Amlessa 8 mg/5 mg tablety - súhrnné informácie

Amlessa 4 mg/5 mg tablety

Amlessa 4 mg/10 mg tablety

Amlessa 8 mg/5 mg tablety

Amlessa 8 mg/10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Amlessa 4 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 4 mg perindoprilerbumínu (zodpovedá 3,34 mg perindoprilu) a 5 mg amlodipínu (vo forme besilátu).

Amlessa 4 mg/10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 4 mg perindoprilerbumínu (zodpovedá 3,34 mg perindoprilu) a 10 mg amlodipínu (vo forme besilátu).

Amlessa 8 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 8 mg perindoprilerbumínu (zodpovedá 6,68 mg perindoprilu) a 5 mg amlodipínu (vo forme besilátu).

Amlessa 8 mg/10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 8 mg perindoprilerbumínu (zodpovedá 6,68 mg perindoprilu) a 10 mg amlodipínu (vo forme besilátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

• 4 mg/5 mg: Biele až takmer biele okrúhle mierne bikonvexné tablety so skosenými hranami.

• 4 mg/10 mg: Biele až takmer biele bikonvexné tablety v tvare kapsuly s deliacou ryhou na jednej strane. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

• 8 mg/5 mg: Biele až takmer biele okrúhle bikonvexné tablety so skosenými hranami.

• 8 mg/10 mg: Biele až takmer biele okrúhle bikonvexné tablety so skosenými hranami a deliacou ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Amlessa je indikovaná ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie a/alebo stabilnej ischemickej choroby srdca u pacientov, ktorí sú už kontrolovaní perindoprilom a amlodipínom podávanými súbežne v rovnakých dávkových hladinách.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Fixná kombinácia dávok nie je vhodná ako začiatočná terapia.

Ak je potrebná zmena dávkovania, má sa vykonávať individuálnou titráciou jednotlivých zložiek lieku.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a starší pacienti (pozri časti 4.4 a 5.2)

U pacientov s poruchou funkcie obličiek a starších pacientov je znížená eliminácia perindoprilátu. Preto bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

Amlessa sa môže podávať pacientom s CLcr >60 ml/min a nie je vhodná pre pacientov s CLcr <60 ml/min. U týchto pacientov sa odporúča individuálna titrácia dávky jednotlivými zložkami lieku. Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nie sú v priamom vzťahu so stupňom poruchy funkcie obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene: pozri časti 4.4 a 5.2

Pre pacientov s poruchou funkcie pečene nebol stanovený dávkovací režim. Preto sa má Amlessa podávať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Amlessa sa nemá používať u detí a dospievajúcich, pretože účinnosť a znášanlivosť perindoprilu a amlodipínu samotných alebo v kombinácii sa u detí a dospievajúcich nestanovovala.

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie.

Jedna tableta denne, užitá ako jednotlivá dávka prednostne ráno a pred jedlom.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s perindoprilom:

• – Precitlivenosť na perindopril alebo na iný ACE inhibítor.

• – Angioedém spojený s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítormi v anamnéze.

• – Dedičný alebo idiopatický angioedém.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

Súvisiace s amlodipínom:

• – Závažná hypotenzia.

• – Precitlivenosť na amlodipín alebo na ktorékoľvek iné dihydropyridíny.

• – Šok, vrátane kardiogénneho šoku.

• – Obštrukcia prietoku ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy).

• – Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu.

Súvisiace s Amlessou:

Všetky kontraindikácie súvisiace s jednotlivými liečivami uvedené vyššie platia aj pre fixnú kombináciu Amlessy.

• – Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Súbežné používanie Amlessy s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky upozornenia týkajúce sa každého liečiva, ako sú uvedené ďalej, platia aj pre fixnú kombináciu

Amlessy.

Súvisiace s perindoprilom:

Osobitné upozornenia

Precitlivenos­ť/angioedém:

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo zaznamenané prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Toto sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa musí liečba Amlessou okamžite prerušiť a má sa začať primerané monitorovanie, ktoré má pokračovať až do úplného vymiznutia symptómov. V takých prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné. Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. V prípadoch, kedy je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, sa musí okamžite poskytnúť pohotovostná liečba. Tá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod starostlivým lekárskym dohľadom do úplného a trvalého vymiznutia symptómov.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi môže byť riziko angioedému počas užívania ACE inhibítorov zvýšené (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo zaznamenaný intestinálny angioedém. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania ACE inhibítorov.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (e.g. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Intestinálny angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov s bolesťou brucha, ktorí užívajú ACE inhibítory (pozri časť 4.8).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory sa počas desenzibilizačnej liečby (napr. jedom blanokrídlovcov) vyskytli anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa týmto reakciám predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi, opäť sa však objavili po ich náhodnom užití.

Neutropénia/a­granulocytóza/trom­bocytopénia/a­némia:

Neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich ACE inhibítory. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril má byť používaný s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, ktorí sú liečení alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je známe preexistujúce poškodenie funkcie obličiek. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akúkoľvek známku infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka).

Gravidita:

ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak je však pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi považované za nevyhnutné, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite ukončiť a, ak je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časť 4.3 a 4.6).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Upozornenia pri užívaní

Hypotenzia:

ACE inhibítory môžu spôsobiť pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou a s väčšou pravdepodobnosťou k nej môže dôjsť u pacientov s hypovolémiou spôsobenou napr. liečbou diuretikami, obmedzením príjmu soli v potrave, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov so závažnou renín-dependentnou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa musí počas liečby Amlessou dôsledne monitorovať krvný tlak, renálne funkcie a hladiny draslíka v sére.

Podobná pozornosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles tlaku krvi mohol mať za následok infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo, a ak je to nutné, má sa mu aplikovať intravenózna infúzia roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa tlak krvi po zväčšení objemu zvýši.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia:

Rovnako ako aj iné ACE inhibítory, perindopril sa má podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou prietoku ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek:

V prípadoch poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) sa odporúča individuálna titrácia dávky jednotlivými zložkami lieku (pozri časť 4.2).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je rutinné monitorovanie kaliémie a hladín kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, boli zaznamenané zvýšené hladiny urey v krvi a hladiny sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. K tomuto môže dôjsť pravdepodobne najmä u pacientov s renálnou insuficienciou. Pri súčasnej renovaskulárnej hypertenzii je riziko vzniku závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie zvýšené. U niektorých hypertonikov bez zjavného preexistujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu hladín urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, a to najmä, ak bol perindopril podávaný súbežne s diuretikom. K tomu môže dôjsť s väčšou pravdepodobnosťou u pacientov s preexistujúcou poruchou funkcie obličiek.

Hepatálne zlyhanie:

Užívanie ACE inhibítorov bolo zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie ACE inhibítora a musia zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Etnické rozdiely:

ACE inhibítory spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy, než u pacientov iných rás.

Podobne ako iné ACE inhibítory, aj perindopril môže byť menej účinný v znižovaní tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Kašeľ:

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný kašeľ. Tento kašeľ je zvyčajne neproduktívny, pretrvávajúci a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom má byť považovaný za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anes­tézia:

U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže Amlessa blokovať sekundárnu tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné ju korigovať zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia:

Zvýšenie hladiny draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi pacientov s rizikom rozvoja hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, s poruchou funkcie obličiek, s vyšším vekom (>70 rokov), s diabetom mellitus, s pridruženými udalosťami, najmä dehydratáciou, akútnou srdcovou dekompenzáciou, metabolickou acidózou alebo pacienti súbežne užívajúci draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, eplerenon, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka, ako aj pacienti užívajúci iné lieky, ktoré sú spojené so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol, známy aj ako trimetoprim/sul­fametoxazol). Užívanie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, viesť k významnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy i fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie perindoprilu a niektorých vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa používať s opatrnosťou a má sa často kontrolovať hladina draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti:

U pacientov s diabetom, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, musí byť počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom starostlivo monitorovaná glykémia (pozri časť 4.5).

Súvisiace s amlodipínom: Osobitné upozornenia

Pacienti s poruchou funkcie pečene:

Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby ako aj pri zvyšovaní dávky treba postupovať s opatrnosťou.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a starostlivé sledovanie.

Pacienti so srdcovým zlyhaním:

Pacienti so srdcovým zlyhaním sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (NYHA trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom. Blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, pretože môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U týchto pacientov môže byť amlodipín použitý v bežných dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Starší pacienti

U starších pacientov sa má dávka zvýšiť s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súvisiace s Amlessou:

Osobitné upozornenia

Interakcie

Súbežné užívanie Amlessy s lítiom, draslík šetriacimi diuretikami alebo doplnkami draslíka sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súvisiace s perindoprilom

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka: U niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, hoci sérové hladiny draslíka zostávajú zvyčajne v normálnych limitoch. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére.

Lítium:

Počas súbežného používania ACE inhibítorov boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinácia perindoprilu s lítiom sa neodporúča. Ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, odporúča sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Estramustín:

Riziko zvýšených nežiaducich účinkov, ako je angioneurotický edém (angioedém).

Kotrimoxazol (trimetoprim/sul­fametoxazol)

Pacienti, ktoré súbežne užívajú kotrimoxazol (trimetoprim/sul­fametoxazol) môžu mať zvýšené riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Nesteroidové antiflogistiká (NSA) vrátane kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň:

Keď sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidovými antiflogistikami (napr. kyselina acetylsalicylová v protizápalovom dávkovacom režime, COX-2 inhibítory a neselektívne nesteroidové antiflogistriká), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné používanie ACE inhibítorov a NSA môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možnosti akútneho renálneho zlyhania, a k zvýšeniu sérových hladín draslíka, predovšetkým u pacientov s preexistujúcim oslabením renálnych funkcií. Táto kombinácia by sa mala podávať opatrne, najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a malo by sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Antidiabetká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy):

Používanie ACE inhibítorov môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (pravdepodobne zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje pozornosť:

Diuretiká:

U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí, môže dôjsť po začatí liečby ACE inhibítorom k nadmernému zníženiu tlaku krvi. Možnosť hypotenzných účinkov sa dá znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby nízkymi a postupne zvyšovanými dávkami perindoprilu.

Sympatomimetiká:

Sympatomimetiká môžu oslabiť antihypertenzné účinky ACE inhibítorov.

Zlato:

Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne ACE inhibítormi vrátane perindoprilu.

Racekadotril

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

Inhibítory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4)

Súvisiace s amlodipínom

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Inhibítory CYP3A4:

Súbežné používanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže zapríčiniť signifikantné zvýšenie expozície amlodipínu, ktoré vedie k zvýšenému riziku hypotenzie. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) sa môže prejaviť u starších ľudí. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

CYP3A4 induktory (rifampicín, ľubovník bodkovaný, antikonvulzíva, ako napr. karbamazepín, fenobarbitál, fenytoín, fosfenytoín, primidon):

Súbežné užívanie induktorov CYP3A4 môžu znižovať plazmatickú koncentráciu amlodipínu z dôvodu zrýchlenia metabolizmu amlodipínu v pečeni zapríčineného týmito induktormi. Amlodipín sa má používať s opatrnosťou s induktormi CYP3A4 a, ak je to potrebné, dávkovanie amlodipínu sa môže upraviť.

Dantrolén (infúzia)

U zvierat sú po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozorované smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Účinok amlodipínu znižovať krvný tlak zvyšuje účinky znižovať krvný tlak ostatných liekov s antihypertenznými vlastnosťami.

Takrolimus:

Hrozí riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ak je súbežne podávaný s amlodipínom, ale farmakokinetika tejto interakcie nie je úplne objasnená. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, pri podávaní amplodipínu u pacientov liečených takrolimom je potrebné sledovať hladiny takrolimu v krvi a ak je to potrebné, upraviť dávky takrolimu.

Klaritromycín:

Klaritromycín je inhibítorom CYP3A4. Hrozí zvýšené riziko hypotenzie u pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom. Ak je amlodipín podávaný súbežne s klaritromycínom, odporúča sa pozorné sledovanie pacientov.

Cyklosporín:

S cyklosporínom a amplodipínom sa nevykovali žiadne liekové interakčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov ani v inej populácii s výnimkou pacientov s transplantáciou obličky, kedy sa pozorovali premenlivé zvýšenia minimálnej koncentrácie (priemer 0 % – 40 %) cyklosporínu. U pacientov s transplantáciou obličky, ktorí užívajú amlodipín, sa má zvážiť sledovanie hladín cyklosporínu a ak je to nevyhnutné, majú sa vykonať zníženia dávky cyklosporínu.

Simvastatín:

Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77 % v porovnaní so samotným simvastatínom. Dávka simvastatínu u pacientov užívajúcich amlodipín sa má obmedziť na 20 mg denne.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje pozornosť:

Betablokátory používané pri srdcovom zlyhaní (bisoprolol, karvedilol, metoprolol):

U pacientov so skrytým alebo nekontrolovaným srdcovým zlyhaním je riziko hypotenzie a srdcovej slabosti (adícia negatívne inotropného účinku). Okrem toho môžu betablokátory minimalizovať reflex sympatika v prípade neprimeranej hemodynamickej odozvy.

Iné kombinácie:

Amlodipín je ako monoterapia bezpečne podávaný s tiazidovými diuretikami, ACE inhibítormi, dlhodobo pôsobiacimi nitrátmi, sublingválnym nitroglycerínom, digoxínom, warfarínom, atorvastatínom, sildenafilom, antacidami (gél hydroxidu hlinitého, hydroxid horečnatý, simetikon), cimetidínom, nesteroidnými antiflogistikami, antibiotikami a perorálnymi antidiabetikami.

Špecifické štúdie vykonané s niektorými liekmi neukázali žiadny vplyv na amlodipín:

• – Ak sa podal amlodipín v kombinácii so sildenafilom, každá látka nezávisle vykazovala vlastný

antihypertenzívny účinok.

• – Grapepfruitová šťava: súbežné podávanie 240 ml grepovej grapefruitovej šťavy s jednou perorálnou dávkou 10 mg amlodipínu 20 dospelým dobrovoľníkom nemalo signifikantný účinok na farmakokinetiku amlodipínu.

Špecifické štúdie vykonané s niektorými látkami taktiež ukázali, že amlodipín nemá vplyv na ich farmakokinetické parametre:

• – Atorvastatín: súbežné podávanie opakovaných 10 mg dávok amlodipínu s 80 mg atorvastatínu neviedlo k signifikantnej zmene rovnovážneho stavu farmakokinetických parametrov atorvastatínu.

• – Digoxín: súbežné podávanie amlodipínu s digoxínom nemenilo u zdravých dobrovoľníkov sérovú hladinu digoxínu ani renálny klírens digoxínu.

• – Warfarín: súbežné podávanie s amlodipínom u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia nemenilo signifikantne účinok warfarínu na protrombínový čas. Súbežné podávanie amlodipínu s warfarínom nemenilo warfarínový protrombínový čas.

• – Cyklosporín: farmakokinetické štúdie s cyklosporínom ukázali, že amlodipín signifikantne nemení farmakokinetiku cyklosporínu.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvnil farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Baklofén. Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií, a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje pozornosť:

• – Antihypertenzíva (ako napr. betablokátory) a vazodilatanciá:

• – Súbežné použitie týchto látok môže zvýšiť hypotenzný účinok perindoprilu a amlodipínu.

• – Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku a preto je potrebné ho starostlivo zvážiť.

• – Kortikosteroidy, tetrakozaktid: zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

• – Alfa-blokátory (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulosín, terazosín): zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

• – Amifostín: môže zosilniť antihypertenzný účinok amlodipínu.

• – Tricyklické antidepresíva/an­tipsychotiká/a­nestetiká: zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Berúc do úvahy účinky jednotlivých zložiek tohto kombinovaného lieku na graviditu a laktáciu:

Amlessa sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Amlessa je kontraindikovaná počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Amlessa sa neodporúča počas laktácie. Preto sa treba rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Amlessou, pričom treba vziať v úvahu dôležitosť liečby pre matku.

Gravidita

Súvisiace s perindoprilom

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Neexistujú presvedčivé epidemiologické údaje ohľadne rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v terapii ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil pre použitie počas tehotenstva. Pokiaľ je diagnostikovaná gravidita, terapia ACE inhibítormi sa má okamžite prerušiť a prípadne začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie účinku ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak by došlo k vystaveniu ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť starostlivo sledované pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu u žien sa počas gravidity nestanovovala.

Údaje z limitovaného počtu gravidít s expozíciou amlodipínom nenaznačujú, že by amlodipín alebo iný antagonista kalciového receptora mal škodlivý účinok na zdravie plodu. Môže však existovať riziko protrahovaného pôrodu. V štúdiách na zvieratách sa pozorovala reprodukčná toxicita pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Použitie počas gravidity sa preto odporúča iba vtedy, ak nie je bezpečnejšia alternatíva, a ak ochorenie samotné predstavuje pre matku a plod zvýšené riziko.

Dojčenie

Súvisiace s perindoprilom

Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní perindoprilu počas dojčenia, užívanie Amlessy sa neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie zavedeným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri starostlivosti o novorodenca alebo predčasne narodené dieťa.

Súvisiace s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Podobné blokátory kalciového kanála dihydropyridínového typu sa do materského mlieka vylučujú.

Pri rozhodovaní o pokračovaní/pre­rušení dojčenia a o pokračovaní/pre­rušení liečby amlodipínom sa majú vziať do úvahy výhody dojčenia pre dieťa a výhody liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Amlessy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa má brať do úvahy, že príležitostne sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom alebo amlodipínom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sú udávané oddelene a zoradené v súlade s MedDRA terminológiou podľa orgánových systémov a podľa nasledujúcej frekvencie:

• – veľmi časté (>1/10)

• – časté (>1/100 až <1/10)

• – menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000)

• – veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej

závažnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne informácie o predávkovaní Amlessou u ľudí.

Sú len obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínom u ľudí. Výrazné predávkovanie môže vyústiť do masívnej periférnej vazodilatácie s následnou výraznou a pravdepodobne dlhšie trvajúcou systémovou hypotenziou. Každá systémová hypotenzia vyvolaná predávkovaním amlodipínom si vyžaduje monitorovanie na kardiologickej jednotke intenzívnej starostlivosti. Pri obnove vaskulárneho tonusu a krvného tlaku môže byť vhodné použitie lieku s vazokonstrikčným účinkom, za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie blokujúceho účinku na kalciového kanály môže byť prínosom intravenózne podanie kalciumglukonátu.

Amlodipín sa nedá odstrániť dialýzou.

Pre perindopril sú dostupné obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Medzi symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítormi patrí hypotenzia, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, úzkosť a kašeľ. Odporúčanou terapiou predávkovania je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak nastane hypotenzia, pacient má byť uložený do protišokovej polohy. Akje k dispozícii, môže sa tiež zvážiť terapia infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril je možné odstrániť zo systémovej cirkulácie pomocou hemodialýzy (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná terapia je indikovaná pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite musia byť monitorované životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, inhibítory ACE a blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09BB04

Perindopril

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín-konvertujúci enzým, ACE). Tento konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich niektoré vedľajšie účinky (napr. kašeľ).

Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Hypertenzia:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej, ťažkej; spôsobuje zníženie systolického a diastolického krvného tlaku v polohe ležmo aj v stoji.

Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.

Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne nemení.

Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti predstavuje približne 87–100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.

K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U ľudí boli potvrdené vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média:lúmen malých artérií.

Pacienti so stabilnou koronárnou chorobou srdca:

Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito slepá, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá trvala 4 roky.

Dvanásťtisícdves­toosemnásť (12 218) pacientov vo veku nad 18 rokov bolo randomizovaných na 8 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu (ekvivalentných s 10 mg perindopril arginínu) (n=6 110) alebo placebo (n=6 108).

Populácia v štúdii mala potvrdenú koronárnu chorobu srdca bez klinických známok srdcového zlyhania. Celkovo 90 % pacientov prekonalo v minulosti infarkt myokardu a/alebo boli po koronárnej revaskularizácii. Väčšine pacientov bol skúšaný produkt pridaný ku konvenčnej liečbe zahŕňajúcej antiagregačné látky, hypolipidemiká a beta-blokátory.

Hlavné hodnotiace kritérium účinnosti bol kompozit kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba 8 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu (ekvivalentných s 10 mg perindopril arginínu) raz denne viedla k signifikantnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľa o 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze bolo v porovnaní s placebom pozorované absolútne zníženie primárneho cieľa o 2,2 %, zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika (RRR) o 22,4 % (95 %CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyri­dínovej skupiny a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev. Mechanizmom antihypertenzívneho účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale je určený nasledujúcimi dvomi účinkami:

• 1. Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

• 2. Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24 hodinového intervalu.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas záťaže, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.

Amlodipín nie je spojený so žiadnymi metabolickými nežiaducimi účinkami alebo so zmenami v plazmatických hladinách lipidov a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, cukrovkou alebo dnou.

Na porovnanie liečby miernej až stredne ťažkej hypertenzie novšími liekmi (amlodipín alebo ACE inhibítor ako liek prvej voľby) a tiazidovými diuretikami sa vykonalo klinické skúšanie s názvom ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Neboli zistené žiadne významné rozdiely v kardiovasku­lárnych výsledkoch medzi liečbou založenou na amlodipíne a liečbou založenou na tiazidových diuretikách.

Pediatrická populácia

V štúdii zahŕňajúcej 268 detí vo veku 6–17 rokov s prevažne sekundárnou hypertenziou porovnanie 2,5 mg dávky a 5,0 mg dávky amlodipínu s placebom preukázalo, že obe dávky znižovali systolický krvný tlak vo väčšej miere ako placebo. Rozdiel medzi dvoma dávkami nebol štatisticky významný. Dlhodobý účinok amlodipínu na rast, dospievanie a celkový vývoj sa nesledoval. Taktiež sa nestanovovala dlhodobá účinnosť liečby amlodipínom v detstve na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rýchlosť a miera absorpcie perindoprilu a amlodipínu z Amlessy nie sú významne rozdielne v porovnaní s rýchlosťou a mierou absorpcie perindoprilu a amlodipínu zo samostatných tabletových foriem.

Perindopril

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prekurzor. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, má sa perindopril podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme bol dokázaný lineárny vzťah.

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie. Perindoprilát sa eliminuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním (pozri časť 4.2). Preto je súčasťou bežnej lekárskej praxe časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je nutná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amlodipín

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6–12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64–80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Jeho biologická dostupnosť nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaného na plazmatické bielkoviny.

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35–50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke.

Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity. Asi 60 % podanej dávky sa vylúči močom, 10 % ako nezmenený amlodipín.

Použitie u starších pacientov: Čas po dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov. Odporúčané dávkovanie pre starších pacientov je rovnaké, zvyšovanie dávky by sa však malo robiť opatrne.

Použitie u pacientov s renálnym zlyhaním: pozri časť 4.2.

Použitie u pacientov s poruchou hepatálnych funkcií: Polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený, tak ako u všetkých antagonistov kalcia.

Pediatrická populácia

Populačná farmakokinetická štúdia hodnotila výsledky u 74 hypertenzných detí vo veku od 12 mesiacov do 17 rokov (pričom 34 pacientov bolo vo veku od 6 do 12 rokov a 28 pacientov bolo vo veku od 13 do 17 rokov), ktorým bol podávaný amlodipín v rozmedzí 1,25–20 mg jedenkrát alebo dvakrát denne. U detí od 6 do 12 rokov a u dospievajúcich od 13 do 17 rokov bol typický perorálny klírens (CL/F) 22,5 a 27,4 l/h u chlapcov a 16,4 a 21,3 l/h u dievčat. Medzi jednotlivcami bola v expozícii pozorovaná veľká variabilita. Údaje získané u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

V in vitro, ani v in vivo štúdiách nebola pozorovaná mutagenita.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne prejavy embryotoxicity alebo teratogenity. Pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ako skupine sa však potvrdilo, že vyvolávajú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo pri hlodavcoch a králikoch vedie k úmrtiu plodu a vrodeným defektom: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peria postnatálnej mortality.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Amlodipín

Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti

U potkanov a myší, ktorým bol v potrave dva roky podávaný amlodipín, v koncentráciách zabezpečujúcich dennú dávku 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň sa nedokázala karcinogenita. Najvyššia dávka (pre myši, rovnako ako pre potkany dvojnásobok* maximálnej odporúčanej klinickej dávky 10 mg v mg/m2 povrchu tela) sa približovala k maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadny vplyv lieku na úrovni génov alebo chromozómov.

Reprodukčné štúdie preukázali, že antagonisty vápnika majú embryotoxické a/alebo teratogénne účinky na niektoré druhy, spôsobujú predovšetkým malformácie distálneho skeletu.

U potkanov, ktorým bol podávaný amlodipín (samcom 64 dní a samiciam 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky u ľudí 10 mg v mg/m2 povrchu tela) sa neprejavil účinok na fertilitu. V inej štúdii s potkanmi, v ktorej bol počas 30 dní podávaný samcom potkanov amlodipíniumbesilát v dávkach porovnateľných s dávkami u ľudí, prepočítanými na mg/kg, boli zistené pokles plazmatických koncentrácií folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu, ako aj pokles počtu spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali predĺženie gravidity, predĺžené trvanie pôrodu a pokles počtu prežitých mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších je odporúčané dávkovanie pre ľudí v mg/kg.

*Prerátané na pacienta s hmotnosťou 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydrogenuhličitan sodný mikrokryštalická celulóza (e460) kukuričný škrob, predželatínovaný

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát (E470b)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90a 100 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Amlessa 4 mg/5 mg tablety: 58/0440/11-S

Amlessa 4 mg/10 mg tablety: 58/0441/11-S

Amlessa 8 mg/5 mg tablety: 58/0442/11-S

Amlessa 8 mg/10 mg tablety: 58/0443/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.6.2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: