Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE AND KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (ako atorvastatín L-lyzín) a 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbe­silát).

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (ako atorvastatín L-lyzín) a 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbe­silát).

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (ako atorvastatín L-lyzín) a 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbe­silát).

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (ako atorvastatín L-lyzín) a 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbe­silát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety sú biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, s priemerom asi 9,0 mm. S vyrazeným „CE3“ na jednej strane, druhá strana je bez vyrazenia.

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety sú biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, s priemerom asi 9,0 mm. S vyrazeným „CE5“ na jednej strane, druhá strana je bez vyrazenia.

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety sú biele, podlhovasté, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, s priemerom asi 15,5 × 8,0 mm. S vyrazeným „CE4“ na jednej strane, druhá strana je bez vyrazenia.

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety sú biele, podlhovasté, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, s priemerom asi 15,5 × 8,0 mm. S vyrazeným „CE6“ na jednej strane, druhá strana je bez vyrazenia.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Amlator je indikovaný ako náhradná liečba u tých pacientov, ktorí sú adekvátne kontrolovaní amlodipínom a atorvastatínom podávanými súčasne, v rovnakej dávke ako pri kombinácii na liečbu hypertenzie (s chronickým stabilným ochorením koronárnych artérií alebo bez neho a/alebo s Prinzmetalovou angínou) u dospelých pacientov súčasne s jedným z nasledujúcich ochorení:

– primárna hypercholeste­rolémia (zahŕňajúca dedičnú hypercholeste­rolémiu (heterozygotný variant) alebo kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia (zodpovedajúca typom IIa a IIb Fredericksonovej klasifikácie),

– homozygotná dedičná hypercholeste­rolémia,

– potreba prevencie kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa predpokladá, že majú vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako prídavná liečba pre korekciu iných rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Amlator sa neodporúča ako liek na počiatočnú liečbu. Dávkovanie Amlatoru má byť určené na základe titrácie jednotlivých zložiek v zmysle dávkovania a spôsobu podávania amlodipínu a atorvastatínu.

V prípade, že je potrebné upraviť dávku niektorého z liečiv kombinácie z akéhokoľvek dôvodu (napr. novodiagnostikovaná komorbidita, interakcia, atď.), pacientov treba previesť na monokomponenty kvôli novej titrácii dávok a, ak je to vhodné, znovu sa vrátiť k fixnej kombinácii potom, čo sa hladiny upravených dávok ustália.

Dávkovanie

Na základe výsledkov titrácie dávky je odporúčaná dávka jedna tableta Amlator 10 mg/5 mg, jedna tableta Amlator 10 mg/10 mg, jedna tableta Amlator 20 mg/5 mg alebo jedna tableta Amlator 20 mg/10 mg denne. Maximálna denná dávka je jedna tableta Amlator 20 mg/10 mg.

Starší ľudia

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčanú dávku je rovnaká ako pri ostatnej populácii. Zvyšovanie dávky amlodipínu sa musí robiť opatrne (pozri časť 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Amlatoru u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Atorvastatín sa má používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Atorvastatín je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

V prípade dávky amlodipínu neboli stanovené odporúčania u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene; výber dávky má byť preto opatrný a má začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu (pozri časti 4.4 a 5.2). Aby sa našla optimálna štartovacia dávka a udržiavacia dávka pre pacientov s poruchou funkcie pečene, musí sa u týchto pacientov urobiť individuálna titrácia s použitím voľnej kombinácie atorvastatínu a amlodipínu.

Farmakokinetika amlodipínu sa pri ťažkej poruche funkcie pečene neskúmala. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa amlodipín musí začať podávať v najnižšej dávke a pomaly ju titrovať.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Zmeny koncentrácie amlodipínu v plazme nekorelujú so stupňom poruchy funkcie obličiek, pokiaľ ochorenie obličiek nemá vplyv na koncentráciu ani lipidový efekt atorvastatínu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Spôsob podania

Amlator sa môže užiť kedykoľvek počas dňa (ale prednostne v tom istom čase každý deň) a nezávisle od jedla.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá alebo akékoľvek dihydropyridínové deriváty alebo statíny alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – ťažká hypotenzia,

• – šok (zahŕňajúci kardiogénny šok),

• – obštrukcia odtoku z ľavej komory (napr. aortálna stenóza vysokého stupňa),

• – hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu,

• – aktívne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvyšovanie transamináz v sére 3-krát prevyšujúce hornú hranicu normálnych hodnôt (pozri časť 4.4),

• – počas tehotenstva, počas dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú príslušnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Srdcové zlyhávanie

Pacienti so srdcovým zlyhávaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhávaním (NYHA III. a IV. typu) hlásená incidencia pľúcneho edému bola vyššia v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním, pretože môžu zvýšiť riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Hypertenzná kríza

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu v hypertenznej kríze nebola stanovená.

Vplyv na pečeň

Testy funkcie pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby atorvastatínom a pravidelne po jej začatí. Pacientom, ktorým sa vyvinuli akékoľvek znaky alebo príznaky pripomínajúce poškodenie pečene počas liečby Amlatorom, treba vykonať testy funkcie pečene. Pacientov, u ktorých sa rozvinuli zvýšené hladiny transamináz, treba monitorovať, pokým sa abnormality neupravia. Pokiaľ zvýšenie transamináz (ALT alebo AST) trvalo 3-krát prevyšuje hornú hranicu normálnych hodnôt (ULN), odporúča sa zníženie dávky alebo ukončenie liečby Amlatorom (pozri časť 4.8).

Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poškodenými funkciami pečene; odporučená dávka nebola stanovená. S amlodipínom sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a je potrebná zvýšená opatrnosť nielen pri počiatočnej liečbe, ale aj pri zvyšovaní dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a starostlivé sledovanie.

Amlator sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu a/alebo ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia porážky agresívnym znížením hladín cholesterolu (SPARCL)

V post-hoc analýze podtypov porážky u pacientov bez koronárnej choroby srdca (CHD) ktorí mali nedávnu porážku alebo dočasný ischemický atak (TIA) bol vyšší výskyt hemoragickej porážky u pacientov s liečbou začatou atorvastatínom 80 mg v porovnaní s placebom. Na začiatku štúdie bolo obzvlášť zaznamenané riziko u pacientov s predošlou hemoragickou porážkou alebo s lakunárnym infarktom. U pacientov s predošlou hemoragickou porážkou alebo s lakunárnym infarktom je rovnováha rizík a výhod atorvastatínu 80 mg neistá, a potenciálne riziko hemoragickej porážky sa má pred začatím liečby starostlivo zvážiť (pozri časť 5.1).

Použitie u starších ľudí

Zvýšenie dávky sa má u starších pacientov uskutočniť opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrická populácia

Amlator nie je indikovaný u detí.

Použitie pri zlyhaní obličiek

Amlodipín sa môže použiť u takýchto pacientov v normálnych dávkach. Zmeny koncentrácie amlodipínu v plazme nekorelujú so stupňom poškodenia obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt CK (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť k zlyhaniu obličiek.

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

Diabetes mellitus

Kombinácia atorvastatínu a amlodipínu sa neštudovala u diabetických pacientov, preto sa vyžaduje opatrnosť, ak sa liečba týka tejto populácie pacientov.

Niektoré dôkazy navodzujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť príčinou pre ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné monitorovať klinický stav a aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Pred liečbou

Amlator sa má predpisovať opatrne pacientom s predispozičnými faktormi pre rabdomyolýzu. Hodnoty CK sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch/situ­áciách:

• – poškodenie obličiek,

• – hypotyreoidizmus,

• – výskyt dedičných svalových porúch/ochorení v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• – pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti so statínmi alebo fibrátmi,

• – pozitívna anamnéza výskytu choroby pečene a/alebo nadmernej konzumácie alkoholu,

• – u starších pacientov (vek > 70 rokov), potreba tohto vyšetrenia by mala byť zvážená podľa výskytu iných predispozičných faktorov pre rabdomyolýzu,

• – situácie, keď môže dôjsť k zvýšeniu hodnôt v plazme, ako napr. interakcie (pozri časť 4.5) a u špeciálnych populácií, vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto situáciách sa má riziko liečby posúdiť vo vzťahu k možným prínosom a odporúča sa klinické monitorovanie.

Pokiaľ sú hodnoty CK významne zvýšené na začiatku (> 5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Stanovenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CK na začiatku sledovania významne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa jej hodnoty opäť stanoviť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

• – Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť ak sú sprevádzané nevoľnosťou alebo horúčkou.

• – Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta, musia sa stanoviť jeho hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú významne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

• – Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na < 5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• – Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie Amlatoru v najnižšej dávke a s prísnym monitorovaním.

• – Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť pokiaľ nastane klinicky významné zvýšenie hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo pokiaľ je diagnostikovaná rabdomyolýza alebo podozrenie na ňu.

Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy je zvýšené, pokiaľ sa atorvastatín súčasne podáva s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme ako možné silné inhibítory CYP3A4 alebo prenášačové proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a pod.). Riziko myopatie sa môže taktiež zvýšiť pri súčasnom použití gemfibrozilu a iných derivátov kyseliny fibrovej, bocepreviru, erytromycínu, niacínu, ezetimibu, telapreviru alebo kombinácie tipranavir/ri­tonavir. Namiesto týchto liekov sa majú zvážiť podľa možností iné alternatívne liečby (neinteragujúce).

• V prípade, že súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom je nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súčasnej liečby. Pokiaľ pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu atorvastatínu v plazme, odporúča sa zníženie maximálnej dávky atorvastatínu. Okrem toho, v prípade silných inhibítorov CYP3A4, sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie (pozri časť 4.5).

Amlator sa nesmie súbežne podávať so systémovými prípravkami kyseliny fusidovej alebo počas 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých je užívanie systémovej kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, by mala byť liečba statínmi prerušená po celú dobu trvania liečby kyselinou fusidovou. U pacientov užívajúcich kyselinu fusidovú v kombinácii so statínmi sa zaznamenala rabdomyolýza (vrátane niektorých fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby okamžite vyhľadal lekársku pomoc, ak sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínmi sa môže opäť začať sedem dní po podaní poslednej dávky kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, ktoré vyžadujú dlhodobé užívanie systémovej kyseliny fusidovej, napr. pri liečbe závažných infekcií, sa má potreba súbežného podávania Amlatoru a kyseliny fusidovej posúdiť individuálne a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Intersticiálna choroba pľúc

Boli hlásené výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc s istými statínmi, obzvlášť pri dlhotrvajúcej liečbe (pozri časť 4.8). Prítomné vlastnosti môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravia (únava, strata hmotnosti a horúčka). Pokiaľ je podozrenie, že sa u pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, liečba statínmi má byť zrušená.

4.5 Liekové a iné interakcie

• V štúdii zaoberajúcej sa liekovými interakciami, súčasné podanie 80 mg atorvastatínu a 10 mg amlodipínu vyústilo do zvýšenia AUC atorvastatínu o 18 %. Súčasné podávanie mnohonásobných 10 mg dávok amlodipínu s 80 mg atorvastatínom nevyústilo do žiadnej významnej zmeny farmakokinetických parametrov atorvastatínu v rovnovážnom stave. Nebola vykonaná žiadna štúdia zaoberajúca sa liekovými interakciami kombinácie atorvastatínu a amlodipínu s inými liekmi, aj keď boli vykonané štúdie zaoberajúce sa jednotlivo zložkami amlodipínom a atorvastatínom, ako je popísane nižšie:

Interakcie s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

CYP3A4 inhibítory: Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo miernymi inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy, ako je erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínom, ktorá môže vyústiť do zvýšeného rizika hypotenzie. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) môže byť výraznejší u starších ľudí. Preto môže byť potrebné klinické monitorovanie a úprava dávky.

CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súčasné použitie CYP3A4 induktorov (t.j. rifampicín, Hypericum perforatum) môže spôsobiť zníženie koncentrácie amlodipínu v plazme. Amlodipín sa má používať opatrne spolu s CYP3A4 induktormi.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti, čo vedie k zosilneniu účinku na zníženie krvného tlaku.

Dantrolén (infúzia): U zvierat sa pozorovala smrteľná komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa u pacientov náchylných k malígnej hypertermii a pacientov liečených na malígnu hypertermiu vyhlo súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, akým je amlodipín.

Účinok amlodipínu na iné lieky

Účinky amlodipínu na zníženie krvného tlaku sa sčítavajú s účinkami iných liekov s antihypertenznými vlastnosťami znižujúcich tlak krvi.

Takrolimus:

Keď sa takrolimus podáva súbežne s amlodipínom, dochádza k riziku zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ale farmakokinetický mechanizmus tejto interakcie nie je úplne známy. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, podávanie amlodipínu pacientovi s takrolimom vyžaduje monitorovanie krvných hladín takrolimu a v prípade potreby úpravu dávky takrolimu.

Cyklosporín: Neboli vykonané žiadne štúdie na interakciu liekov u zdravých dobrovoľníkov alebo iných populácií s výnimkou pacientov s transplantovanou obličkou, kde sa pozorovalo zvýšenie koncentrácie premennej cyklosporínu (priemer 0 % – 40 %). Monitorovanie hladín cyklosporínu sa má zvážiť u pacientov s transplantovanou obličkou na liečbe amlodipínom, a ak je to potrebné, majú sa znížiť dávky cyklosporínu.

Simvastatín: Súbežné podávanie viacnásobných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyústilo do 77 %-ného zvýšenia expozície simvastatínu v porovnaní so simvastatínom samotným. Obmedzte dávku simvastatínu u pacientov s amlodipínom na 20 mg denne.

V štúdiách zaoberajúcich sa klinickými interakciami, amlodipín nemal účinok na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

Interakcie s atorvastatínom

Účinok súčasne podaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre prenos proteínov, napr. transportér pečeňového vychytávania OATP1B1. Súčasné podanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť k zvýšeniu koncentrácie atorvastatínu v plazme a zvyšuje riziko myopatie. Riziko môže byť taktiež zvýšené pri súčasnom podaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať myopatiu, ako deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

CYP3A4 inhibítory

Bolo preukázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k značne zvýšenej koncentrácii atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a špecifické informácie nižšie). Pokiaľ je to možné, treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz, zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.). V prípade, kde sa súčasnému podaniu týchto liekov nedá vyhnúť, treba zvážiť zníženie začiatočnej a maximálnej dávky atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie (pozri tabuľku 1).

Stredné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Pri použití erytromycínu v kombinácii so statínmi bolo pozorované zvýšené riziko myopatie. Nebola vykonaná štúdia interakcie zhodnocujúca účinok amiodaronu a verapamilu na atorvastatín. Amiodaron a verapamil sú oba známe pre znižovanie činnosti CYP3A4 a súčasné podávanie s atorvastatínom by mohlo viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínom. Preto treba zvážiť zníženie maximálnej dávky atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie pacienta pri súčasnom použití stredných inhibítorov CYP3A4. Príslušné klinické monitorovanie sa odporúča po začatí alebo nasledujúcej úprave dávky inhibítora.

CYP3A4 induktory

Súčasné podanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k rôznym zníženiam koncentrácií atorvastatínu v plazme. Z dôvodu dvojitého mechanizmu interakcie rifampicínu, (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia transportéra pečeňového vychytávania OATP1B1) sa odporúča simultánne podávanie atorvastatínu a rifampicínu, keďže oneskorené podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením koncentrácie atorvastatínu v plazme. Účinok rifampicínu na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je avšak neznámy a pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, účinnosť treba u pacientov pozorne sledovať.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov pečeňového vychytávania na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je neznámy. Pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil/de­riváty kyseliny fibrovej

Použitie fibrátov samotných sa príležitostne spája so svalovými príhodami, zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže byť zvýšené pri súčasnom použití derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu. Pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, má sa použiť najnižšia dávka na dosiahnutie liečebného cieľa a pacienti majú byť príslušne monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené so svalovými príhodami, zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže preto byť zvýšené pri súčasnom použití ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie týchto pacientov.

Cholestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (približne o 25 %), 7

keď sa cholestipol podával súčasne s atorvastatínom. Avšak účinky na lipidy boli väčšie, keď sa atorvastatín a cholestipol podávali súčasne, ako keď sa každý liek užíval samostatne.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy sa pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi môže zvýšiť. Mechanizmus tejto interakcie (či ide o farmakodynamiku alebo farmakokinetiku, alebo oboje) nie je zatiaľ známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu sa zaznamenala rabdomyolýza (vrátane niektorých fatálnych prípadov).

Ak je nevyhnutná liečba systémovou kyselinou fusidovou, liečba atorvastatínom má byť prerušená počas celej doby trvania liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.

Kolchicín

Pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolchicínom boli hlásené prípady myopatie, hoci interakčné štúdie s atorvastatínom a kolchicínom zatiaľ neboli uskutočnené, preto treba dávať pozor pri predpisovaní atorvastatínu spolu s kolchicínom.

Účinok atorvastatínu na súčasne podávané lieky

Digoxín

Keď bola súbežne podávaná mnohonásobná dávka digoxínu a 10 mg atorvastatínu, koncentrácia digoxínu v rovnovážnom stave sa mierne zväčšila. Pacientov užívajúcich digoxín treba príslušne sledovať.

Perorálna antikoncepcia

Súbežné podanie atorvastatínu s perorálnou antikoncepciou spôsobilo zvýšenie noretindrónu a etinylestradiolu v plazme.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov dlhodobo liečených warfarínom, súbežné podanie 80 mg atorvastatínu denne spolu s warfarínom spôsobilo zmenšenie o 1,7 sekundy v protrombínovom čase počas prvých 4 dní dávkovania, čo sa po ďalších 15 dňoch liečby atorvastatínom vrátilo do normálu. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií antikoagulancií, pred začatím liečby atorvastatínom treba u pacientov, užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas a merať ho počas nasledujúcej liečby dostatočne často, aby sa predišlo významným zmenám protrombínového času. Hneď ako sa zachytí stabilný protrombínový čas, môže sa protrombínový čas monitorovať v intervaloch zvyčajne odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa zmení dávka alebo ak sa podávanie atorvastatín ukončí, treba zopakovať tú istú procedúru. Liečba atorvastatínom sa nespájala s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov neužívajúcich antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

^&Údaje dané ako x-násobok zmeny reprezentujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a samotným atorvastatínom (t.j., 1-násobok = žiadna zmena). Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdiel vo vzťahu so samotným atorvastatínom (t.j., 0 % = žiadna zmena).

• ^# Pre klinický význam pozri časti 4.4 a 4.5.

• * Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie lieku metabolizovaného CYP3A4. Príjem 240 ml pohára grapefruitovej šťavy tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % u aktívneho ortohydroxy metabolitu. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5 násobne a AUC aktívnych látok (atorvastatínu a metabolitov).

• – noretindrón 1 mg

• – etinylestradiol 35 ^g

T 28 %

T19%

žiadne zvláštne odporúčania

^&Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdielu vo vzťahu k atorvastatínu samotnému (t.j., 0 % = žiadna zmena)

Súčasné podávanie viacerých dávok atorvastatínu a fenazónu vykázalo malý až nezistiteľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako „T“, zníženie ako „j“

OD = jedenkrát denne; SD = jedna dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Amlator je kontraindikovaný počas tehotenstva a dojčenia (pozri časť 4.3).

Ženy v plodnom veku

Plodné ženy majú počas liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.3).

Gravidita

Bezpečnosť atorvastatínu a amlodipínu pri ľudskej gravidite nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách sa pri vysokých dávkach pozorovala reprodukčná toxicita amlodipínu (pozri časť 5.3).

Atorvastatín je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. U gravidných žien neboli s atorvastatínom uskutočnené žiadne kontrolované klinické skúšania. Vyskytli sa iba zriedkavé hlásenia o vrodených anomáliách po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matiek atorvastatínom môže znížiť hladiny mevalonátu u plodu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces, takže bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity má iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholeste­rolémiou.

Pre tieto príčiny sa atorvastatín nemá podávať gravidným ženám, ženám, ktoré sa pokúšajú otehotnieť alebo majú podozrenie na graviditu. Počas gravidity alebo pokiaľ sa nevylúči u ženy gravidita, sa má liečba atorvastatínom prerušiť (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sú amlodipín, atorvastatín a ich metabolity vylučované do ľudského materského mlieka. U potkanov sú koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme podobné koncentráciám v mlieku (pozri časť 5.3). Kvôli potenciálu pre závažné nežiaduce reakcie nemajú ženy, užívajúce Amlator dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

• V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny vplyv na plodnosť samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nebola uskutočnená žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Amlodipín môže mať mierny až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacient, užívajúci amlodipín trpí závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nauzeou, schopnosť reagovať môže byť zhoršená. Odporúča sa opatrnosť, zvlášť na začiatku liečby.

Atorvastatín nemá takmer žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky pozorované pri samotnom atorvastatíne alebo amlodipíne môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Amlatoru.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby amlodipínom sú somnolencia, závrat, bolesti hlavy, palpitácie, začervenanie, bolesť brucha, nevoľnosť, opuch kĺbov, edém a únava.

• V databáze 16 066 pacientov z klinických štúdií s atorvastatínom, kontrolovaných placebom (8 755 atorvastatín verzus 7 311 placebo) boli pacienti liečení priemerne 53 týždňov; 5,2 % pacientov liečených atorvastatínom prerušilo liečbu pre nežiaduce reakcie v porovnaní s 4,0 % pacientov užívajúcich placebo.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu a amlodipínu podložený údajmi z klinických štúdií a rozsiahlymi postmarketingovými skúsenosťami.

Odhadované frekvencie reakcií sú zoradené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemôžu byť určené z dostupných údajov).

* Pozri časť 4.4

Ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy boli u pacientov, užívajúcich atorvastatín hlásené zvýšené sérové transaminázy. Tieto zmeny sú zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky závažné (> 3-krát viac ako normálna horná hranica) zvýšenia sérových transamináz sa vyskytli u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Tieto zvýšenia boli závislé od dávky a u všetkých pacientov boli reverzibilné.

Zvýšené hladiny kreatínkinázy (CK) viac ako 3-krát nad normál sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobné iným inhibítorom HMG-CoA reduktázy v klinických skúšaniach. Hladiny nad 10-násobkom normálnej hornej hranice sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

**** Najčastejšie charakteru cholestázy.

Pri amlodipíne boli hlásené výnimočné prípady extrapyramídového syndrómu.

Pri niektorých statínoch boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

• – sexuálna dysfunkcia

• – depresia

• – výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

• – diabetes mellitus: frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glukóza v krvi na lačno >5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia

v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

Amlodipín

Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené.

Symptómy:

Dostupné informácie naznačujú, že veľké predávkovanie môže viesť k rozsiahlej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia, vrátane šoku s následnou smrťou.

Liečba:

Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínu vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť, vrátane častého monitoringu funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v cirkulácii a diurézu.

Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne môže pomôcť zrušiť blokádu kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že požitie živočíšneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo absorpciu amlodipínu.

Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

Atorvastatín

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG CoA reduktázy, iné kombinácie (atorvastatín a amlodipín) ATC kód: C10BX03

Atorvastatín

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, rýchlosť obmedzujúci enzým, zodpovedný za konverziu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov, vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteín s nízkou hustotou (LDL) sa tvorí z VLDL a je primárne katabolizovaný receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet pečeňových LDL receptorov na povrchu bunky pre zrýchlenie vychytávania a katabolizmu LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

• V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triglyceridov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1.

Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholeste­rolémie a zmiešanými hyperlipidémiami, vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým od inzulínu.

Bolo dokázané, že zníženie celkového-C, LDL-C a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

Do multicentrickej 8-týždňovej, otvorenej štúdie liečby poslednej voľby s voliteľnou dlhodobou fázou ľubovoľnej dĺžky bolo zahrnutých 335 pacientov, z ktorých bola u 89 identifikovaná homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia. U týchto 89 pacientov bolo stredné percentuálne zníženie LDL-C približne 20 %. Atorvastatín bol podávaný v dávkach do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

• V štúdii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom v dávke 80 mg denne

• V skupine atorvastatínu sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v skupine pravastatínu sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež významne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu o 34,1 % (pravastatín: – 18,4 %,

• V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho znižovania lipidov na hlavné kardiovaskulárne ukazovatele. Preto je klinický význam týchto obrazných výsledkov pre primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod neznámy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1 538; placebo n = 1 548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína pektoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 – 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek > 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC: HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/al­buminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenznú liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa významne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) bol pozorovaný pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Bola zaznamenaná významná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenznej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa významne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby bol tiež posudzovaný v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 – 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka. AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nebol dokázaný žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend bol pozorovaný v zmysle výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

• V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) bol hodnotený účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l

• V post hoc analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2 365; 9,2 % oproti 274/2 366; 11,6 %; p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2 365; 2,3 % oproti 33/2 366; 1,4 %; p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe.

• V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Pediatrická populácia

Heterozygotná familiárna hypercholeste­rolémia u pediatrických pacientov vo veku 6 – 17 rokov U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C > 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu > 2.

• V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov.

U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholeste­rolémia u pediatrických pacientov vo veku 10 – 17 rokov

• V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (FH) alebo ťažkou hypercholeste­rolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých

4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDL-C > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglyceridov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 – 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 – 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u pediatrických pacientov porovnávajúca atorvastatín s cholestipolom u pacientov s hypercholes­terolémiou vo veku 10 – 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s cholestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholeste­rolémiou (vrátane homozygotnej hypercholeste­rolémie) zahŕňala 46 pediatrických pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholeste­rolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholeste­rolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholeste­rolémie, primárnej hypercholeste­rolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2).

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami.

• – Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

• – Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris) a uvoľňuje koronárnu vazokonstrikciu indukovanú fajčením.

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky významnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Použitie u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS)

Účinnosť amlodipínu v prevencii klinických príhod u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) bola hodnotená v samostatnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 997 pacientmi nazvanej Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Z týchto pacientov bolo počas 2 rokov 663 liečených amlodipínom 5–10 mg, 673 pacientov bolo liečených enalaprilom 10–20 mg a 655 pacientov bolo liečených placebom, navyše so štandardným podávaním statínov, beta-blokátorov, diuretík a aspirínu. Kľúčové výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Výsledky ukazujú, že liečba amlodipínom bola spojená s menším počtom hospitalizácií s angínou pektoris a revaskularizáciou u pacientov s ICHS.

Skratky: CHF = kongestívne zlyhanie srdca, IS = interval spoľahlivosti, IM = infarkt myokardu, TIA = tranzitórny ischemický atak.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním: Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitím záťažových testov u pacientov so zlyhaním srdca II. – IV. stupňa podľa NYHA preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.

Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so zlyhaním srdca III. – IV. stupňa podľa NYHA užívajúci digoxín, diuretikum a inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) ukázali, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

• V následne vykonanej (follow-up) placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) pri dlhodobom sledovaní pacientov so srdcovým zlyhaním III. a IV. stupňa podľa NYHA bez klinických symptómov a objektívneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, srdcových glykozidov a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu.

• V tej istej skupine bolo podávanie amlodipínu spojené s vyšším výskytom pľúcneho edému.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Atorvastatín

Absorpcia:

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosahujú o 1 až 2 hodiny. Miera absorpcie je priamo úmerná dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní sú filmom obalené tablety s atorvastatínom biologicky dostupné z 95 až 99 % v porovnaní s perorálnym roztokom. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity reduktázy HMG-CoA je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo metabolizmu prvého prechodu v pečeni.

Distribúcia:

Stredný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže z > 95 % na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia:

Atorvastatín sa metabolizuje cytochrómom P450 3A4 na orto- a parahydroxylované deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem ďalších metabolických dráh sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronizáciou. In vitro je inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi rovnocenná s inhibíciou atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia:

Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal výraznou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredná hodnota eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je približne 20 až 30 hodín v dôsledku príspevku aktívnych metabolitov.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší ľudia:

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú u zdravých starších osôb vyššie ako u mladých dospelých, kým účinky na lipidy boli porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované u mladších skupín pacientov.

Pediatrická populácia:

V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 – 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15)a v Tannerovom štádiu > 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C > 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg alebo 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvas­tatínu.

Pohlavie:

Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa medzi ženami a mužmi líšia (ženy: približne o 20 % vyššia Cmaxa približne o 10 % nižšia AUC). Tieto rozdiely nemajú klinický význam a nevedú ku klinicky významným rozdielom v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.

Porucha funkcie obličiek:

Ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinok na lipidy u atorvastatínu ani jeho aktívnych metabolitov.

Porucha funkcie pečene:

U pacientov s chronickým alkoholickým ochorením pečene (Child-Plugh B) sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov výrazne zvýšené (Cmax približne 16-násobne a AUC približne 11-násobne).

Polymorfizmus SLCO1B1:

Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu, pečeňou zahrnuje prenášač OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 hrozí riziko zvýšenej expozície atorvastatínom, čo môže viesť k zvýšeniu rizika rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus génu kódujúceho OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) sa spája s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínom (AUC) než u jedincov bez tohto variantu genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné genetické poškodenie vychytávania atorvastatínu pečeňou. Možné vplyvy na účinnosť nie sú známe.

Amlodipín

Absorpcia:

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi hladinami v sére medzi 6–12 hodinami po dávke. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64 a 80 %. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Distribúcia:

Distribučný objem je asi 21 l/kg. In vitro štúdie ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformá­cia/elimináci­a:

Terminálny plazmatický eliminačný polčas je asi 35–50 hodín a je v súlade s dávkovaním raz denne. Amlodipín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity s 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje močom.

Špeciálne skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene:

K dispozícii sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. Pacienti s hepatálnou insuficienciou mali znížený klírens amlodipínu, čo viedlo k dlhšiemu polčasu a zvýšeniu AUC približne o 40–60 %.

Starší ľudia:

Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodopínu je u starších a mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu sa znižovať s výslednou rastúcou AUC a eliminačným polčasom u starších pacientov. Zvýšenia AUC a eliminačného polčasu boli u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca v tejto študovanej skupine očakávané.

Pediatrická populácia:

Populačná farmakokinetická (PK) štúdia bola vykonaná u 74 detí s hypertenziou vo veku od 1 do 17 rokov (kde 34 pacientov bolo vo veku 6 až 12 rokov a 28 pacientov vo veku od 13 do 17 rokov) liečených 1,25 mg až 20 mg amlodipínu podávanými buď raz alebo dvakrát denne. U detí od 6 do 12 rokov a dospievajúcich vo veku 13–17 rokov bol u mužov typický perorálny klírens (CL/F) 22,5 l/h alebo 27,4 l/h, u žien bol 16,4 l/h alebo 21,3 l/h. Bola pozorovaná veľká variabilita v expozícii medzi jednotlivcami. Údaje vykazované u detí do 6 rokov sú obmedzené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín

Mutagénny a klastogénny potenciál atorvastatínu bol v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo overovaní negatívny. Atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale pri vysokých dávkach (vedúcich k 6–11-násobku AUC0–24h dosiahnutých u ľudí pri najvyšších odporúčaných dávkach) sa u myší objavili hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc. Zo štúdií na zvieratách sú dôkazy, že inhibíroty HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiadny vplyv na plodnosť a nebol teratogénny, u potkanov a králikov bola pri dávkach, toxických pre matku pozorovaná fetálna toxicita. Počas vystavenia potkaních samíc vysokým dávkam atorvastatínu bol vývoj potomstva spomalený a postnatálne prežívanie znížené. U potkanov nie je dôkaz o prestupe placentou. U potkanov je plazmatická koncentrácia atorvastatínu podobná koncentrácii v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Amlodipín

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie u potkanov a myší preukázali oneskorenie dňa pôrodu, predĺženie trvania pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát väčších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre človeka na základe mg/kg.

Poškodenie fertility

Nepozoroval sa žiaden vplyv na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg na mg/m² bázy). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbe­silátom po dobu 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí stanovenou v mg/kg, sa vyskytlo zníženie plazmatického folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu, aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenita, mutagenita

Potkany a myši, ktorým bol podávaný amlodipín v potrave po dobu dvoch rokov v stanovených koncentráciách poskytujúcich hladinu dennej dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, nepreukázali žiadne dôkazy o karcinogenite. Najvyššia dávka (u myší podobne ako u potkanov dvojnásobok* maximálnej odporúčanej klinickej dávky 10 mg na mg/m² bázy) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke u myší, ale nie u potkanov.

Štúdie mutagenity nepreukázali účinky liečiva ani na génovej, ani na chromozómovej úrovni.

*Na základe hmotnosti pacienta 50 kg

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

uhličitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný škrob (kukuričný), sodná soľ kroskarmelózy, oxid vápenatý,

glykolát sodnej soli škrobu, typ A,

hydroxypropyl­celulóza,

polysorbát 80,

koloidný oxid kremičitý, bezvodý,

magnéziumstearát.

Filmový obal:

polyvinylalkohol-čiastočne hydrolyzovaný,

oxid titaničitý (E171),

makrogol 40000,

mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 a 90 filmom obalených tabliet v bielych, nepriehľadných PA/Al/PVC/Al blistroch v kartónových škatuliach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapešť,

Gyomroi út 19–21.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety: 58/0381/11-S

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety: 58/0382/11-S

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety: 58/0383/11-S

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety: 58/0384/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.6.2011