Amiodaron Hameln 50 mg/ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Amiodaron Hameln 50 mg/ml koncentrát na injekčný/infúz­ny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml Amiodaronu Hameln 50 mg/ml obsahuje 50 mg amiodaróniumchlo­ridu, čo zodpovedá 46,9 mg amiodarónu.

Jedna ampulka s 3 ml Amiodaronu Hameln 50 mg/ml obsahuje 150 mg amiodaróniumchlo­ridu.

Výsledná koncentrácia, ktorá podľa odporúčania vznikne zriedením jednej ampulky Amiodaronu Hameln 50 mg/ml s 250 ml 5 % (m/V) infúzneho roztoku glukózy, je 0,6 mg/ml amiodaróniumchlo­ridu.

Pomocná látka so známym účinkom:

1 ml Amiodaronu Hameln 50 mg/ml obsahuje 22,2 mg benzylalkoholu.

Jedna ampulka s obsahom lieku 3 ml obsahuje 66,6 mg benzylalkoholu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na injekčný/infúzny roztok.

Číry, bledožltý, sterilný roztok takmer bez viditeľných častíc, v čírej, bezfarebnej sklenenej ampulke. pH 3,5–4,5.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Amiodaróniumchlorid je určený na liečbu závažných porúch srdcového rytmu v prípadoch, ak je iná liečba neúčinná alebo kontraindikovaná:

• – poruchy rytmu predsiení, vrátane fibrilácie predsiení alebo flutteru

• – atrioventrikulárna nodálna a atrioventrikulárna reentry tachykardia, napr. ako prejav Wolffovho-Parkinsonovho-Whiteovho syndrómu

• – život ohrozujúce komorové arytmie, vrátane pretrvávajúcej alebo nepretrvávajúcej komorovej tachykardie alebo epizód komorovej fibrilácie

Liečbu je možné začať a sledovať iba v nemocnici alebo pod odborným dohľadom.

Použitie Amiodaronu Hameln 50 mg/ml je vhodné najmä v prípade, ak je potrebné dosiahnuť rýchlu odpoveď, alebo ak perorálne podanie nie je možné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Amiodaróniumchlorid je možné použiť iba ak je dostupné vybavenie na sledovanie srdcovej činnosti, defibriláciu a kardiostimuláciu.

Amiodarónuimchlorid je možné použiť pred elektrickou kardioverziou.

Dávkovanie

Zvyčajná odporúčaná dávka je 5 mg/kg telesnej hmotnosti podaná intravenóznou infúziou počas 20 minút až 2 hodín. Infúzia sa podáva ako roztok zriedený 250 ml 5 % glukózy. Infúziu je možné opakovať až do dávky 1 200 mg (približne 15 mg/kg telesnej hmotnosti) v maximálne 500 ml 5 % glukózy počas 24 hodín. Rýchlosť podávania je potrebné upraviť na základe odpovede na liečbu (pozri časť 4.4).

V závažnom prípade po uvážení lekára sa môže liek podávať pomalou injekciou v dávke 150–300 mg v 10–20 ml 5 % glukózy počas najmenej 3 minút. Postup sa nesmie opakovať minimálne počas ďalších 15 minút. Pacienti, ktorým je amiodaróniumchlorid podávaný týmto spôsobom, musia byť pozorne sledovaní, napr. na jednotke intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.4).

Prechod z intravenóznej liečby na perorálnu

Akonáhle sa dosiahne potrebná odpoveď na liečbu, môže sa súčasne začať perorálna liečba nasycovacou dávkou (t.j. 200 mg trikrát denne). Amiodaróniumchlorid sa má postupne vysadiť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť amiodarónu u detí nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2. Vzhľadom na prítomnosť benzylalkoholu je intravenózne podanie amiodarónu kontraindikované novorodencom, dojčatám a deťom do 3 rokov.

Starší

Rovnako ako u všetkých pacientov je dôležité, aby sa použila najnižšia účinná dávka. Aj keď nie sú záznamy o potrebe úpravy dávkovania pre túto skupinu pacientov, môžu byť pri použití príliš vysokej dávky náchylnejší na vznik bradykardie a porúch vedenia. Osobitná pozornosť sa má venovať sledovaniu funkcie štítnej žľazy (pozri časť 4.3, 4.4 a 4.8).

Kardiopulmonálna resuscitácia

Odporúčaná dávka pri ventrikulárnej fibrilácii/bez­pulzovej ventrikulárnej tachykardii rezistentnej na defibriláciu je 300 mg (alebo 5 mg/kg telesnej hmotnosti) amiodarónu zriedených v 20 ml 5 % glukózy podaná rýchlou i.v. injekciou. V prípade, že fibrilácia komôr pretrváva, môže sa zvážiť ďalšie i.v. podanie 150 mg (alebo 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti).

Informácie o inkompatibilite, pozri časť 6.2.

Pacienti s poruchou funkcie pečene a obličiek

Aj keď nie je stanovená potreba úpravy dávkovania u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek počas perorálnej dlhodobej liečby amiodarónom, je u starších pacientov nevyhnutné dôkladné sledovanie, napr. na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Spôsob podávania

Cesta podania: intravenózne použitie.

Infúzne použitie:

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo, jód alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. (Jedna ampulka obsahuje približne 56 mg jódu).

• – Vzhľadom na prítomnosť benzylalkoholu je intravenózne podanie amiodarónu kontraindikované novorodencom, dojčatám a deťom do 3 rokov.

• – Závažné respiračné zlyhanie, obehové zlyhanie alebo závažná arteriálna hypotenzia. Bolusová injekcia Amiodaronu Hameln 50 mg/ml je tiež kontraindikovaná pri hypotenzii, zlyhaní srdca a kardiomyopatii.

• – Porucha štítnej žľazy aj v anamnéze. Ak je to vhodné, má sa pred liečbou urobiť všetkým pacientom test na funkciu štítnej žľazy.

• – Sinusová bradykardia, sinoatriálna blokáda a syndróm chorého sínusu u pacientov bez kardiostimulátora. U pacientov so závažnými poruchami vedenia (atrioventrikulárna blokáda vyššieho stupňa, bi- alebo trifascikulárne poruchy vedenia) alebo s chorobou sinusového uzla sa má amiodarón používať iba na špecializovaných pracoviskách pri zabezpečenej možnosti kardiostimulácie.

• – Súbežné užívanie liekov, ktoré predlžujú QT interval (pozri časť 4.5).

• – Gravidita a laktácia. Použitie je možné iba vo výnimočných, život ohrozujúcich prípadoch (pozri časť 4.1, 4.4 a 4.6).

Uvedené kontraindikácie neplatia, ak sa amiodaróniumchlorid podáva pri kardiopulmonálnej resuscitácii s fibriláciou komôr rezistentnou na elektrickú (šokovú) defibriláciu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Injekcia amiodarónu obsahuje benzylalkohol (22,2 mg/ml). Benzylalkohol môže vyvolávať u dojčiat a detí do 3 rokov toxické a alergické reakcie. Podanie liekov s obsahom benzylalkoholu novorodencom bolo spájané s fatálnym syndrómom respiračnej tiesne – „gasping syndrome“, (príznaky zahŕňajú výrazný nástup syndrómu respiračnej tiesne, hypotenziu, bradykardiu a kardiovaskulárny kolaps). Pretože benzylalkohol prestupuje placentou, musí sa injekčný roztok v tehotenstve používať s opatrnosťou.

Amiodaróniumchlorid je možné podávať len na špecializovaných pracoviskách (napr. jednotka intenzívnej starostlivosti) za stáleho sledovania (EKG, krvný tlak).

Intravenózna infúzia sa uprednostňuje pred bolusovou injekciou vzhľadom na hemodynamický účinok, ktorý niekedy súvisí s rýchlo podanou injekciou (pozri časť 4.8). Obehové zlyhanie sa môže náhle objaviť v dôsledku príliš rýchleho podania injekcie alebo predávkovania (u niektorých pacientov s bradykardiou môže byť vhodné podanie atropínu). Opakované alebo kontinuálne podanie infúzie do periférnej žily môže spôsobiť reakciu v mieste vpichu (pozri časť 4.8). Ak sa predpokladá opakované alebo kontinuálne podávanie infúzie, odporúča sa podávanie cez centrálny žilový katéter.

Pri infúznom podaní môže amiodaróniumchlorid zmenšiť veľkosť kvapky, čo môže vyžadovať úpravu rýchlosti infúzie.

Anestézia (pozri časť 4.5): Anesteziológ má byť pred chirurgickým výkonom informovaný, že je pacientovi podávaný amiodarón.

Poruchy srdca

Opatrnosť je potrebná u pacientov s hypotenziou, dekompenzovanou kardiomyopatiou a v prípade závažného zlyhávania srdca (pozri časť 4.3).

Amiodarón má mierny proarytmogénny účinok. Boli zaznamenané prípady vzniku nových arytmií alebo zhoršenia liečených arytmií, v niektorých prípadoch smrteľné. Je dôležité, aj keď ťažké rozlíšiť nedostatočnú účinnosť amiodarónu od účinku vyvolávajúceho arytmie, a či tento účinok súvisí so zhoršením stavu srdca. Proarytmogénne účinky amiodarónu sú v porovnaní s inými antiarytmikami hlásené zriedkavejšie a zvyčajne k nim dochádza v súvislosti s faktormi predlžujúcimi QT ako sú liekové interakcie a/alebo poruchy elektrolytov (pozri časti 4.5 a 4.8). Napriek tomu, že amiodarón predlžuje QT interval, vykazuje nízku torsadogenickú aktivitu.

Príliš vysoké dávky môžu viesť k závažnej bradykardii a vyvolať poruchy vedenia s výskytom idioventrikulárneho rytmu, a to najmä u starších pacientov a u pacientov liečených srdcovými glykozidmi. Za takýchto okolností sa má liečba amiodaróniumchlo­ridom ukončiť. V prípade potreby je možné podať betablokátory alebo glukagón. Vzhľadom na dlhý polčas premeny amiodarónu je v prípade závažnej a symptomatickej bradykardie nutné zvážiť zavedenie kardiostimulátora.

Farmakologický účinok amiodarónu zahŕňa zmeny v EKG: predĺženie QT intervalu (súvisiace s predĺženou repolarizáciou) s možným vznikom U-vĺn a deformovaných T-vĺn. Tieto zmeny nie sú odrazom toxicity.

Poruchy endokrinného systému (pozri časť 4.8):

Pri i.v. podaní amiodarón môže vyvolať vznik hypertyreózy, a to najmä u pacientov s anamnézou poruchy štítnej žľazy alebo u pacientov, ktorí práve užívajú alebo v minulosti užívali perorálny amiodarón. V prípade podozrenia na poruchu štítnej žľazy sa má stanoviť koncentrácia vysokocitlivého hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (usTSH) v sére.

Amiodarón obsahuje jód a ten môže pri testoch interferovať s vychytávaním radioaktívneho jódu. Testy funkcie štítnej žľazy (voľný T3, voľný T4, usTSH) však ostávajú interpretovateľné. Amiodarón inhibuje periférnu konverziu tyroxínu (T4) na trijódtyronín (T3) a môže spôsobiť izoláciu biochemických zmien (zvýšenie koncentrácie voľného T4 v sére, mierne znížené alebo dokonca normálne sérové koncentrácie voľného T3) u klinicky eutyroidných pacientov. V takýchto prípadoch nie je žiadny dôvod na prerušenie liečby amiodarónom, ak nie sú prítomné ďalšie klinické alebo biologické (usTSH) príznaky poruchy štítnej žľazy.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína (pozri časť 4.8)

Po intravenóznom podaní amiodarónu boli hlásené veľmi zriedkavé prípady intersticiálnej pneumonitídy. V prípade podozrenia na intersticiálnu pneumonitídu sa má vykonať RTG vyšetrenie pľúc. Pri vzniku intersticiálnej pneumonitídy, ktorá je v prípade skorého vysadenia amiodarónu vo všeobecnosti reverzibilná, sa má liečba amiodarónom prehodnotiť a má sa zvážiť podávanie kortikosteroidov (pozri časť 4.8). Klinické príznaky sa spravidla vyskytujú počas niekoľkých týždňov, po ktorých nasleduje mierne zlepšenie rontgenových nálezov a pľúcnych funkcií. U niektorých pacientov môže dôjsť k zhoršeniu príznakov aj napriek vysadeniu amiodaróniumchlo­ridu. Boli hlásené smrteľné prípady pľúcnej toxicity.

Zvyčajne v období krátko po chirurgickom výkone boli veľmi zriedkavo pozorované vážne respiračné komplikácie (syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých), v niektorých prípadoch smrteľné; tieto stavy môžu byť dôsledkom interakcie s kyslíkom vo vysokej koncentrácii (pozri časť 4.5 a 4.8).

Poruchy pečene a žlčových ciest (pozri časť 4.8)

Po i.v. podaní amiodarónu sa môže počas prvých 24 hodín vyskytnúť závažná hepatocelulárna nedostatočnosť, niekedy smrteľná. Preto sa hneď po začatí liečby amiodarónom odporúča dôkladné sledovanie transamináz.

Liekové interakcie (pozri časť 4.5)

Súbežné podávanie amiodarónu a nasledujúcich liekov sa neodporúča: betablokátory, blokátory kalciového kanála znižujúce srdcovú frekvenciu (verapamil, diltiazem), stimulačné laxatíva, ktoré môžu viesť k hypokaliémii.

Pri súbežnom používaní s amiodarónom boli hlásené zvýšené plazmatické koncentrácie flekainidu. Dávka flekainidu sa má zodpovedajúcim spôsobom znížiť a pacient sa má starostlivo sledovať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá indukujúce arytmiu typu „torsade de pointes “ alebo predlžujúce QT interval

Medzi liečivá, ktoré výrazne interagujú s amiodarónom, patrí warfarín, digoxín, fenytoín a akékoľvek liečivá, ktoré predlžujú QT interval.

Kombinácia amiodarónu s nasledujúcimi liečivami, ktoré predlžujú QT interval, je kontraindikovaná (pozri časť 4.3) vzhľadom na zvýšené riziko vzniku torsade de pointes:

• antiarytmiká triedy IA – napr. chinidín, prokaínamid, dizopyramid;
• antiarytmiká triedy III – napr. sotalol, bretýlium;
• intravenózny erytromycín, injekčný kotrimoxazol alebo pentamidín;
• niektoré antipsychotiká – napr. chlórpromazín, tioridazín, flufenazín, pimozid, haloperidol, amisulpirid a sertindol;
• lítium a tricyklické antidepresíva – napr. doxepín, maprotilín, amitryptylín;
• niektoré antihistaminiká – napr. terfenadín, astemizol, mizolastín;
• antimalariká – napr. chinín, meflochín, chlorochín, halofantrín;
• moxifloxacín.

Fluorochinolóny

U pacientov užívajúcich amiodarón s flourochinolónmi bolo zriedkavo hlásené predĺženie QTc intervalu s arytmiou typu torsade de pointes alebo bez nej. Je potrebné vylúčiť súbežné podávanie amiodarónu s flourochinolónmi (súbežné užívanie s moxifloxacínom je kontraindikované, pozri vyššie).

Liečivá znižujúce srdcovú frekvenciu alebo spôsobujúce poruchy automaticity alebo vedenia Neodporúča sa kombinovaná liečba amiodarónu s nasledujúcimi liečivami:

• Betablokátory a niektoré blokátory kalciového kanála znižujúce srdcovú frekvenciu (diltiazem, verapamil); môže dôjsť k zosilneniu negatívne chronotropných účinkov a k spomaleniu vedenia vzruchov.
• Stimulačné laxatíva, ktoré môžu spôsobiť hypokaliémiu a následne zvýšiť riziko torsade de pointes; ostatné laxatíva je možné použiť.
• Opatrnosť je potrebná pri užívaní v kombinácii s nasledujúcimi liečivami, ktoré môžu tiež spôsobiť hypokaliémiu a/alebo hypomagneziémiu, napr. diuretiká, systémové kortikosteroidy, tetrakozaktid, intravenózny amfotericín B.
• V prípade hypokaliémie musia byť urobené podporné opatrenia a má sa sledovať QT interval. Ak sa objaví torsades de pointes, nesmú sa podávať antiarytmiká; je možné zaviesť kardiostimuláciu a použiť intravenózne horčík.

Celková anestézia

U pacientov podstupujúcich celkovú anestéziu alebo liečbu vysokými koncentráciami kyslíka je potrebná opatrnosť. U pacientov, ktorým bol počas celkovej anestézie podávaný amiodarón, boli zaznamenané potenciálne závažné komplikácie: bradykardia neodpovedajúca na atropín, hypotenzia, poruchy vedenia vzruchov, znížený srdcový výdaj.

Bolo pozorovaných niekoľko veľmi zriedkavých prípadov závažných respiračných komplikácií, niekedy aj smrteľných, najčastejšie krátko po chirurgickom zákroku (syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých), ktoré je možné dať do súvislosti s podávaním kyslíka vo vysokých koncentráciách.

Účinky amiodaróniumchlo­ridu na iné liečivá

Amiodarón a/alebo jeho metabolit, deetylamiodarón, inhibuje CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 a P-glykoproteín a môže zvýšiť expozíciu ich substrátom. Vzhľadom na dlhý polčas premeny amiodarónu je možné, že interakcie sa spozorujú aj o niekoľko mesiacov po ukončení liečby amiodarónom.

Substráty P-glykoproteínu

Amiodarón je inhibítor P-glykoproteínu. Očakáva sa, že súbežné podávanie so substrátmi P-glykoproteínu bude mať za následok zvýšenie ich expozície.

Digoxín

U pacientov užívajúcich digoxín, ktorým je podaný amiodaróniumchlo­rid, je možný vzostup plazmatickej koncentrácie digoxínu a výskyt s tým súvisiacich prejavov a príznakov, ako sú poruchy automaticity (závažná bradykardia), synergické pôsobenie na srdcovú frekvenciu a atrioventrikulárne vedenie. Odporúča sa klinické a laboratórne sledovanie pacienta, ako aj kontrola EKG z dôvodu monitorovania príznakov toxicity digoxínu a dávka digoxínu by sa mala znížiť na polovicu.

Dabigatrán

Pri súbežnom podávaní amiodarónu s dabigatránom je nutná zvýšená opatrnosť kvôli riziku krvácania. Možno bude potrebné upraviť dávku dabigatránu v súlade so schválenými údajmi.

Substráty CYP2C9

Amiodarón inhibuje cytochróm P4502C9 a tým zvyšuje koncentráciu substrátov CYP2C9, ako sú perorálne antikoagulanciá (warfarín) a fenytoín.

Warfarín

Dávky warfarínu sa majú adekvátne znížiť. Odporúča sa častejšie monitorovanie protrombínového času počas liečby amiodarónom a po jej ukončení.

Fenytoín

Ihneď ako sa prejavia príznaky predávkovania, má sa znížiť dávka fenytoínu a stanoviť jeho plazmatická koncentrácia.

Substráty CYP2D6

Flekainid

Vzhľadom na to, že flekainid je metabolizovaný najmä prostredníctvom CYP2D6, môže amiodarón inhibíciou tohto izoenzýmu zvýšiť plazmatické koncentrácie flekainidu; preto sa odporúča dávku flekainidu znížiť o 50 % a pozorne sledovať, či sa u pacienta neobjavia nežiaduce účinky. V takom prípade sa dôrazne odporúča monitorovať plazmatické koncentrácie flekainidu.

Substráty CYP P450 3A4

Súbežné podávanie amiodarónu, inhibítora CYP3A4, s nasledujúcimi liečivami môže zvýšiť ich plazmatické koncentrácie, čo môže viesť k zvýšeniu ich toxicity:

• Cyklosporín: môže dôjsť až k 2-násobnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií cyklosporínu. Udržanie plazmatickej koncentrácie cyklosporínu v terapeutickom rozmedzí môže vyžadovať zníženie dávky cyklosporínu.
• Statíny: súbežným podávaním amiodarónu so statínmi metabolizovanými cez CYP3A4, ako napr. simvastatín, atorvastatín a lovastatín, sa zvyšuje riziko muskulárnej toxicity. Ak sa statíny podávajú spolu s amiodarónom, odporúča sa používať tie statíny, ktoré sa nemetabolizujú cez CYP3A4.
• Ostatné liečivá metabolizované cytochrómom P4503A4: lidokaín, takrolimus, sildenafil, fentanyl, midazolam, triazolam, dihydroergotamín, ergotamín a kolchicín.

Interakcie so substrátmi ostatných izoenzýmov CYP450

In vitro štúdie ukazujú, že amiodarón má prostredníctvom svojho hlavného metabolitu potenciál inhibovať aj CYP1A2, CYP2C19 a CYP2D6. Preto sa pri súbežnom užívaní s amiodarónom očakáva zvýšenie plazmatickej koncentrácie tých liečiv, ktorých metabolizmus závisí od CYP1A2, CYP2C19 a CYP2D6.

Účinky iných liekov na amiodaróniumchlo­rid

Inhibítory CYP3A4 a CYP2C8 môžu mať potenciál inhibovať metabolizmus amiodarónu a zvýšiť jeho expozíciu. Odporúča sa vyhnúť sa užívaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. grapefruitový džús a určité lieky) počas liečby amiodarónom. Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P4503A4 a tým sa môže zvýšiť plazmatická koncentrácia amiodarónu. Je potrebné sa vyhnúť grapefruitovému džúsu počas užívania perorálneho amiodarónu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití u gravidných žien. Amiodarón a N-demetylamiodarón prestupujú cez placentárnu bariéru a u dieťaťa dosahujú 10–25 % plazmatickej koncentrácie matky. Medzi najčastejšie komplikácie patrí zhoršený rast, predčasný pôrod a zhoršená funkcia štítnej žľazy u novorodencov. Približne u 10 % novorodencov bola pozorovaná hypotyreóza, bradykardia a predĺženie QT intervalu. V ojedinelých prípadoch bola zaznamenaná zväčšená štítna žľaza alebo srdcový šelest. Miera malformácie sa javí byť nezmenená. Je však potrebné myslieť na možnosť poškodenia srdca. Z týchto dôvodov sa nesmie amiodarón použiť počas tehotenstva okrem nevyhnutných prípadov, keď riziko opakujúcich sa život ohrozujúcich arytmií reálne prevažuje nad možným nebezpečenstvom pre plod. Vzhľadom na dlhý polčas premeny amiodarónu by ženy v reprodukčnom veku mali plánovať otehotnenie minimálne pol roka po ukončení liečby, aby sa predišlo expozícii embrya/plodu na začiatku tehotenstva.

Dojčenie

Bol preukázaný prestup liečiva a jeho metabolitu do materského mlieka.

Ak je liečba amiodarónom počas obdobia dojčenia alebo počas tehotenstva nevyhnutná, dojčenie je potrebné ukončiť.

Fertilita

U pacientov mužského pohlavia boli po dlhodobej liečbe zistené zvýšené sérové koncentrácie luteinizačného hormónu (LH) a folikulostimu­lačného hormónu (FSH) naznačujúce poruchu testikulárnej funkcie.

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Amiodaróniumchlorid môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8   Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené pri intravenóznom podaní amiodaróniumchlo­ridu sú flebitída po infúzii, bradykardia a hypotenzia.

Frekvencia nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10);

časté (> 1/100 až < 1/10);

menej časté (> 1/1 000 až < 1/100);

zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000);

veľmi zriedkavé (< 1/10 000);

neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

• – u pacientov užívajúcich amiodarón sa vyskytli náhodné nálezy granulómov kostnej drene. Klinický význam nie je známy.

Poruchy imunitného systému

veľmi zriedkavé

• – anafylaktický šok

• – angioneurotický edém (boli hlásené prípady angioedému, avšak presná frekvencie nie je známa)

Poruchy endokrinného systému

veľmi zriedkavé

• – syndróm neprimeraného vylučovania antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH)

neznáme

• – hypotyreóza

Psychické poruchy

neznáme

• – delírium (vrátane zmätenosti)

Poruchy nervového systému

časté

• – extrapyramídový tras

menej časté

• - periférna senzomotorická neuropatia a/alebo myopatia, obvykle reverzibilná po vysadení lieku veľmi zriedkavé

• - benígna intrakraniálna hypertenzia (pseudotumor cerebri)

• - bolesť hlavy

Poruchy oka

veľmi časté

• – u takmer všetkých pacientov sa nachádzajú mikrodepozity na povrchu rohovky zvyčajne obmedzené na oblasť pod šošovkou. Môžu byť spojené s farebnými škvrnami v oslnivom svetle alebo s rozmazaným videním. Vymiznú zvyčajne po 6–12 mesiacoch po ukončení liečby amiodaróniumchlo­ridom.

veľmi zriedkavé

• – očná neuropatia/zápal očného nervu, ktoré môžu viesť k slepote

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

časté

• – bradykardia, ktorej stupeň závisí od dávky

veľmi zriedkavé

• – závažná bradykardia (v prípade poruchy sínusového uzla a u starších pacientov) alebo (zriedkavejšia) sínusová zástava, čo môže vyžadovať prerušenie liečby

• – vznik arytmie alebo zhoršenie už existujúcej arytmie vrátane atypických komorových tachykardií (torsade de pointes), po ktorých niekedy nasleduje zastavenie srdca (pozri časť 4.4 a 4.5)

• – poruchy vedenia vzruchov (sinoatriálna blokáda, AV blokáda)

Poruchy ciev

časté

• – pokles krvného tlaku a zvýšenie tepovej frekvencie okamžite po injekcii. Zvyčajne sú stredne závažné a len dočasné. Prípady závažnej hypotenzie alebo šoku sa zaznamenali pri predávkovaní alebo príliš rýchlom i.v. podaní (bolus injekcie).

veľmi zriedkavé

• – návaly horúčavy

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

veľmi zriedkavé

• – intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4)

• – akútny syndróm respiračnej tiesne u dospelých, niekedy smrteľný

• – bronchospazmus a/alebo apnoe u pacientov so závažnými respiračnými problémami, najmä u pacientov s astmou

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

veľmi zriedkavé

• – nauzea

neznáme

• – pankreatitída (akútna)

Poruchy pečene a žlčových ciest

veľmi zriedkavé

• – mierny až stredne závažný vzostup aminotransferáz v sére (na 1,5–3 násobok normálnych hodnôt) na začiatku liečby, ktorý je často iba prechodný a spontánne vymizne so znížením dávky.

• – akútne poruchy pečene so zvýšenou sérovou koncentráciou aminotransferáz a/alebo žltačkou, vrátane zlyhania pečene, niekedy smrteľné (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté

• – ekzém

veľmi zriedkavé

• – potenie

neznáme

• – urtikária

• – závažné kožné reakcie ako toxická epidermálna nekrolýza (TEN)/Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), bulózna dermatitída, liekom vyvolané vyrážky s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

neznáme

• – bolesť chrbta

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté

• – reakcie v mieste vpichu ako sú bolesť, erytém, edém, nekróza, extravazácia, infiltrácia, zápal, indurácia, tromboflebitída, flebitída, celulitída, infekcia a pigmentačné zmeny

zriedkavé

• – pomocná látka benzylakohol môže spôsobiť reakcie z precitlivenosti

Bolo hlásených niekoľko zriedkavých prípadov s rôznymi klinickými príznakmi naznačujúcimi precitlivenosť: vaskulitída, znížená funkcia obličiek so zvýšenou koncentráciou kreatinínu, trombocytopénia, anafylaxia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné informácie o predávkovaní pri i.v. podávaní amiodarónu.

V prípade akútneho predávkovania alebo príliš rýchleho intravenózneho podania môžu byť pozorované: nauzea, vracanie, zápcha, potenie, bradykardia a predĺženie QT intervalu. Po závažnom predávkovaní sa očakáva nástup hypotenzie, srdcového bloku a torsade de pointes. Vo výnimočných prípadoch sa môže vyskytnúť hypertyreóza.

Pri závažnom predávkovaní sa má vykonať dlhodobé sledovanie EKG. Má sa zvážiť liečba na jednotke intenzívnej starostlivosti. Hypotenziu je možné liečiť infúznymi tekutinami a vazopresormi. Môže sa indikovať liečba alfa- alebo beta-adrenergnými liečivami alebo dočasná stimulácia. Je nutné sa vyhnúť podaniu antiarytmík triedy Ia a III, pretože sú spájané s predĺžením QT intervalu a vyvolaním torsade de pointes. Ďalšia liečba má byť podporná a symptomatická.

Amiodarón a jeho metabolity nie sú dialyzovateľné.

Vzhľadom na farmakokinetiku amiodarónu sa odporúča adekvátny a dlhodobý dohľad nad pacientom, najmä nad stavom jeho srdca.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, antiarytmiká, skupina III

ATC kód: C01BD01

Amiodarón je dijódovaný derivát benzofuránu a je klasifikovaný ako antiarytmikum III. triedy vzhľadom na jeho schopnosť zvýšiť akčný potenciál srdca v predsieňových aj komorových myocytoch prostredníctvom inhibície kardiálnych K⁺kanálov (najmä rýchlej zložky oneskoreného draslíkového prúdu „delayed rectifier” K⁺ kanála, IKr). Tým spôsobuje predĺženie refraktérnej fázy akčného potenciálu, čo vedie k depresii ektopických a reentry arytmií a k predĺženiu QTc intervalu na EKG. Okrem toho amiodarón inhibuje aj kardiálne Na⁺ kanály (účinok antiarytmík triedy I) a Ca²⁺ kanály (účinok antiarytmík triedy IV). Tieto účinky môžu viesť k spomaleniu vedenia cez sinoatriálne a atrioventriku­lárne uzly.

Taktiež sa predpokladá, že počas dlhodobého podávania amiodarón inhibuje v srdcových myocytoch výmeny cez iónové kanály z endoplazmatického retikula k plazmatickej membráne a tieto účinky môžu tiež prispievať k elektrofyzi­ologickým účinkom amiodarónu na srdce pri dlhodobom podávaní.

Okrem toho je amiodarón nekompetitívny antagonista beta- aj alfa-adrenergných receptorov, a preto má hemodynamické účinky: spôsobuje dilatáciu koronárnych artérií a periférnu vazodilatáciu, vedúce k systémovému zníženiu krvného tlaku. Predpokladá sa, že negatívne ionotropné, negatívne chronotropné a negatívne dromotropné účinky sú spôsobené beta-adrenergnými antagonistickými účinkami spôsobené amiodarónom.

Niektoré účinky amiodarónu sú podobné ako pri hypertyreóze, čo môže byť spôsobené inhibíciou syntézy hormónov štítnej žľazy. Amiodarón je silným inhibítorom aktivity jódtyronín-5'-monodejodázy (hlavný enzým konvertujúci T4-T3). Na potkanoch sa pozorovalo zvýšenie sérového hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH), tyroxínu (T4) a reverzného trijódtyronínu (rT3) a pozoroval sa pokles sérového trijódtyronínu (T3) v dôsledku inhibície dejodácie T4 na T3. Tieto antityreoidné účinky amiodarónu môžu prispievať k jeho elektrofyziolo­gickému pôsobeniu na srdce. Hlavný metabolit, N-deetylamiodarón, má podobné účinky na srdcovú elektrofyziológiu, ako materská zlúčenina.

Účinnosť a bezpečnosť amiodarónu podávaného i.v. ambulatným pacientom so zastavením srdca pre komorovú fibriláciu rezistentnú na elektrickú (šokovú) defibriláciu sa hodnotila v dvoch dvojito zaslepených štúdiách: v štúdii ARREST (porovnanie amiodarónu s placebom) a štúdii ALIVE (porovnanie amiodarónu s lidokaínom). Primárnym cieľovým ukazovateľom obidvoch štúdií bolo prežitie pacienta do doby prijatia do nemocnice.

V štúdii ARREST bolo z 504 zúčastnených ambulantných pacientov so zastavením srdca spôsobeným fibriláciou komôr alebo nehmatateľnou ventrikulárnou tachykardiou rezistentnou na tri alebo viac defibrilačných šokov a adrenalín, 246 pacientov randomizovaných do skupiny, v ktorej sa do periférnej žily rýchlo podalo 300 mg amiodarónu zriedeného v 20 ml 5 % glukózy a 258 pacientom bolo podané placebo. Amiodarón výrazne zvýšil šance na resuscitáciu a prijatie do nemocnice 197 (39 %) zachráneným pacientom, z ktorých 44 % pacientov bolo zo skupiny, ktorej bol podaný amiodarón a 34 % zo skupiny s placebom, p = 0,03. Po zohľadnení ostatných nezávislých faktorov, ktoré môžu ovplyvniť výsledky, v skupine s amiodarónom v porovnaní s placebom, bol pomer šancí prežitia po prijatie do nemocnice 1,6 (95 % interval spoľahlivosti, 1,1 až 2,4; p = 0,02). V skupine s amiodarónom malo v porovnaní so skupinou, v ktorej sa podávalo placebo viac pacientov hypotenziu (59 % verzus 25 %, p = 0,04) a bradykardiu (41 % verzus 25 %, p = 0,004).

Do štúdie ALIVE bolo zaradených 347 pacientov s fibriláciou komôr rezistentnou na tri a viac defibrilačných šokov, adrenalín a ďalší defibrilačný šok alebo pacienti s opakovanou fibriláciou komôr po pôvodne úspešnej defibrilácii, ktorým bol podávaný buď amiodarón (5 mg/kg) alebo lidokaín (1,5 mg/kg). Amiodarón výrazne zvýšil šance na resuscitáciu a prijatie do nemocnice 22,8 % pacientom v skupine s amiodarónom (41 pacientov zo 180) a 12 % pacientom v skupine s lidokaínom (20 pacientov zo 167), p = 0,009. Po zohľadnení ostatných faktorov, ktoré mohli ovplyvniť pravdepodobnosť prežitia, bol pomer šancí prežitia po prijatie do nemocnice u pacientov, ktorým bol podaný amiodarón v porovnaní so skupinou s lidokaínom, 2,49 (95 % interval spoľahlivosti, 1,28 až 4,85; p = 0,007). Percento pacientov, u ktorých sa po defibrilačnom šoku a podaní začiatočnej dávky lieku objavila zástava srdca bolo výrazne vyššie v skupine liečenej lidokaínom (28,9 %) v porovnaní so skupinou dostávajúcou amiodarón (18,4 %), p = 0,04.

Pediatrická populácia

Nevykonali sa žiadne kontrolované štúdie v pediatrickej populácii.

• V publikovaných štúdiách sa hodnotila bezpečnosť amiodarónu u 1 118 pedia­trických pacientov s rôznymi arytmiami. V klinických štúdiách v pediatrickej populácii sa použilo nasledovné dávkovanie.

• – nasycovacia dávka: 10 až 20 mg/kg/deň počas 7 až 10 dní (alebo 500 mg/m²/deň, vyjadrená na plochu telesného povrchu tela)

• – udržiavacia dávka: má byť použitá najnižšia účinná dávka, nastavená podľa individuálnej odpovede. Môže byť v rozmedzí 5 až 10 mg/kg/deň (alebo 250 mg/m²/deň, vyjadrená na plochu telesného povrchu tela)

• – nasycovacia dávka: 5 mg/kg telesnej hmotnosti počas 20 minút až 2 hodín

• – udržiavacia dávka: 10 až 15 mg/kg/deň počas niekoľkých hodín až niekoľkých dní

• V prípade potreby sa môže súbežne začať s perorálnou liečbou v obvyklej nasycovacej dávke.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Amiodarón má pomalú eliminačnú rýchlosť a výraznú afinitu k tkanivám. Absorpcia amiodaróniumchlo­ridu z gastrointes­tinálneho traktu po perorálnom podaní je 50 %. Po jednorazovej dávke sa dosiahnu plazmatické koncentrácie v priebehu 3 až 7 hodín. Na terapeutickú účinnosť je nutná akumulácia amiodarónu v tkanive myokardu. Terapeutické účinky sa môžu očakávať v závislosti od dávky nasýtenia v rozmedzí niekoľkých dní až dvoch týždňov.

Intravenózne podanie

Maximálny účinok je dosiahnutý 15 minút po i.v. podaní. Po tomto čase liečivo preniká do tkanív a počas 4 hodín plazmatická koncentrácia rýchlo klesá. Na dosiahnutie nasýtenia tkaniva musí liečba pokračovať intravenóznym alebo perorálnym podaním. V priebehu nasycovania je amiodarón kumulovaný čiastočne v tukovom tkanive a rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu jedného až niekoľkých mesiacov.

Vzhľadom na tieto vlastnosti by mala byť podaná odporúčaná nasycovacia dávka, aby sa dosiahlo rýchle nasýtenie tkaniva, čo je predpokladom terapeutickej účinnosti.

Amiodaróniumchlorid má dlhý polčas premeny, ktorý je individuálny v rozmedzí 20 až 100 dní. Hlavná cesta eliminácie je cez pečeň a žlč. 10 % liečiva sa vylučuje renálne. Vzhľadom na nízku renálnu elimináciu sa pacientom s renálnou insuficienciou môžu podávať obvyklé dávky.

Po ukončení liečby sa amiodarón vylučuje ešte niekoľko mesiacov.

Pediatrická populácia

Nevykonali sa žiadne kontrolované štúdie v pediatrickej populácii. V limitovaných publikovaných údajoch sa pre pediatrickú populáciu neuvádzali žiadne rozdiely v porovnaní s dospelými.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách chronickej toxicity amiodarón spôsobil pľúcne poškodenia (fibrózu, fosfolipidózu; u škrečkov, potkanov a psov). Predpokladá sa, že pľúcna toxicita je výsledkom tvorby radikálov

a narušenia produkcie bunkovej energie. Amiodarón okrem toho spôsobil poškodenie pečene u potkanov. Čo sa týka genotoxicity, vykonal sa Amesov test in vitro a mikronukleárny test kostnej drene na myšiach in vivo. Obe štúdie priniesli negatívne výsledky.

• V 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch spôsoboval amiodarón nárast folikulárnych nádorov štítnej žľazy (adenómov a/alebo karcinómov) u obidvoch pohlaví a pri klinicky relevantných expozíciách. Keďže nálezy mutagenity boli negatívne, predpokladá sa pri tomto type nádorovej indukcie skôr epigenetický ako genotoxický mechanizmus. U myší sa karcinómy nepozorovali, pozorovala sa však folikulárna hyperplázia štítnej žľazy závislá od dávky. Tieto účinky na štítnu žľazu u potkanov a myší sú pravdepodobne dôsledkom pôsobenia amiodarónu na syntézu a/alebo uvoľňovanie hormónov štítnej žľazy. Relevancia týchto zistení pre ľudí je malá.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

polysorbát 80 (E433) benzylalkohol voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Amiodaróniumchlorid je nekompatibilný s fyziologickým roztokom a môže sa podávať iba v 5 % infúznom roztoku glukózy.

Použitie zdravotníckych prístrojov alebo pomôcok obsahujúcich zmäkčovadlá ako DEHP (di-2-etylhexylftalát) v prítomnosti amiodarónu môže spôsobiť vymývanie DEHP do roztoku. Aby sa minimalizovalo riziko vystavenia pacienta účinku DEHP, nariedené infúzie sa majú podávať súpravami, ktoré neobsahujú DEHP, ako sú polyolefínové (PE, PP) alebo sklenené súpravy. Žiadne iné látky sa nesmú pridávať do infúzií amiodarónu.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola stanovená na 24 hodín pri izbovej teplote.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite.

Iba na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý roztok z otvorených ampuliek sa má zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke. Ampulky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedna škatuľka obsahuje 5 ml ampulky z bezfarebného skla typu I s 3 ml sterilného koncentrátu.

Veľkosť balenia:

5, 10 × 5 ml ampulka

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Amiodaron Hameln 50 mg/ml je určený len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý roztok sa má hneď zlikvidovať po úvodnom použití.

Pred použitím je potrebné sterilný koncentrát vizuálne skontrolovať z dôvodu čírosti, prítomnosti viditeľných častíc, zmeny farby a neporušenosti obalu. Roztok sa môže použiť len vtedy, ak je číry a obal je nepoškodený a neporušený.

Pred podaním infúzie sa má Amiodaron Hameln 50 mg/ml zriediť podľa pokynov s odporúčaným infúznym roztokom, 5 % infúznym roztokom glukózy. Výsledná koncentrácia, ktorá podľa odporúčania vznikne zriedením jednej ampulky Amiodaronu Hameln 50 mg/ml s 250 ml 5 % (m/V) infúzneho roztoku glukózy, je 0,6 mg/ml amiodaróniumchlo­ridu.

Podáva sa 5 mg na 1 kg telesnej hmotnosti v 250 ml 5 % roztoku glukózy počas 20 minút až 2 hodín. Vzhľadom na stabilitu roztoku sa nesmú používať koncentrácie nižšie ako 300 mg na 500 ml a do infúzneho roztoku sa nesmú nepridávať iné lieky (pozri časť 4.2).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

hameln pharma plus gmbh

Langes Feld 13

31789 Hameln

Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

13/0049/18-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: