podobný pre všetky pediatrické vekové skupiny v rozsahu od 2 do 3 mg/kg a u väčšiny pacientov (59 %) bola terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatočná na vyriešenie epizódy malígnej hypertermie. U 89 % pacientov terapeutické dávky nepresiahli 5 mg/kg a u 98 % pacientov dávky nepresiahli 10 mg/kg.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých osôb pri vedomí (n = 12) bola hlásená maximálna koncentrácia v plnej krvi (C_max) 4,2 mikrogramu/ml po 2,4 mg/kg intravenózneho dantrolénu, čím sa zablokovalo až 75 % kontrakcie kostrového svalstva. U pacientov so suspektnou alebo preukázanou malígnou hypertermiou (n = 6), ktorí dostávali profylaktickú liečbu dantrolénom 2,5 mg/kg intravenózne, sa hlásené hodnoty C_max pohybovali v rozmedzí od 4,3 do 6,5 mikrogramu/ml.

Distribúcia

Dantrolén sa reverzibilne viaže na plazmatický albumín. V ľudskej plazme in vitro pri koncentrácii 6 mikrogramov/ml Agilusu sa 94,9 % dantrolénu viazalo na bielkoviny. Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 120 mg Agilusu zdravým dobrovoľníkom bol distribučný objem 49,2 l.

Biotransformácia

Metabolizmus v pečeni prebieha pomocou mikrozomálnych enzýmov prostredníctvom 5-hydroxylácie na hydantoínovom kruhu a prostredníctvom redukcie nitroskupiny na amín s následnou acetyláciou. 5-hydroxydantrolén má podobnú aktivitu ako materská látka, zatiaľ čo acetamino-dantrolén nemá žiadny uvoľňujúci účinok na svaly.

Eliminácia

V klinickej štúdii vykonanej s Agilusom u zdravých dobrovoľníkov bol polčas eliminácie (t_1/2) pre dantrolén medzi 9 – 11 hodinami po podaní jednorazových intravenóznych dávok 60 a 120 mg.

Vylučovanie prebieha najmä obličkami a žlčou, pričom vylučovanie obličkami sa uskutočňuje aj pri dlhodobom používaní v pomere 79 % 5-hydroxydantrolénu, 17 % acetylamino-dantrolénu a 1 až 4 % nezmeneného dantrolénu. Renálny klírens (5-OH-dantrolén) je 1,8 až 7,8 l/h.

Pediatrická populácia

Farmakokinetický profil dantrolénu hlásený v jednej klinickej štúdii u detí s dávkou 2,4 mg/kg bol podobný profilu pozorovanému u dospelých. Hodnota t_1/2 bola približne 10 hodín u detí (n = 10) vo veku od 2 do 7 rokov s plánovaným menším chirurgických zákrokom. V porovnaní s dospelou populáciou neboli zistené žiadne problémy s bezpečnosťou špecifické pre pediatrickú populáciu (v žiadnej vekovej skupine).

Hydroxypropylbetadex

Hydroxypropylbetadex, čo je zložka Agilusu, sa vylučuje nezmenený renálnou filtráciou s krátkym polčasom 1 až 2 hodiny, ktorý bol hlásený u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Subakútna a chronická toxicita

Uskutočnila sa 14-dňová štúdia s opakovanou intravenóznou dávkou Agilusu na potkanoch s dávkami 2,5 mg/kg/deň (73,5 mg/kg/deň hydroxypropylbetadexu a 8,3 mg/kg/deň PEG 3 350) a 10 mg/kg/deň (294,2 mg/kg/deň hydroxypropylbetadexu a 33 mg/kg/deň PEG 3 350). Dávka bez nežiaducich účinkov (no adverse effect level, NOAEL) bola 2,5 mg/kg/deň pre Agilus (ekvivalentná dávka dantrolénu u ľudí 0,4 mg/kg/deň). Účinky na obličky sa pozorovali pri opakovanom podávaní v liečebnej skupine s dávkou 10 mg/kg/deň (ekvivalentná dávka dantrolénu u ľudí 1,6 mg/kg/deň), ako aj v kontrolnej skupine, ktorá dostávala rovnaké množstvo pomocných látok. Účinky na obličky boli teda spojené so známou toxicitou hydroxypropylbetadexu vo forme vakuolizovaných tubulárnych epiteliálnych buniek obličiek u samcov aj samíc potkanov a zvýšeným výskytom vakuolizovaných alveolárnych makrofágov u samcov potkanov, ktoré ale boli nízkeho stupňa. Tieto účinky sú v súlade s dobre známym reverzibilným skupinovým účinkom spojeným s použitím pomocnej látky hydroxypropylbetadexu pri chronickom podávaní hlodavcom. V tejto štúdii sa neskúmali žiadne sluchové funkcie/ototoxicita.

V štúdiách chronickej toxicity na potkanoch, psoch a opiciach viedlo perorálne podávanie dantrolénu v dávke vyššej ako 30 mg/kg/deň (ekvivalentné dávky u ľudí 4,8; 16,7; 9,7 mg/kg/deň, v uvedenom poradí) počas 12 mesiacov k zníženiu rastu alebo prírastku telesnej hmotnosti. Pozorovali sa hepatotoxické účinky a možná obštrukcia obličiek, ktoré boli reverzibilné. Význam týchto zistení pre akútne intravenózne použitie dantrolénu pri liečbe malígnej hypertermie u ľudí nebol stanovený.

Mutagenita

Dantrolén vykazoval pozitívne výsledky v Amesovom teste s použitím S. typhimurium v prítomnosti aj neprítomnosti systému pečeňového metabolizmu.

Karcinogenita

Dantrolén sodný v potrave potkanov v dávkach 15, 30 a 60 mg/kg/deň (ekvivalentné dávky u ľudí 2,4, 4,8 a 9,7 mg/kg/deň, v uvedenom poradí) počas až 18 mesiacov viedol k zvýšeniu benígnych pečeňových lymfatických novotvarov na najvyššej úrovni dávky a len u samíc aj k častejším nádorom mliečnych žliaz.

V 30-mesačnej štúdii na potkanoch Sprague-Dawley, ktoré dostávali v potrave dantrolén, spôsobila najvyššia úroveň dávky skrátenie času nástupu novotvarov prsníka. Samice potkanov pri najvyššej úrovni dávky vykazovali zvýšený výskyt pečeňových lymfangiómov a pečeňových angiosarkómov. V 30-mesačnej štúdii na potkanoch Fischer-344 sa pozorovalo skrátenie času nástupu nádorov mliečnych žliaz a semenníkov závislé od dávky.

Význam týchto údajov pre krátkodobé použitie intravenózneho dantrolénu pri liečbe malígnej hypertermie u ľudí nie je známy.

Reprodukčná toxikológia

U dospelých samcov a samíc potkanov a gravidných samíc králikov nemali perorálne formy dantrolénu až do dosiahnutej perorálnej dávky 45 mg/kg/deň (ekvivalentné dávky u ľudí 7,3, respektíve 14,5 mg/kg/deň) žiadne nežiaduce účinky na fertilitu potkanov ani celkovú reprodukčnú schopnosť, ale u gravidných králikov viedlo 45 mg/kg/deň v 6. – 18. gestačnom dni k zvýšenej tvorbe jednostranných alebo obojstranných nadpočetných rebier u mláďat.

Hydroxypropylbetadex

Existujú dôkazy o ototoxicite vyvolanej hydroxypropylbetadexom u niekoľkých predklinických druhov po jednorazovom a opakovanom subkutánnom podaní. U potkanov (najcitlivejší druh na ototoxicitu vyvolanú hydroxypropylbetadexom) je dávka 2 000 mg/kg blízka kritickej dávke na vyvolanie významnej straty sluchu a poškodenia kochley po subkutánnom podaní. Dávky vyššie ako 2 000 mg/kg spôsobujú výrazné poškodenie vláskových buniek a úplne rušia otoakustické emisie distorzných produktov, zatiaľ čo nižšie dávky majú relatívne malý vplyv na funkčné a štrukturálne charakteristiky. V štúdiách z literatúry nebola hlásená žiadna ototoxicita u potkanov pri dávkach 500 až 1 000 mg/kg. Význam týchto zistení pre expozíciu hydroxypropylbetadexu u ľudí nie je jasný.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxypropylbetadex

Makrogol (E1521)

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky.

Po rekonštitúcii

Rekonštituovaný roztok sa má použiť do 24 hodín.

Rekonštituovaný roztok sa musí chrániť pred svetlom. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C a neuchovávajte v chladničke.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania po rekonštitúcii bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 25 °C.

Pokiaľ spôsob otvárania/rekonštitúcie nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania počas používania je zodpovedný používateľ a nesmú presiahnuť 24 hodín pri teplote 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I s gumovou zátkou a tesnením.

Balenie obsahuje 6 alebo 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka sa má rekonštituovať pridaním 20 ml vody na injekcie a pretrepávaním počas približne 1 minúty s následnou kontrolou neprítomnosti viditeľných častíc. Môže byť potrebné ďalšie pretrepanie. Rekonštituovaný roztok má mať žltooranžovú farbu a nesmie obsahovať viditeľné častice. Objem roztoku v rekonštituovanej injekčnej liekovke je 22,6 ml.

Rekonštituovaný roztok Agilusu sa nesmie miešať s inými roztokmi ani podávať rovnakým žilovým prístupom (pozri časť 6.2).

Treba sa vyhnúť rozliatiu roztoku na kožu. Ak sa roztok dostane na kožu, musí sa odstrániť dostatočným množstvom vody (pozri časť 4.4).

Tento liek je určený len na jednorazové použitie a akýkoľvek zvyšný rekonštituovaný roztok sa má zlikvidovať. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Norgine B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/24/1805/001

EU/1/24/1805/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu