AGOFOLLIN DEPOT - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Estradioli benzoas 5 mg v 1 ml mikrokryštalickej vodnej suspenzie.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Substitučná hormonálna terapia pri nedostatku ovariálnych estrogénov dokázanom negatívnym progesterónovým testom. Substitučná terapia pri predčasnom zlyhaní ovariálnej funkcie (predčasná menopauza) pred 40. rokom, napr. po ovariektómii alebo rádiokastrácii z dôvodu nenádorových ochorení. Substitučná terapia pri primárnej amenoree (celkové a lokálne poruchy vývoja, eunuchoidný rast, genitálny infantilizmus). Zastavenie dysfunkčného maternicového krvácania. Karcinóm prostaty. Estrogénový test.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Nepravidelnosti menštruačného cyklu v prvých rokoch po menarche: 4., 11. a 18. deň cyklu 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiolbenzoátu) i.m., 18. deň spolu s progesterónom.

Substitučná terapia pri Turnerovom syndróme: 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiolbenzoátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, kombinovať s progesterónom 15. a 22. deň. Po začatí krvácania 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiolbenzoátu) i.m. 4., 11. a 18. deň cyklu, progesterón pridať 18. a 25. deň cyklu.

Substitučná terapia dlhotrvajúcej sekundárnej amenorey vo fertilnom veku, pri preukázanom nedostatku endogénnych estrogénov a pozitívnom estrogénovom teste: 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiolbenzoátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, pridať progesterón 15. a 22. deň. Po dosiahnutí účinku (maternicové krvácanie) sa dávka v ďalších cykloch znižuje. Väčšinou stačí podať 8. deň cyklu 2 ml Agofollinu Depot a 15. deň znovu spolu s progesterónom. Po navodení menštruačného cyklu stačí 18. deň kombinované podanie 1 – 2 ml Agofollinu Depot spolu s progesterónom. Po 3 – 6 cykloch sa aplikuje 18. deň len samotný progesterón. Ak nedôjde ku krvácaniu, vykoná sa progesterónový test na overenie endogénnej produkcie estrogénov.

Substitučná terapia pri sekundárnej amenoree a pri negatívnom estrogénovom teste: 7–10 týždňov 2 – 4 ml Agofollinu Depot (10 – 20 mg estradiolbenzoátu) i.m. raz týždenne. Posledný týždeň pridať progesterón.

Pri sekundárnej amenoree vo fertilnom veku ženy sa podávajú estrogény len pri dokázanom nedostatku endogénnych estrogénov. Pri terapii postmenopauzálnych výpadových prejavov je aplikácia estrogénov bez súčasného podávania androgénov alebo gestagénov neúčinná.

Najprv sa aplikuje 7. deň cyklu 10 mg, druhá dávka – opäť 10 mg – 17. deň s Agolutinom Depot. Po dosiahnutí účinku (pseudomenštruácia) stačí väčšinou aplikovať uvedenú kombináciu len 17. deň cyklu. Odporúča sa miesta vpichu striedať.

Pri liečbe výpadových postmenopauzálnych javov, pokiaľ žena nevhodne reaguje na androgénnu zložku Folivirinu inj. je možné kombinovať 5 – 10 mg Agofollinu Depot inj. s 50 – 100 mg Agolutinu Depot inj.

Estrogénmi bez progesterónu je možné dlhodobo liečiť len ženy po hysterektómii. U žien s intaktnou maternicou je nutné estrogénovú liečbu vždy kombinovať s aplikáciou progesterónu v záujme ochrany endometria pred nadmernou stimuláciou.

U žien s predčasnou menopauzou má substitučná terapia trvať minimálne až do veku prirodzenej menopauzy.

4.3. Kontraindikácie

A b s o l ú t n e: Gravidita, laktácia. Aktívne tromboembolické ochorenia aj v anamnéze, choroby pečene, nádory pečene aj v anamnéze, karcinómy a prekancerózy rodidiel a pŕs, najmä cystická mastopatia (aj v rodinnej alebo osobnej anamnéze), hepatitida, TBC rodidiel (i suspektná), nediagnostikované krvácanie vyvolané vysokou hladinou estrogénov, podávanie mladým pacientom s neukončenou osifikáciou, porfýria, endometrióza.

R e l a t í v n e: opatrne postupovať u astmatikov, epileptikov a kardiakov. Pri dysfunkcii obličiek je riziko zvýšenia retencie tekutín.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky estrogénové lieky môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť ľahké nežiaduce účinky ako napätie a hypertrofiu prsníkov, mastalgiu, slabé vaginálne krvácanie, retenciu sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, parestéziu, nauzeu a rôzne alergické reakcie. Tieto účinky závisia od dávky a často spontánne vymiznú pri dlhodobej terapii.

Otoskleróza, migréna, diabetes, hyperkalciémia môžu byť exacerbované estrogénmi.

Osoby vyššieho veku. Táto liečba môže byť spojená so zvýšeným rizikom endometriálnej hyperplázie a karcinómu. Po prerušení estrogénovej liečby sa odbúravanie kostí zvyšuje, čo môže viesť ku zvýšenému riziku fraktúr. Pri liečbe menopauzálnych problémov hormonálnou substitučnou terapiou (HST) je nutné zvážiť riziko a benefit liečby. Je potrebné používať minimálnu dávku a to čo najkratší čas. Pomer rizika a prínosov HST pri dlhodobom užívaní je nepriaznivý.

4.5. Liekové a iné interakcie

Potenciálne nebezpečné interakcie. Fajčenie zvyšuje riziko tromboembolických komplikácií u žien, ktoré podstupujú estrogénovú terapiu. Neznižuje však účinnosť terapie estradiolom. Estrogény môžu zvýšiť toxicitu chlórpromazínu (zosilnenie cholestatického účinku).

Iné signifikantné interakcie. O interakciách samotného estradiolu je málo údajov. Dá sa predpokladať interakcia so všetkými liekmi, ktoré majú rovnaké metabolické cesty. Lieky ako rifampicín, barbituráty a fenytoín, ktoré indukujú syntézu biotransformačných enzýmov, zvyšujú rýchlosť metabolizmu estrogénov. Estrogény môžu zvýšiť aktivitu fenytoínu a iných liečiv degradovaných mikrozomálnymi enzýmami inhibíciou ich metabolizmu. Pri súčasnom podávaní hepatotoxických liečiv sa zvyšuje riziko poškodenia pečene. Estradiol znižuje účinnosť dikumarolových antikoagulancií a antidiabetík, zvyšuje účinnosť antagonistov kyseliny listovej a petidínu. Interakcie môžu nastať pri kombinácii s antiepileptikami. Interakcie s kortikoidmi, bromocripínom, cyklosporínmi, dantrolenom.

Dlhodobé podávanie antibiotík môže znižovať účinnosť estrogénových preparátov akcelerovaním ich metabolizmu v dôsledku indukcie mikrozomálnych enzýmov. Likvidáciou črevnej flóry môžu antibiotiká znemožniť enterohepatálny obeh estrogénov.

Interferencia s laboratórnymi testmi. Estradiol môže ovplyvniť funkčné testy štítnej žľazy, plazmatické hladiny kortizolu a stanovenie 17-ketosteroidov v moči.

Agofollin Depot vyvoláva falošnú pozitivitu alebo vyššie hodnoty stanovenia BSP, kortikosteroidov v plazme, jódu viazaného na bielkoviny a vychytávanie radiojódu štítnou žľazou. Naopak vyvoláva falošnú negativitu alebo nižšie hodnoty pri stanovení 17-hydroxy- a ketosteroidov v moči.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Aj keď teratogénny účinok estradiolu u človeka nie je priamo preukázaný, iné estrogény, predovšetkým dietylstilbestrol, majú teratogénny účinok. U niektorých zvieracích druhov má aj estradiol teratogénne účinky. Z týchto príčin by sa estradiol nemal podávať v gravidite. Je málo indikácií pre použitie estradiolu u dojčiacich matiek. Estradiol sa vylučuje do materského mlieka, ale jeho množstvo je veľmi malé, pravdepodobne menej než 0,02 % dávky, ktorú dostane matka. Z toho vyplýva, že dojčiacim matkám možno estradiol podávať len výnimočne.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je predpoklad ovplyvnenia pozornosti.

4.8. Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky potenciálne ohrozujúce život. Podávanie estradiolu bez súčasného podávania progesterónu je u žien s funkčnou maternicou spojené so zvýšeným rizikom vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu ako dôsledku excesívnej rastovej stimulácie endometria. Veľkosť tohto rizika závisí od dávky a trvania liečby. Je menšie pri kombinovanej terapii estrogén – progesterón. Epidemiologické štúdie ukázali zvýšené riziko nádorov prsníka u žien, ktoré užívali hormonálnu substitučnú terapiu. Zvýšené riziko sa dostavuje po niekoľkých rokoch podávania, zvyšuje sa s dĺžkou podávania a po ukončení podávania sa v priebehu niekoľkých rokov vracia k základným hodnotám. Dlhodobá liečba (minimálne 5–10 rokov) estrogénovými prípravkami u hysteroktovaných žien bolo v niektorých epidemiologických štúdiách spojené s vyšším rizikom ovariálneho karcinómu.

Estrogénová terapia zvyšuje riziko venóznych tromboembolických komplikácií. Riziko vzniku arteriálnych trombóz nie je jednoznačne preukázané. Poruchy pečeňových funkcií (žltačka, adenómy). Potenciálna teratogenita.

Ťažké alebo ireverzibilné nežiaduce účinky. Počas terapie estradiolom sa môže vyskytnúť závažné abnormálne maternicové krvácanie. Je nutná endometriálna biopsia na vylúčenie prítomnosti karcinómu. Pri aplikácii mužom (terapia karcinómu prostaty) je treba počítať s feminizáciou (gynekomastia, inhibícia spermatogenézy, strata libida, impotencia).

Symptomatické nežiaduce účinky. Všetky estrogénové preparáty môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť rôzne nežiaduce účinky ako napätie a hypertrofiu prsníkov, mastalgiu, slabé vaginálne krvácanie, retenciu sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, parestéziu, anorexiu, nauzeu, vracanie, hnačku, sklon k depresii a podráždenosti, chloazmu, žihľavku a iné kožné erupcie, rôzne alergické reakcie. Po prerušení podávania estrogénov často nastáva maternicové krvácanie.

U detí je možnosť predčasného uzatvorenia epifyzárnych štrbín.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedeného v *.

4.9. Predávkovanie

Nie sú informácie o dôsledkoch akútneho predávkovania estradiolom u človeka. Liečba prípadného predávkovania má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: hormóny – estrogény, ATC kód: G03CA03.

Molekulárny a celulárny mechanizmus účinku:

Estradiol pôsobí prostredníctvom estrogénových receptorov lokalizovaných v cieľových tkanivách. Neobsadené estrogénové receptory sú lokalizované v cytoplazme, našli sa však aj v bunkovej membráne.

Estradiol reguluje rast a činnosť ženských pohlavných orgánov, sekundárnych pohlavných znakov a prsných žliaz ako aj isté funkcie maternice a prídavných orgánov, zvlášť proliferáciu endometria, vývoj deciduy a cyklické zmeny epitelu cervixu a vagíny. Hyperpláziu endometria počas podávania estrogénov možno obmedziť súčasným podávaním progesterónu. Okrem účinku na pohlavné orgány, sekundárne pohlavné znaky, mliečnu žľazu, hypothalamus a hypofýzu pôsobí estradiol predovšetkým na pečeň a kostru a má mnohoraké metabolické účinky. Významne ovplyvňuje metabolizmus lipidov, znižuje hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou a opačne zvyšuje hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou a triglyceridov. Stimuluje syntézu transportných globulínov pre hormóny. Podporuje absorpciu vápnika z čriev a redukuje jeho vylučovanie močom. Estradiol inhibuje resorpciu kostí. Závažnými dôsledkami dlhotrvajúceho nedostatku cirkulujúcich estrogénov môžu byť osteoporóza a kardiovaskulárne komplikácie.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorazovom podaní. Liečivo sa z olejového vehikula vstrebáva pomaly a ešte pomalšie z mikrokryštalickej vodnej suspenzie, pretože estradiolbenzoát je takmer nerozpustný vo vode.

Parenterálna aplikácia estradiolbenzoátu umožňuje znížiť jeho inaktiváciu v črevnej sliznici a v pečeni.

Distribúcia. Vzhľadom na vysokú rozpustnosť v tukoch sa estradiol distribuuje v celom tele. Extenzívna väzba na plazmatické proteíny však spôsobuje, že distribučný objem je len 9 – 15 l. Cirkulujúci estradiol je takmer úplne viazaný na plazmatické proteíny. Približne 60 % sa viaže na albumín, 38 % na globulín viažuci pohlavné hormóny a 2 – 3 % zostávajú voľné a predstavujú biologicky účinnú frakciu hormónu. Hypertyreoidizmus, cirhóza, gravidita a terapia estrogénmi zvyšujú hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny. Naopak hypotyreoidizmus, hyperandrogenizmus a obezita znižujú jeho hladinu. Estradiol sa vylučuje do materského mlieka. Estradiol prechádza placentou.

Biotransformácia. Estradiol sa konvertuje 17-P-hydroxysteroid­dehydrogenázou na estrón už v črevnej sliznici, potom v pečeni. Všetky tri estrogény (estradiol a jeho metabolity, estrón, estriol) sa vylučujú močom ako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvom nezmeneného estradiolu. 40 až 100 % (v priemere 80 %) podanej dávky estradiolu sa vylučuje močom v priebehu 96 –120 hodín. 20 % sa vylúči stolicou. Asi 40 % estradiolových metabolitov sa vylučuje žlčou a z týchto sa 80 % reabsorbuje do enterohepatálnej cirkulácie. Len malá časť (okolo 7 %) podanej dávky estradiolu sa vylučuje stolicou. Hepatálny metabolizmus estradiolu je možné zvýšiť indukciou mikrozomálnych enzýmov.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Reprodukčná toxicita. Podľa testovania na zvieratách má estradiol teratogénny účinok na urogenitálny trakt, kostru, srdce a mliečnu žľazu. U niektorých druhov experimentálnych zvierat podávanie estradiolu in utero znižuje u potomstva fertilitu, u samcov spôsobuje feminizáciu.

Onkogénny potenciál. U niektorých druhov experimentálnych zvierat estradiol podporuje vývoj rôznych nádorov vrátane nádorov mliečnej žľazy, uteru a cervixu uteri. Testikulárne, lymfoidné a osteogénne nádory boli popísané, ale len u niektorých druhov myší.

Estradiol je na zozname známych karcinogénov. Klasifikuje sa ako ”tumor promoter” a nie ako genotoxický karcinogén. Niektoré genotoxické testy na baktériách však naznačujú, že estradiol a jeho katecholové metabolity sú genotoxické karcinogény s pravdepodobnou schopnosťou indukovať vznik nádorov. Genotoxický účinok majú estradiol a dietylstilbestrol aj na myšacích epiteliálnych bunkách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Carmellosum natricum, sorbitolum, polysorbatum 80, phenolum, aqua ad iniectabilia.

6.2. Inkompatibility

Oxidujúce látky, alkálie a svetlo spôsobujú rozklad.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 10 °C – 25 °C, chrániť pred svetlom a mrazom. Ampulky uchovávať v stojacej polohe.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

• 1) 2 ml odlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

• 2) 2 ml neodlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, pilník, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Aplikuje sa hlboko do svalu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BB Pharma a.s., Durychova 101/66, 14200 Praha 4 – Lhotka, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0452/69-S