Agomelatine Glenmark 25 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Agomelatine Glenmark 25 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje komplex agomelatínu a kyseliny citrónovej, čo zodpovedá 25 mg agomelatínu (v pomere agomelatín/kyselina citrónová (1:1)).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety, 9 x 4,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Agomelatine Glenmark 25 mg je indikovaný na liečbu epizód veľkej depresie dospelým pacientom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 25 mg jedenkrát denne, užitá perorálne pred spaním.

Po dvoch týždňoch liečby, ak nenastalo zlepšenie symptómov, sa môže dávka zvýšiť na 50 mg jedenkrát denne, t. j. dve 25 mg tablety, ktoré sa majú užiť naraz pred spaním.

Rozhodnutie zvýšiť dávku sa musí vykonať s prihliadnutím na vyššie riziko zvýšenia transamináz. Akékoľvek zvýšenie dávky na 50 mg sa má vykonať na základe pomeru prínos/riziko u jednotlivého pacienta a pri presnom dodržaní monitorovania pečeňových funkcií.

Testy pečeňových funkcií sa majú vykonávať u všetkých pacientov pred začatím liečby. Liečba sa nesmie začať, ak transaminázy presiahnu 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časti 4.3 a 4.4).

Počas liečby sa majú transaminázy pravidelne monitorovať po približne troch týždňoch, šiestich týždňoch (koniec akútnej fázy), po dvanástich týždňoch a dvadsiatich štyroch týždňoch (koniec udržiavacej fázy), a potom následne, keď sú klinicky indikované (pozri tiež časť 4.4). Liečba sa má zastaviť, ak transaminázy presiahnu 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časť 4.3. a 4.4).

Testy pečeňových funkcií sa majú opäť vykonávať pri zvýšení dávky s rovnakou frekvenciou ako na začiatku liečby.

Trvanie liečby

Pacienti s depresiou sa majú liečiť dostatočne dlhé obdobie, najmenej 6 mesiacov, aby sa tak zabezpečilo, že sú bez symptómov.

Zmena liečby z antidepresíva skupiny SSRI/SNRI na agomelatín

Po ukončení liečby antidepresívom skupiny SSRI/SNRI môžu pacienti zaznamenať príznaky z vysadenia.

Má sa konzultovať SPC súčasne užívaného SSRI/SNRI, ako ukončiť liečbu tak, aby sa týmto príznakom zabránilo. Agomelatín sa môže začať užívať ihneď počas znižovania dávky SSRI/SNRI (pozri časť 5.1).

Ukončenie liečby

Pri ukončení liečby nie je potrebné postupné znižovanie dávky.

Osobitné skupiny

Starší ľudia

Účinnosť a bezpečnosť agomelatínu (25 až 50 mg/deň) boli stanovené u starších pacientov s depresiou (˂ 75 rokov). U pacientov ≥ 75 rokov nebol preukázaný účinok. Preto sa agomelatín nemá používať u pacientov v tejto vekovej skupine (pozri časti 4.4 a 5.1). Žiadna úprava dávky s ohľadom na vek nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa nepozorovala žiadna relevantná zmena farmakokinetických parametrov agomelatínu. Avšak k dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o použití agomelatínu u depresívnych pacientov so závažnou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, s epizódami veľkej depresie. Preto je pri predpisovaní agomelatínu týmto pacientom potrebná opatrnosť.

Porucha funkcie pečene

Agomelatín je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Deti od narodenia do <7 rokov

Použitie agomelatínu na liečbu epizód veľkej depresie u detí vo veku od narodenia do < 7 rokov nie je opodstatnené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Deti a dospievajúci od 7 do 17 rokov

Bezpečnosť a účinnosť agomelatínu u detí a dospievajúcich vo veku od 7 do 17 rokov na liečbu epizód veľkej depresie nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na ich základe nie je možné vydať žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Agomelatine Glenmark 25 mg sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Porucha funkcie pečene (napr. cirhóza alebo aktívne ochorenie pečene) alebo zvýšenie sérových transamináz presahujúce 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súbežné užívanie silných inhibítorov CYP1A2 (napr. fluvoxamínu, ciprofloxacínu) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovanie funkcií pečene

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených agomelatínom hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane zlyhania pečene (u pacientov s rizikovými faktormi poškodenia pečene bolo výnimočne hlásených niekoľko prípadov s fatálnym následkom alebo transplantáciou pečene), zvýšenie hladín pečeňových enzýmov presahujúcich 10-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa vyskytla počas prvých mesiacov liečby. Forma poškodenia pečene je prevažne hepatocelulárna so zvýšenými sérovými transaminázami, ktoré sa obvykle vrátia k normálnym hladinám po prerušení liečby agomelatínom.

Pred začatím liečby je potrebná opatrnosť a v priebehu liečby sa má u všetkých pacientov vykonávať dôsledné sledovanie, najmä ak sú prítomné rizikové faktory poškodenia pečene alebo pri súbežnej liečbe liekmi spojenými s rizikom poškodenia pečene.

Pred začatím liečby

Liečba s Agomelatine Glenmark sa má predpísať len po starostlivom zvážení prínosu a rizika u pacientov s rizikovými faktormi poškodenia pečene napr.:

• obezitou/nadváhou/nealkoholovým tukovým ochorením pečene, diabetom,
• poruchou užívania alkoholu a/alebo konzumáciou veľkého množstva alkoholu

a u pacientov súbežne užívajúcich lieky spojené s rizikom poškodenia pečene.

Počiatočné testy pečeňových funkcií sa majú vykonať u všetkých pacientov a liečba sa nesmie začať u pacientov, u ktorých počiatočné hodnoty ALT a/alebo AST > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časť 4.3). Pri podávaní Agomelatine Glenmark pacientom so zvýšenými transaminázami pred liečbou (> horná hranica normálneho rozmedzia a ≤ 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia) je potrebná opatrnosť.

• Frekvencia testov pečeňových funkcií
• pred začatím liečby

• a potom:

  • po približne 3 týždňoch,
  • po približne 6 týždňoch (koniec akútnej fázy),
  • po približne 12 a 24 týždňoch (koniec udržiavacej fázy),
  • a potom nasledovne, keď sú klinicky indikované.
• Testy pečeňových funkcií sa majú opäť vykonávať pri zvýšení dávky s rovnakou frekvenciou ako na začiatku liečby.

Ak sa u ktoréhokoľvek pacienta rozvinú zvýšené sérové transaminázy, testy pečeňových funkcií sa majú zopakovať do 48 hodín.

• Počas liečby

Liečba s Agomelatine Glenmark sa má okamžite ukončiť:

• ak sa objavia symptómy alebo prejavy možného poškodenia pečene (ako je tmavý moč, svetlo sfarbená stolica, zožltnutie kože/očí, bolesť v pravej hornej časti brucha, pretrvávajúca vzniknutá a nevysvetliteľná únava).
• ak zvýšenie sérových transamináz presiahne 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia.

Po ukončení liečby agomelatínom sa majú testy pečeňových funkcií opakovať, až kým sa sérové transaminázy nevrátia do normálu.

Pediatrická populácia

Agomelatine Glenmark sa neodporúča na liečbu depresie u pacientov mladších ako 18 rokov, keďže bezpečnosť a účinnosť agomelatínu neboli stanovené. V klinických štúdiách u detí a dospievajúcich liečených inými antidepresívami sa pozorovalo častejšie samovražedné správanie (pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky) a hostilita (hlavne agresia, protichodné správanie a hnev) v porovnaní s tými, ktorí boli liečení placebom.

U agomelatínu bolo hlásených príliš málo samovražedných udalostí na to, aby bolo možné vykonať zmysluplné porovnanie medzi agomelatínom a placebom. Súhrnné údaje z klinických skúšaní s agomelatínom 25 mg ukázali, že samovražedné udalosti sa vyskytli s vyššou frekvenciou u dospievajúcich (3,1 %) v porovnaní s dospelými (1,2 %), pozri časť Samovražda/samovražedné myšlienky nižšie a časť 4.8.

V súhrnných údajoch z klinických skúšaní boli hepatálne nežiaduce udalosti hlásené častejšie u dospievajúcich (6,3 %) v porovnaní s dospelými (1,7 %).

Údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené. Zahŕňa to dlhodobé skúsenosti s rastom, telesným dospievaním (pozri časť 5.1) a kognitívnymi funkciami.

Starší ľudia

U pacientov ≥ 75 rokov sa nepreukázal účinok agomelatínu, preto sa agomelatín nemá používať u pacientov tejto vekovej skupiny (pozri tiež časti 4.2 a 5.1).

Použitie u starších ľudí s demenciou

Agomelatine Glenmark sa nemá používať na liečbu epizód veľkej depresie u starších pacientov s demenciou, vzhľadom na to že bezpečnosť a účinnosť agomelatínu u týchto pacientov neboli stanovené.

Bipolárna porucha/mánia/hypománia

Agomelatine Glenmark sa má u pacientov s bipolárnou poruchou, mániou alebo hypomániou v anamnéze používať s opatrnosťou a liečba sa má ukončiť, ak sa u pacienta rozvíjajú manické symptómy (pozri časť 4.8).

Samovražda/samovražedné myšlienky

Depresia sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodením a samovraždou (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Nakoľko sa zlepšenie nemusí ukázať počas prvých alebo viacerých týždňov liečby, pacienti sa musia starostlivo monitorovať, až kým nenastane zlepšenie. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách zotavovania.

Pacienti s anamnézou samovražedných príhod alebo s významnými prejavmi samovražedných myšlienok pred začatím liečby, majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, a preto sa majú starostlivo sledovať počas liečby. Meta-analýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov so psychiatrickými poruchami ukázala zvýšené riziko samovražedného správania s antidepresívami, v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

Pacientov, obzvlášť tých s vysokým rizikom samovražedných myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a neobyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.

Kombinácia s inhibítormi CYP1A2 (pozri časti 4.3 a 4.5)

Pri predpisovaní Agomelatine Glenmark so stredne silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. propranololom, enoxacínom), ktoré môžu viesť k zvýšenej expozícii agomelatínu je potrebná opatrnosť.

Obsah sodíka

Agomelatine Glenmark 25 mg obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciálne interakcie ovplyvňujúce agomelatín

Agomelatín sa metabolizuje hlavne cytochrómom P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) a CYP2C9/19 (10 %). Lieky, ktoré interagujú s týmito izoenzýmami, môžu znižovať alebo zvyšovať biologickú dostupnosť agomelatínu.

Fluvoxamín, silný CYP1A2 a stredne silný CYP2C9 inhibítor významne inhibuje metabolizmus agomelatínu, výsledkom čoho je 60-násobné (rozmedzie 12 - 412) zvýšenie expozície agomelatínu.

Preto je súbežné podanie Agomelatine Glenmark so silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. fluvoxamín, ciprofloxacín) kontraindikované.

Kombinácia agomelatínu s estrogénmi (stredne silnými inhibítormi CYP1A2) má za následok niekoľkonásobnú zvýšenú expozíciu agomelatínu. Zatiaľ čo u 800 pacientov liečených v kombinácii s estrogénmi neboli žiadne špecifické signály o bezpečnosti, pri predpisovaní agomelatínu s inými stredne silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. propranololom, enoxacínom) je potrebná opatrnosť, pokiaľ sa nezíska viac skúseností (pozri časť 4.4).

Rifampicín, induktor všetkých troch cytochrómov podieľajúci sa na metabolizme agomelatínu, môže znížiť biologickú dostupnosť agomelatínu.

Fajčenie indukuje CYP1A2 a preukázalo sa, že znižuje biologickú dostupnosť agomelatínu, najmä u ťažkých fajčiarov (≥ 15 cigariet/deň) (pozri časť 5.2).

Potenciál agomelatínu ovplyvňovať iné lieky

In vivo agomelatín neindukuje izoenzýmy CYP450. Agomelatín neinhibuje ani CYP1A2 in vivo ani ostatné CYP450 in vitro. Preto agomelatín nemodifikuje expozíciu liekov metabolizovaných CYP 450.

Iné lieky

Žiadne dôkazy o farmakokinetických alebo farmakodynamických interakciách s liekmi, ktoré môžu byť predpisované v cieľovej populácii súbežne s agomelatínom neboli zistené v klinických skúšaniach 1. fázy: benzodiazepíny, lítium, paroxetín, flukonazol a teofylín.

Alkohol

Kombinácia agomelatínu s alkoholom sa neodporúča.

Elektrokonvulzívna terapia (ECT)

Nie sú žiadne skúsenosti so súbežným používaním agomelatínu a ECT. Štúdie na zvieratách nepreukázali prokonvulzívne vlastnosti (pozri časť 5.3). Preto sa klinické dôsledky liečby ECT s agomelatínom považujú za nepravdepodobné.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití agomelatínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Agomelatine Glenmark počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa agomelatín/metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie agomelatínu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko pre novorodencov/dojčatá sa nemôže vylúčiť. Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/zdržať sa liečby s Agomelatine Glenmark, pričom treba brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

Reprodukčné štúdie u potkana a králika preukázali, že agomelatín nemá žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Agomelatín má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na to, že závraty a ospalosť sú častými nežiaducimi účinkami, pacienti sa majú upozorniť na ich schopnosť ovplyvniť vedenie vozidiel alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách užívalo agomelatín viac ako 8 000 pacientov s depresiou.

Nežiaduce účinky boli zvyčajne mierne alebo stredne závažné a vyskytovali sa v priebehu prvých dvoch týždňoch liečby. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli bolesť hlavy, nauzea a závraty.

Tieto nežiaduce účinky boli obvykle prechodné a spravidla neviedli k prerušeniu liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky v nižšie uvedenej tabuľke boli pozorované v placebom kontrolovaných a aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach u dospelých.

Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie za použitia nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Frekvencie neboli upravené vzhľadom na placebo.

* Frekvencia je stanovená z klinických skúšaní na nežiaduce účinky, ktoré boli zistené zo spontánneho hlásenia.

(1) U pacientov s rizikovými faktormi poškodenia pečene bolo výnimočne hlásených niekoľko prípadov s fatálnym následkom alebo transplantáciou pečene.

Pediatrická populácia

Celkovo 80 detí vo veku od 7 do menej ako 12 rokov a 319 dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do 17 rokov so stredne ťažkou až ťažkou veľkou depresívnou poruchou bolo liečených agomelatínom v dvojito zaslepenej, aktívne (fluoxetín) a placebom kontrolovanej štúdii.

Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil agomelatínu 25 mg u dospievajúcich v pivotnej štúdii (dvojito zaslepená kontrolovaná časť) podobný ako u dospelých, s výnimkou nauzey, ktorá sa u dospievajúcich vyskytovala častejšie (13,3 %) ako u dospelých 6,3 %).

Súhrnné údaje z klinických skúšaní s agomelatínom ukázali, že nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (akejkoľvek príčinnej súvislosti) boli hlásené s vyššou frekvenciou u dospievajúcich ako u dospelých (67,2 % v porovnaní so 60,4 % pacientov, ktorí hlásili aspoň jednu nežiaducu udalosť a 10,4 % v porovnaní s 3,5 % pacientov, ktorí hlásili aspoň jednu závažnú nežiaducu udalosť).

Hepatálne nežiaduce udalosti hlásilo 6,3 % dospievajúcich v porovnaní s dospelými (1,7 %). Samovražedné udalosti (napr. samovražedné správanie, samovražedné myšlienky, pokus o samovraždu a sebapoškodenie) sa vyskytli s vyššou frekvenciou u dospievajúcich (3,1 %, 10 udalostí hlásených u 6 pacientov) v porovnaní s dospelými (1,2 %, 66 udalostí hlásených u 65 pacientov) (pozri časť 4.4.). Údaje o dlhodobej bezpečnosti agomelatínu 25 mg u dospievajúcich sú obmedzené. Zahŕňa to dlhodobé skúsenosti s rastom, telesným dospievaním (pozri časť 5.1) a kognitívnymi funkciami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

S predávkovaním agomelatínom sú len obmedzené skúsenosti. Skúsenosti s predávkovaním agomelatínom naznačujú, že boli hlásené bolesť v epigastriu, somnolencia, únava, agitácia, úzkosť, tenzia, závrat, cyanóza alebo nevoľnosť.

Jedna osoba, ktorá užila 2 450 mg agomelatínu, sa uzdravila spontánne bez kardiovaskulárnych a biologických abnormalít.

Liečba

Nie sú známe žiadne špecifické antidotá pre agomelatín. Liečba predávkovania má pozostávať z liečby klinických symptómov a rutinného monitorovania. Odporúča sa lekárske sledovanie v špecializovanom zariadení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká, iné antidepresíva, ATC kód: N06AX22

Mechanizmus účinku

Agomelatín je melatonínergický agonista (MT₁ a MT₂ receptorov) a 5-HT_2C antagonista. Štúdie zisťujúce väzbu naznačujú, že agomelatín nemá účinok na vychytávanie monoamínov a nemá afinitu k α, β adrenergným, histaminergným, cholinergným, dopaminergným a benzodiazepínovým receptorom.

Agomelatín resynchronizuje cirkadiánne rytmy na zvieracích modeloch narušeného cirkadiánneho rytmu.

Agomelatín zvyšuje uvoľňovanie noradrenalínu a dopamínu špecificky vo frontálnej kôre a nemá žiadny vplyv na extracelulárne hladiny serotonínu.

Farmakodynamické účinky

Agomelatín preukázal účinok podobný antidepresívnemu na zvieracích modeloch depresie (test naučenej bezmocnosti, test zúfalstva, chronický mierny stres), ako aj na modeloch desynchronizácie cirkadiánneho rytmu a na modeloch súvisiacich so stresom a úzkosťou.

U ľudí má agomelatín pozitívne vlastnosti na fázový posun; navodzuje fázový posun spánku, znižovanie telesnej teploty a uvoľňovanie melatonínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých

Účinnosť a bezpečnosť agomelatínu pri epizódach veľkej depresie boli skúmané v klinickom programe zahŕňajúcom 7 900 pacientov liečených agomelatínom.

Desať placebom kontrolovaných skúšok bolo vykonaných na zistenie krátkodobej účinnosti agomelatínu pri epizódach veľkej depresie u dospelých s fixnou dávkou a/alebo s titráciou dávky nahor. Na konci liečby (po 6 až 8 týždňoch) bola preukázaná signifikantná účinnosť agomelatínu 25 - 50 mg v šiestich z desiatich krátkodobých dvojito slepých placebom kontrolovaných skúškach. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena skóre v HAMD-17 oproti počiatočným hodnotám. Agomelatín sa neodlišoval od placeba v dvoch skúškach, kde aktívna kontrola paroxetínu a fluoxetínu preukázala citlivosť voči skúšaniu. Agomelatín nebol priamo porovnaný s paroxetínom a fluoxetínom, keďže tieto komparátory boli pridané za účelom zabezpečiť skúšku citlivosti v štúdii. V dvoch iných skúškach nebolo možné dospieť k žiadnym záverom, pretože aktívne kontroly, paroxetín alebo fluoxetín, sa neodlišovali od placeba. Avšak, v týchto skúškach nebolo dovolené zvýšiť začiatočnú dávku agomelatínu, paroxetínu ani fluoxetínu, aj keď odpoveď nebola adekvátna.

Účinnosť bola tiež preukázaná u pacientov s ťažkou depresívnou epizódou (baseline HAM-D ≥ 25) vo všetkých pozitívnych placebom kontrolovaných skúškach.

Miera terapeutickej odozvy bola štatisticky významne vyššia pri agomelatíne v porovnaní s placebom.

Superiorita (2 skúšky) a non-inferiorita (4 skúšky) boli preukázané v šiestich zo siedmych skúškach účinnosti u heterogénnej populácie depresívnych dospelých pacientov proti SSRI/SNRI (sertralín, escitalopram, fluoxetín, venlafaxín alebo duloxetín). Antidepresívny účinok bol hodnotený s HAMD-17 skóre buď ako primárny alebo sekundárny koncový ukazovateľ.

Zachovanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v skúške zameranej na prevenciu relapsov. Pacienti odpovedajúci na 8/10-týždňovú akútnu open-label liečbu agomelatínu 25 - 50 mg raz denne boli randomizovaní buď na agomelatín 25 - 50 mg raz denne alebo na placebo počas ďalších 6 mesiacov. Agomelatín 25 - 50 mg raz denne preukázal štatisticky významnú prevahu v porovnaní s placebom

(p = 0,0001) v primárnom výstupnom kritériu, v prevencii relapsov depresie, hodnotených ako čas do relapsu. Incidencia relapsu počas 6-mesačného obdobia dvojito slepého sledovania bola 22 % pri agomelatíne a 47 % pri placebe.

U zdravých dobrovoľníkov agomelatín nemení dennú bdelosť a pamäť. U pacientov s depresiou liečba agomelatínom 25 mg zvýšila pomalovlnný spánok bez zmeny zastúpenia REM (Rapid Eye Movement) alebo REM latencie spánku. Agomelatín 25 mg tiež indukoval časový posun nástupu spánku a minimalizáciu srdcovej frekvencie. Od prvého týždňa liečby sa nástup a kvalita spánku signifikantne zlepšili bez dennej ťažkopádnosti podľa zhodnotenia pacientov.

V špecifickej skúške sexuálnej dysfunkcie porovnávajúcej skóre sexuálnej túžby alebo orgazmu pomocou stupnice SEXFX (Sex Effects Scale) bol u pacientov s depresiou v remisii na agomelatín zistený číselný trend (štatisticky nie významný) smerom k nižšiemu výskytu sexuálnych dysfunkcií ako u pacientov na venlafaxíne. Súhrnná analýza skúšok pomocou stupnice ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) ukázala, že agomelatín nebol spojený so sexuálnou dysfunkciou. U zdravých dobrovoľníkov agomelatín chránil sexuálne funkcie v porovnaní s paroxetínom.

V klinických skúškach mal agomelatín neutrálny vplyv na srdcovú frekvenciu a krvný tlak.

V skúške určenej na zhodnotenie symptómov ukončenia liečby pomocou dotazníka Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacientov s depresiou v remisii, agomelatín neindukoval syndróm ukončenia liečby po náhlom prerušení liečby.

Agomelatín nemá žiadny potenciál pre abúzus, ako bolo namerané v štúdiách u zdravých dobrovoľníkov, podľa špecifickej vizuálnej analógovej stupnice alebo podľa dotazníka ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list). Placebom kontrolovaná 8-týždňová skúška agomelatínu 25 - 50 mg/deň u starších pacientov s depresiou (≥ 65 rokov, N = 222, z toho 151 liečených agomelatínom) preukázala štatisticky významný rozdiel 2,67 bodov celkového skóre HAM-D, primárneho sledovaného ukazovateľa. Odpovedajúca hodnota analýzy favorizuje agomelatín. Žiadne zlepšenie sa nepozorovalo u veľmi starých pacientov (≥ 75 rokov, N = 69, z toho 48 liečených agomelatínom). Tolerancia agomelatínu u starších pacientov bola porovnateľná s pozorovanou u mladších dospelých.

Špecifické kontrolované 3-týždňové skúšanie sa vykonalo u pacientov trpiacich veľkou depresívnou poruchou, u ktorých nedošlo k dostatočnému zlepšeniu paroxetínom (SSRI) alebo venlafaxínom (SNRI). Keď sa prechádza z týchto antidepresív na agomelatín príznaky z vysadenia sa objavujú po ukončení liečby pomocou SSRI alebo SNRI, buď po náhlom ukončení alebo po postupnom ukončení predchádzajúcej liečby. Tieto príznaky z vysadenia môžu byť zamenené s nedostatočným skorým účinkom agomelatínu.

Percento pacientov s najmenej jedným príznakom z vysadenia jeden týždeň po zastavení liečby SSRI/SNRI bolo nižšie v skupine s dlhou dobou znižovania dávky (postupné ukončenie predchádzajúcej liečby SSRI/SNRI počas 2 týždňov) ako v skupine s krátkou dobou znižovania dávky (postupné ukončenie predchádzajúcej liečby SSRI/SNRI počas 1 týždňa) a ako v skupine s náhlou substitúciou (náhle ukončenie): 56,1 %, 62,6 % a 79,8 % v tomto poradí.

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť dvoch dávok (10 mg a 25 mg) agomelatínu na liečbu stredne ťažkých až ťažkých epizód veľkej depresie, ak depresia nereaguje na samotnú psychologickú liečbu, sa hodnotila v 12-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (pozri časť 4.2). Fluoxetín (10 mg/deň s možnou úpravou na 20 mg/deň) bol pridaný na zabezpečenie citlivosti testu.

Pacienti (N = 400; z toho 80 detí vo veku od 7 do menej ako 12 rokov a 320 dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov) so stredne ťažkou až ťažkou depresiou podľa DSM IV boli randomizovaní na užívanie agomelatínu 10 mg (N = 102, z toho 81 dospievajúcich), agomelatínu 25 mg (N = 95, z toho 76 dospievajúcich), placeba (N = 103, z toho 82 dospievajúcich) a fluoxetínu (N = 100, z toho 81 dospievajúcich).

Pacienti pred zaradením do štúdie nereagovali na psychosociálnu liečbu. Počas dvojito zaslepeného obdobia bolo raz mesačne poskytované psychosociálne poradenstvo (4., 8. a 12 týždeň).

Primárnym koncovým ukazovateľom bol upravený rozdiel medzi východiskovým stavom a 12. týždňom v hrubom celkovom skóre na škále CDRS-R (Children's Depression Rating Scale - Revised) pomocou 3-cestnej analýzy kovariancie ANCOVA. Predpokladom zaradenia do štúdie bolo hrubé skóre ≥ 45. Hodnotenie CDRS-R sa vykonalo pri výberovej návšteve, pri zaradení (0. týždeň) a potom pri každej návšteve (t. j. v období dvojitého zaslepenia: 1. týždeň, 2. týždeň, 4. týždeň, 8. týždeň a 12. týždeň).

Hlavnými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli škály Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S), Improvement (CGI-I) a celkové skóre Adolescent Depression Rating Scale (ADRS).

Väčšinu pacientov v celkovej populácii tvorili ženy (62,5 %) s mediánom veku 14,0 rokov (rozpätie: 7 až 17 rokov). U väčšiny pacientov išlo o prvú epizódu depresie (71,5 %). Podľa kritérií DSM-IV-TR bola epizóda diagnostikovaná ako stredne ťažká u 61,8 % a ťažká (bez psychotických čŕt) u 38,3 %. Priemerná doba trvania aktuálnej epizódy bola 143,4 ± 153,2 dňa s mediánom 96,0 dňa (rozpätie od 29 do 1 463 dní).

Pokiaľ ide o komorbidity, približne 6 % pacientov z celkovej populácie malo generalizovanú úzkostnú poruchu, 7 % sociálnu úzkostnú poruchu a 2 % separačnú úzkostnú poruchu.

Výsledky pre primárny koncový ukazovateľ, hrubé skóre CDRS-R vyjadrené ako zmena od východiskovej hodnoty po poslednú následnú hodnotu v celej populácii, ukázali pre agomelatín 25 mg v porovnaní s placebom rozdiel medzi skupinami 4,22; 95 % CI [0,63; 7,82]. Pre podskupinu dospievajúcich bol odhadovaný rozdiel medzi skupinami 5,22; 95 % CI [1,03; 9,40] pre agomelatín 25 mg v porovnaní s placebom.

V prípade sekundárnych koncových ukazovateľov, škály Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S) a Improvement (CGI-I), neboli pozorované štatisticky významné rozdiely medzi jednotlivými skupinami. Priemerný rozdiel medzi skupinou s agomelatínom 25 mg oproti skupine s placebom v ADRS-skóre bol 4,07, 95 % CI [0,68; 7,46].

Po skončení 12-týždňového dvojito zaslepeného obdobia mohli pacienti pokračovať vo voliteľnom otvorenom 21-mesačnom predĺžení s dávkou agomelatínu 10 alebo 25 mg. Toto obdobie však nebolo navrhnuté ako štúdia prevencie relapsu a všetci pacienti dostávali flexibilné dávky agomelatínu. Užitočné údaje o účinnosti a bezpečnosti po 12 týždňoch sú preto obmedzené.

Stav telesného vývoja sa posudzoval podľa Tannerovej stupnice. Hoci sú údaje obmedzené, nenaznačujú vplyv agomelatínu na telesný vývoj podľa Tannerovej stupnice.

Ďalšie informácie o bezpečnosti sú uvedené v častiach 4.4 a 4.8.

K dispozícii sú len obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti v podskupine detí (vekové rozmedzie 7 – 11 rokov; celkovo 80 pacientov) vzhľadom na veľmi obmedzený počet pacientov (pozri časť 4.2). U detí bola zmena priemerného celkového hrubého skóre CDRS-R na konci krátkodobej fázy v absolútnej hodnote nižšia v skupine s agomelatínom 25 mg (-17,1 ± 13,3) ako v skupine s placebom (19,0 ± 18,3).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biologická dostupnosť

Agomelatín sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre (≥ 80 %) absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je nízka (< 5 % pri terapeutickej perorálnej dávke) a interindividuálna variabilita je významná. Biologická dostupnosť je zvýšená u žien v porovnaní s mužmi. Biologická dostupnosť sa zvyšuje užívaním perorálnych kontraceptív a znižuje fajčením. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 až 2 hodín.

V terapeutickom rozmedzí dávok sa systémová expozícia agomelatínu proporcionálne zvyšuje s dávkou. Pri vyšších dávkach sa vyskytuje saturácia first-pass efektu.

Príjem potravy (štandardné jedlo alebo jedlo s vysokým obsahom tuku) nemodifikuje biologickú dostupnosť alebo rýchlosť absorpcie. Variabilita je zvýšená s potravou s vysokým obsahom tuku.

Distribúcia

Distribučný objem v ustálenom stave je približne 35 l a väzba na plazmatické bielkoviny je 95 % bez ohľadu na koncentráciu a nemení sa s vekom ani u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ale voľná frakcia je dvojnásobná u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní sa agomelatín rýchlo metabolizuje hlavne hepatálnym izoenzýmom CYP1A2; CYP2C9 a CYP2C19 izoenzýmy sú tiež zahrnuté, ale majú menší podiel.

Hlavné metabolity, hydroxylovaný a demetylovaný agomelatín nie sú aktívne a rýchlo sa konjugujú a vylučujú močom.

Eliminácia

Vylučovanie je rýchle, stredný plazmatický polčas je medzi 1 až 2 hodinami a klírens je vysoký (okolo 1100 ml/min) a v podstate metabolický.

Exkrécia je hlavne (80 %) močom a vo forme metabolitov, zatiaľ čo množstvo nezmeneného liečiva v moči je zanedbateľné.

Kinetika sa po opakovanom podávaní nemení.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa nepozorovala (n = 8, jednorazová dávka 25 mg) žiadna relevantná zmena farmakokinetických parametrov, ale je potrebná opatrnosť u pacientov so závažnou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, pretože u týchto pacientov sú dostupné iba obmedzené klinické údaje (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

V špecifickej štúdii zahŕňajúcej cirhotických pacientov s chronickou miernou (Child-Pugh typ A) alebo stredne závažnou (Child-Pugh typ B) poruchou funkcie pečene bola expozícia agomelatínu 25 mg podstatne zvýšená (70-násobne a 140-násobne, v danom poradí) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (vek, hmotnosť a fajčiarsky návyk) bez zlyhania funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Starší ľudia

Vo farmakokinetickej štúdii u starších pacientov (≥ 65 rokov), bolo preukázané, že pri dávke 25 mg boli medián AUC a medián Cmax asi 4-násobne a 13-násobne vyššie u pacientov vo veku ≥ 75 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku ˂ 75 rokov. Celkový počet pacientov užívajúcich 50 mg bol príliš nízky na vyvodenie akéhokoľvek záveru. Nie je potrebná úprava dávky u starších pacientov.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika agomelatínu bola skúmaná u 60 detí a 166 dospievajúcich, ktorí dostávali denné dávky od 1 do 25 mg. Väčšina údajov pochádza z meraní koncentrácie v slinách a plazmatická expozícia agomelatínu v detskej populácii nie je do značnej miery charakterizovaná. Rovnako ako u dospelých je inter-individuálna variabilita FK agomelatínu značná. Dostupné pediatrické údaje naznačujú značný prekryv s rozsahom pozorovanej expozície u dospelých po podaní 25 mg agomelatínu.

Etnické skupiny

Neexistujú žiadne údaje o vplyve rasy na farmakokinetiku agomelatínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Sedatívne účinky boli pozorované u myší, potkanov a opíc po jednorazovom a opakovanom podávaní vysokých dávok.

U hlodavcov bola pozorovaná výrazná indukcia CYP2B a stredne silná indukcia CYP1A a CYP3A od 125 mg/kg/deň, zatiaľ čo u opíc bola slabá indukcia CYP2B a CYP3A pri 375 mg/kg/deň.

V štúdiách toxicity opakovanej dávky u hlodavcov a u opíc nebola pozorovaná hepatotoxicita.

Agomelatín prechádza placentou a do plodov brezivých samíc potkanov.

Reprodukčné štúdie u potkana a králika preukázali, že agomelatín nemá žiadny účinok na fertilitu, embryofetálny vývoj, ani na pre-a postnatálny vývoj.

Séria štandardných testov genotoxicity in vitro a in vivo uzaviera, že agomelatín nemá žiadny mutagénny alebo klastogénny potenciál.

V štúdiách karcinogenity indukoval agomelatín vzostup incidencie nádorov pečene u potkanov a myší pri dávke najmenej 110-násobne vyššej ako terapeutická dávka. Nádory pečene sú najpravdepodobnejšie spojené s enzýmovou indukciou špecifickou pre hlodavce. Frekvencia benígnych fibroadenómov prsníka pozorovaná u potkanov bola zvýšená pri vysokých expozíciách (60-násobok expozície pri terapeutickej dávke) ale ostáva v rozsahu kontroly.

Štúdie farmakologickej bezpečnosti nepreukázali účinok agomelatínu na hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) prúd alebo akčný potenciál Purkyňových buniek u psa. Agomelatín nepreukázal prokonvulzívne vlastnosti pri dávke do 128 mg/kg i. p. u myší a potkanov.

Neboli pozorované žiadne účinky agomelatínu na prejavy správania juvenilných zvierat, vizuálne a reprodukčné funkcie. Boli pozorované mierne zníženia telesnej hmotnosti nezávislé na dávke súvisiace s farmakologickými vlastnosťami a niektoré menšie účinky na samčí reprodukčný systém bez akéhokoľvek poškodenia reprodukčných schopností.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

celulóza, mikrokryštalická

manitol

povidón K30

oxid kremičitý, koloidný bezvodý

krospovidón Typ A

stearyl-fumarát sodný

stearát horečnatý

kyselina stearová

Obalová vrstva

hypromelóza

makrogol 6000

oxid titaničitý (E 171)

mastenec

žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC/Al blister uložený v škatuľke.

Balenia obsahujú: 14, 28, 30, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b

140 78 Praha 4

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

30/0380/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. novembra 2018

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. novembra 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2025