AMIRAP 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

AMIRAP 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

AMIRAP 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly

AMIRAP 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly

AMIRAP 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

AMIRAP 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

5 mg ramiprilu, 5 mg amlodipínu (vo forme 6,95 mg amlodipíniumbe­silátu) v tvrdej kapsule

Pomocná látka so známym účinkom: 0,048 mg červene allura AC (E129) v tvrdej kapsule.

AMIRAP 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly

10 mg ramiprilu, 5 mg amlodipínu (vo forme 6,95 mg amlodipíniumbe­silátu) v tvrdej kapsule

Pomocná látka so známym účinkom: 0,038 mg červene allura AC (E129) v tvrdej kapsule.

AMIRAP 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly

5 mg ramiprilu, 10 mg amlodipínu (vo forme 13,9 mg amlodipíniumbe­silátu) v tvrdej kapsule

Pomocná látka so známym účinkom: 0,25 mg azorubínu (E122) v tvrdej kapsule.

AMIRAP 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

10 mg ramiprilu, 10 mg amlodipínu (vo forme 13,9 mg amlodipíniumbe­silátu) v tvrdej kapsule

Pomocná látka so známym účinkom: 0,64 mg azorubínu (E122) v tvrdej kapsule.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

AMIRAP 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

Neoznačené samo-uzatvárajúce tvrdé želatínové kapsuly typu Coni Snap, veľkosti 3, s nepriehľadným telom ametystovej farby a nepriehľadným vrchnákom ametystovej farby naplnené bielym alebo takmer bielym granulovaným práškom bez zápachu alebo takmer bez zápachu, bez mechanických nečistôt.

AMIRAP 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly

Neoznačené samo-uzatvárajúce tvrdé želatínové kapsuly typu Coni Snap, veľkosti 0, s nepriehľadným telom telovej farby a nepriehľadným vrchnákom ametystovej farby naplnené bielym alebo takmer bielym granulovaným práškom bez zápachu alebo takmer bez zápachu, bez mechanických nečistôt.

AMIRAP 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly

Neoznačené samo-uzatvárajúce tvrdé želatínové kapsuly typu Coni Snap, veľkosti 0, s nepriehľadným telom telovej farby a nepriehľadným vrchnákom gaštanovohnedej farby naplnené bielym alebo takmer bielym granulovaným práškom bez zápachu alebo takmer bez zápachu, bez mechanických nečistôt.

AMIRAP 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

Neoznačené samo-uzatvárajúce tvrdé želatínové kapsuly typu Coni Snap, veľkosti 0, s nepriehľadným telom gaštanovohnedej farby a nepriehľadným vrchnákom gaštanovohnedej farby naplnené bielym alebo takmer bielym granulovaným práškom bez zápachu alebo takmer bez zápachu, bez mechanických nečistôt.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

AMIRAP je indikovaný na liečbu hypertenzie ako substitučná terapia pacientom, ktorí sú dostatočne kontrolovaní jednotlivými liekmi podávanými súbežne v rovnakých dávkach ako v kombinácii, ale v samostatných tabletách.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Dávkovanie

Odporúčaná denná dávka je jedna kapsula s danou silou.

Kombinácia fixnej dávky nie je vhodná na úvodnú liečbu.

Ak je potrebná úprava dávky, môže sa vykonať len s jednotlivými zložkami a po nastavení vhodných dávok sa môže prejsť na novú kombináciu fixnej dávky AMIRAPU.

Osobitné populácie

Pacienti liečení diuretikami

U pacientov liečených diuretikami sa odporúča opatrnosť, pretože u týchto pacientov sa môže vyskytnúť úbytok tekutín a/alebo solí. Má sa sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa liečba ramiprilom musí začať len pod starostlivým lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Užívanie AMIRAPU sa odporúča len u pacientov, ktorí boli nastavení na dávku 2,5 mg ramiprilu ako optimálnu udržiavaciu dávku počas titrácie ramiprilu.

V prípade poruchy funkcie pečene môže byť čas eliminácie amlodipínu predĺžený. Presné odporúčania pre dávkovanie amlodipínu neboli stanovené, a preto sa má liek u týchto pacientov podávať s osobitnou opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Aby sa zistila optimálna úvodná a udržiavacia dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek, dávka sa má individuálne prispôsobiť pacientovi oddelenou titráciou dávok zložiek ramiprilu a amlodipínu (podrobné informácie pozri v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre jednozložkové lieky). Denná dávka ramiprilu u pacientov s poruchou funkcie obličiek má byť založená na klírense kreatinínu:

• – ak je klírens kreatinínu > 60 ml/min, nie je potrebné upraviť úvodnú dávku (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka je 10 mg;

• – ak je klírens kreatinínu medzi 30–60 ml/min, nie je potrebné upraviť úvodnú dávku (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka je 5 mg;

• – ak je klírens kreatinínu medzi 10–30 ml/min, úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg;

• – u hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou: ramipril je slabo dialyzovateľný; úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg; liek sa má podávať niekoľko hodín po vykonaní hemodialýzy.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky amlodipínu.

Amlodipín nie je dialyzovateľný. Amlodipín sa má podávať s mimoriadnou opatrnosťou pacientom, ktorí podstupujú dialýzu (pozri časť 4.4).

Počas liečby AMIRAPOM sa má sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére. V prípade zhoršenia funkcie obličiek sa má podávanie AMIRAPU ukončiť a jeho zložky sa majú podať vo vhodne upravených dávkach.

AMIRAP 2,5 mg/2,5 mg nie je dostupný, na dosiahnutie dávky 2,5 mg/2,5 mg použite iný liek s obsahom nižšej dávky liečiv.

Starší ľudia

Úvodné dávky ramiprilu majú byť nižšie a nasledujúca titrácia dávky sa má vykonať vo viacerých stupňoch z dôvodu vyššej možnosti nežiaducich účinkov. Podávanie AMIRAPU sa neodporúča u veľmi starých a telesne slabých pacientov.

Zvyčajné dávky amlodipínu sa môžu podávať starším ľuďom, avšak pri zvýšení dávky sa odporúča opatrnosť (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie AMIRAPU sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov z dôvodu chýbajúcich údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania

AMIRAP sa má užívať každý deň jedenkrát v rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla. Nesmie sa žuvať ani drviť. Kapsuly sa majú prehltnúť s dostatočným množstvom tekutiny (napr. čistej vody). Nemá sa podávať s grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

• V súvislosti s ramiprilom:

• – angioedém v anamnéze (vrodený, idiopatický alebo z dôvodu predchádzajúceho angioedému spôsobeného ACE inhibítormi alebo antagonistami receptora angiotenzínu II (AIIRA).

• – extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5)

• – významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke

• – súbežné používanie AMIRAPU s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1)

• – druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

• – u pacientov s hypotenziou alebo v hemodynamicky nestabilnom stave.

• V súvislosti s amlodipínom:

• – závažná hypotenzia

• – šok (vrátane kardiogénneho šoku)

• – obštrukcia výtokovej časti ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy)

• – hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu

• V súvislosti s AMIRAPOM:

Precitlivenosť na liečivo, dihydropyridínové deriváty alebo na ktorékoľvek iné ACE (angiotenzín konvertujúce enzýmy) inhibítory alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• V súvislosti s ramiprilom:

Osobitné populácie

Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako je ramipril alebo antagonistami receptora angiotenzínu II (AIIRA). Pokiaľ sa zváži, že pokračovanie liečby ACE inhibítormi /AIIRA je nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, pre ktorú bol preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Pokiaľ sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi /AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať

s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

• – Pacienti s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón

• – pacienti so závažnou hypertenziou

• – pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

• – pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

• – pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná

• – pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

• – pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom

• – pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu

• – Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu

• – Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie

Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

Starší ľudia

Pozri časť 4.2.

Operácia

Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kedy je to možné, jeden deň pred operáciou.

Sledovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby a počas liečby sa má sledovať renálna funkcia a v prípade potreby sa má upraviť dávka, najmä v počiatočných týždňoch liečby. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia funkcie obličiek je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Hypersenzitivi­ta/Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť.

Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až

24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus), vildagliptínu alebo racekadotrilu: Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (mammalian target of rapamycin, cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu – napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus), vildagliptínom alebo racekadotrilom môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.

Monitorovanie elektrolytov: hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bola pozorovaná hyperkaliémia. K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitus alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (napr. heparín, ko-trimoxazol tiež známy ako trimetoprim/sul­fametoxazol) alebo také stavy ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Monitorovanie elektrolytov: hyponatriémia

U niektorých pacientov liečených ramiprilom sa pozoroval syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH) a následná hyponatriémia. U starších ľudí a u iných pacientov s rizikom hyponatriémie sa odporúča pravidelné monitorovanie hladiny sodíka v sére.

Neutropénia/a­granulocytóza

Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/a­granulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia a taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.

Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľa sa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

Pacienti liečení diuretikami

Pozri časť 4.2.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Osobitné populácie

Pacienti so zlyhávaním srdca

Pacienti so zlyhávaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so závažným zlyhávaním srdca (NYHA trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine dostávajúcej placebo (pozri časť 5.1). Blokátory vápnikového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, pretože môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poruchou funkcie pečene. Odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Preto sa má podávanie amlodipínu začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby, ako aj pri zvyšovaní dávky, treba postupovať s opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a starostlivé sledovanie.

Starší ľudia

U starších ľudí sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Amlodipín sa u takýchto pacientov môže používať v normálnych dávkach. Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nekorelujú so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Osobitné upozornenia týkajúce sa pomocných látok

AMIRAP 5 mg/5 mg a 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly obsahujú červeň allura (E129), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.

AMIRAP 5 mg/10 mg a 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly obsahujú azorubín (E122), ktorý môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje starostlivé sledovanie hladiny sérového draslíka.

Trimetoprim a trimetoprim vo fixnej dávke v kombinácii so sulfametoxazolom (kotrimoxazol):

Bol pozorovaný zvýšený výskyt hyperkaliémie u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a trimetoprim alebo trimetoprim pri fixnej dávke v kombinácii so sulfametoxazolom (kotrimoxazol) (pozri časť 4.4).

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie liečivá, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) s ACE inhibítormi, blokátormi receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, adrenalín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovať krvný tlak.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie liečivá, ktoré môžu ovplyvniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: Vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku ramiprilu. Naviac môže súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Inhibítory mTOR alebo inhibítory DPP-IV: Pacienti užívajúci súbežnú liečbu inhibítormi mTOR (napr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) alebo vildagliptínom môžu mať zvýšené riziko angioedému. Je potrebná mimoriadna opatrnosť pri začatí liečby (pozri časť 4.4).

Racekadotril:

Pri súbežnom používaní ACE inhibítorov a NEP inhibítorov ako je racekadotril bolo hlásené možné zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4).

V súvislosti s amlodipínom:

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4: súbežné používanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antifungálnymi látkami, makrolidmi ako sú erytromycín, klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže zapríčiniť signifikantné zvýšenie expozície amlodipínu. Klinický význam týchto farmakokinetických zmien môže byť výraznejší u starších ľudí. Môže byť preto potrebné klinické sledovanie a úprava dávky.

Klaritromycín je inhibítor CYP3A4. U pacientov užívajúcich klaritromycín spolu s amlodipínom je zvýšené riziko vzniku hypotenzie. Pri súbežnom podávaní amlodipínu spolu s klaritromycínom sa odporúča dôkladné pozorovanie pacientov.

Induktory CYP3A4: Pri súbežnom podávaní známych induktorov CYP3A4 sa môže meniť plazmatická koncentrácia amlodipínu. Preto sa má v prípade súbežného podávania najmä so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, Hypericum perforatum – ľubovníkom bodkovaným) monitorovať krvný tlak a zvážiť regulácia dávkovania počas takejto súbežnej liečby aj po nej.

Grapefruit alebo grapefruitový džús: Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu jeho biologickej dostupnosti s následným zosilnením jeho účinkov na zníženie krvného tlaku.

Dantrolén (infúzia): U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozorovala letálna ventrikulárna fibrilácia a srdcový kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súbežnému podávaniu blokátorov vápnikového kanála, ako je amlodipín.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Lieky s antihypertenznými vlastnosťami: Amlodipín s účinkom na zníženie krvného tlaku môže zosilniť účinky iných liekov na zníženie krvného tlaku s antihypertenznými vlastnosťami.

Takrolimus

Pri súbežnom podávaní spolu s amlodipínom hrozia zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby nedošlo k toxicite spôsobenej takrolimom, pri podávaní amlodipínu u pacientov liečených takrolimom sa vyžaduje monitorovanie hladín takrolimu u krvi a v prípade potreby úprava dávky takrolimu.

Cyklosporín

S cyklosporínom a amplodipínom sa nevykonali žiadne liekové interakčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov ani v inej populácii s výnimkou pacientov s transplantáciou obličky, kedy sa pozorovali premenlivé zvýšenia minimálnej koncentrácie (priemer 0 % – 40 %) cyklosporínu. U pacientov s transplantáciou obličky, ktorí užívajú amlodipín, sa má zvážiť sledovanie hladín cyklosporínu a ak je to nevyhnutné, majú sa vykonať zníženia dávky cyklosporínu.

Simvastatín

Súbežné podávanie opakovaných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu viedlo k zvýšeniu expozície simvastatínom o 77 %v porovnaní s podávaním samotného simvastatínu. Dávka simvastatínu u pacientov užívajúcich amlodipín má byť obmedzená na 20 mg denne.

Atorvastatín, digoxín alebo warfarín: V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvnil farmakokinetické vlastnosti atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

V súvislosti s ramiprilom

Užívanie ramiprilu sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledované pre možnú hypotenziu, oligúriu a hypokaliémiu (pozri časti 4.3 a 4.4).

• V súvislosti s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Použitie počas gravidity sa odporúča, len ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Dojčenie

• V súvislosti s ramiprilom

Pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o používaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2), používanie ramiprilu sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

• V súvislosti s amlodipínom

Amlodipín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorý dostane dieťa, sa odhadol s interkvartilovým rozsahom 3 až 7 %, s maximom 15 %. Účinok amlodipínu na dojčené dieťa nie je známy. Rozhodnutie, či pokračovať v dojčení/prerušiť dojčenie alebo pokračovať v liečbe/prerušiť liečbu amlodipínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

• V súvislosti s amlodipínom

U niektorých pacientov liečených blokátormi vápnikového kanála sa zaznamenali reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch sa zistili nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niektoré nežiaduce udalosti (napr. závraty, bolesť hlavy, únava alebo nauzea) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

Môže sa to stať najmä na začiatku liečby, alebo ak sa prechádza z iných liekov na ramipril. Po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa odporúča niekoľko hodín neviesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Ramipril

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby ramiprilom sú zvýšené hladiny draslíka v krvi, bolesť hlavy, závrat, hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa, neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe, zápal gastrointesti­nálneho traktu, poruchy trávenia, črevné ťažkosti, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, vyrážka, najmä makulo-papulárna, svalové kŕče, myalgia, bolesť v hrudníku, únava. Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú agranulocytózu, pancytopéniu, hemolytickú anémiu, infarkt myokardu, angioedém, vaskulitídu, bronchospazmus, akútnu pankreatitídu, zlyhanie pečene, akútne zlyhanie obličiek, hepatitídu, exfoliatívnu dermatitídu, toxickú epidermálnu nekrolýzu, Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém.

Amlodipín

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby amlodipínom sú ospalosť, závrat, bolesť hlavy, palpitácie, začervenanie, bolesť brucha, nauzea, opuch členkov, edém a únava. Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú leukopéniu, trombocytopéniu, infarkt myokardu, atriálnu fibriláciu, ventrikulárnu tachykardiu, vaskulitídu, akútnu pankreatitídu, hepatitídu, angioedém, multiformný erytém, exfoliatívnu dermatitídu a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Nežiaduce účinky pozorované počas liečby oboma liečivami samostatne sú zaradené do nasledujúcich skupín frekvencií:

Veľmi časté > 1/10

Časté > 1/100 až < 1/10

Menej časté > 1/1 000 až < 1/100 Zriedkavé > 1/10 000 až < 1/1 000 Veľmi zriedkavé < 1/10 000 Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

*Vo väčšine prípadov s cholestázou

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

• V súvislosti s ramiprilom:

Príznaky

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek.

Liečba

Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje zle.

• V súvislosti s amlodipínom:

U ľudí sú obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínom.

Príznaky

Dostupné údaje naznačujú, že celkové predávkovanie môže viesť k výraznej periférnej vazodilatácii a pravdepodobne k reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vedúca až k šoku s následkom úmrtia.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia, ktorá je následkom predávkovania amlodipínom, vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu zahŕňajúcu časté monitorovanie funkcie srdca a pľúc, vyvýšenie rúk a nôh a monitorovanie objemu cirkulujúcich tekutín a výdaja moču. Vazokonstrikčná látka môže byť užitočná pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku, za predpokladu, že jej použitie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť užitočné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť užitočný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že podanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, dialýza bude mať pravdepodobne malý účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a blokátory kalciového kanála

ATC kód: C09BB07

Mechanizmus účinku ramiprilu:

Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. „prodrug“ ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkar­boxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro-karibská populácia) s hypertenziou (zvyčajne ide o populáciu s nízkorenínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

Farmakodynamické účinky

Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie zvyčajne nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.

U väčšiny pacientov sa antihypertenzný účinok jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom užití. Najvyšší účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky zvyčajne trvá 24 hodín.

Maximálny antihypertenzný účinok kontinuálnej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok zostal zachovaný aj počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky.

Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Mechanizmus účinku amlodipínu:

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkého svalstva srdca a ciev.

Mechanizmus antihypertenzného účinku amlodipínu je výsledkom priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo ciev.

U pacientov s hypertenziou dochádza pri podaní jednej dennej dávky ku klinicky významnému zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe aj v stoji, ktoré pretrváva 24 hodín. Vzhľadom na pomalý nástup účinku, akútna hypotenzia nie je výsledkom podania amlodipínu.

Amlodipín sa nedáva do súvislosti so žiadnymi nežiaducimi účinkami na metabolizmus, ani so zmenami hladín plazmatických lipidov a je vhodný pre použitie u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Použitie u pacientov so zlyhávaním srdca

Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie založené na záťažových testoch u pacientov so srdcovým zlyhávaním triedy II-IV ukázali, že amlodipín nevedie ku klinickému zhoršeniu, na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na sledovanie pacientov so srdcovým zlyhávaním triedy NYHA III-IV užívajúcich digoxín, diuretiká a ACE inhibítory ukázala, že užívanie amlodipínu nevedie k zvýšeniu rizika mortality alebo kombinovaného rizika mortality a morbidity so zlyhávaním srdca.

V nadväzujúcej, dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE 2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhávaním triedy III a IV bez klinických príznakov alebo objektívnych zistení alebo základného ischemického ochorenia, amlodipín nepreukázal pri stabilnom dávkovaní ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík žiadny účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tejto istej skupine pacientov sa liečba amlodipínom spájala so zvýšenou incidenciou pľúcnych edémov.

Liečba zameraná na prevenciu infarktu myokardu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojito-zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor vápnikového kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (ICHS) vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody prekonanej pred viac ako 6 mesiacmi alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiografiou (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

Primárne sledovaný parameter (“endpoint”) bol kombináciou fatálne končiacej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárne sledovanom parametri nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,98 95 % IS [0,90–1,07] p = 0,65. Zo sekundárnych parametrov bol výskyt zlyhania srdca (súčasť kombinácie kardiovaskulárnych parametrov) výrazne vyšší v skupine pacientov užívajúcich amlodipín v porovnaní so skupinou liečenou chlórtalidónom (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% IS [1,25–1,52] p < 0,001). Avšak v mortalite z akejkoľvek príčiny nebol medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom žiadny signifikantný rozdiel. RR 0,96 95 % IS [0,89 – 1,02] p = 0,20.

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s AMIRAPOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre schválenú indikáciu (informácie o použití v pediatrickej populácii pozri v časti 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril:

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu: maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilu sa dosahujú v priebehu jednej hodiny. Na základe údajov o množstve ramiprilu vylúčenom močom sa odhaduje, že rozsah absorpcie je minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointes­tinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2 – 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užívaní zvyčajných dávok ramiprilu jedenkrát denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzba ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Biotransformácia

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami.

Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.

Po opakovanom podávaní ramiprilu jedenkrát denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13

17 hodín po dávkach 5–10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 – 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.

Dojčenie

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky ramiprilu bola hladina v materskom mlieku nemerateľná. Avšak účinok opakovaných dávok nie je známy.

Iné osobitné populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2)

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Toto má za následok zvýšené plazmatické koncentrácie ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u jedincov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

U pacientov s poruchou funkcie pečene bol metabolizmus ramiprilu na ramiprilát oneskorený kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatické hladiny ramiprilu u týchto pacientov boli zvýšené. Maximálne koncentrácie ramiprilátu u týchto pacientov však nie sú odlišné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.

Amlodipín:

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické bielkoviny

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi hladinami v krvi 6 až 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje medzi 64–80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg telesnej hmotnosti. In vitro štúdie preukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na bielkoviny v plazme.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy.

Biotransformá­cia/eliminácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je približne 35–50 hodín a zodpovedá dávkovaniu jedenkrát denne. Amlodipín sa v značnej miere metabolizuje v pečeni na neaktívne metabolity, pričom močom sa vylučuje 10 % pôvodnej zlúčeniny a 60 % metabolitov.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

O podávaní amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene sú dostupné veľmi obmedzené údaje. Pacienti s nedostatočnou funkciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo vedie k predĺženiu biologickému polčasu a k zvýšeniu AUC o približne 40 – 60 %.

Použitie u starších ľudí

Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je u starších aj mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu u starších pacientov má tendenciu sa znižovať, čo vedie k zvýšeniu AUC a predĺženiu eliminačného polčasu. Podľa očakávaní došlo v študovanej vekovej skupine pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca k zvýšeniu AUC a predĺženiu eliminačného polčasu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V súvislosti s ramiprilom:

Perorálne podanie ramiprilu nepreukázalo akútnu toxicitu u hlodavcov a psov.

Štúdie s chronickým perorálnym podávaním sa uskutočnili na potkanoch, psoch a opiciach.

U týchto troch živočíšnych druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.

• V dôsledku farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa zaznamenalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc od denných dávok 250 mg/kg/deň. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

krospovidón hypromelóza mikrokryštalická celulóza glycerol dibehenát

AMIRAP 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

Telo a vrchnák kapsuly:

brilantná modrá FCF (E133) červeň allura AC (E129) oxid titaničitý (E171) želatína

AMIRAP 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly

Telo kapsuly:

červený oxid železitý (E172)

oxid titaničitý (E171)

želatína

Vrchnák kapsuly:

brilantná modrá FCF (E133) červeň allura AC (E129) oxid titaničitý (E171)

želatína

AMIRAP 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly

Telo kapsuly:

červený oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171)

želatína

Vrchnák kapsuly:

indigokarmín (E132)

azorubín (E122) oxid titaničitý (E171) želatína

AMIRAP 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

Telo a vrchnák kapsuly:

indigokarmín (E132)

azorubín (E122) oxid titaničitý (E171) želatína

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

10, 20, 30, 50, 90 alebo 100 tvrdých kapsúl v AL/OPA/AL/PVC/bl­istroch v papierovej škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

AMIRAP 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0182/12-S

AMIRAP 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0183/12-S

AMIRAP 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0184/12-S

AMIRAP 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0185/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. apríl 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: