Ampril HL - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

2,5 mg/12,5 mg

5 mg/25 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ampril HL: každá tableta obsahuje 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Ampril HD: každá tableta obsahuje 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Ampril HL: jedna tableta obsahuje 61,28 mg laktózy.

Ampril HD: jedna tableta obsahuje 122,56 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Ampril HL: takmer biele ploché neobaľované tablety tvaru kapsuly s deliacou ryhou na jednej strane a s označením 12,5 na druhej strane. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Ampril HD: takmer biele ploché neobaľované tablety tvaru kapsuly s označením 25 a deliacou ryhou na jednej strane a na hranách. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba hypertenzie.

Fixná kombinovaná dávka je indikovaná u pacientov, ktorých krvný tlak nie je možné spoľahlivo kontrolovať iba ramiprilom alebo iba hydrochloroti­azidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Dávku je potrebné prispôsobiť individuálne podľa profilu pacienta (pozri časť 4.4) a na základe kontroly krvného tlaku. Podávanie fixnej kombinácie ramiprilu a hydrochlorotiazidu sa odporúča zvyčajne po titrácii dávky s jednou zo zložiek.

Liečba Amprilom HL a Amprilom HD sa má začínať najnižšou dostupnou dávkou. V prípade potreby je možné dávku postupne zvyšovať, až pokiaľ sa nedosiahne želaná úroveň krvného tlaku; maximálna povolená dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochloroti­azidu denne.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti liečení diuretikami

U pacientov, ktorí sú súčasne liečení aj diuretikami, je potrebná zvýšená opatrnosť, keďže sa na začiatku liečby môže vyskytnúť hypotenzia. Pred začatím liečby Amprilom HL a Amprilom HD sa musí zvážiť zníženie dávky diuretík alebo prerušenie liečby diuretikami.

V prípade, že prerušenie liečby nie je možné, odporúča sa začať liečbu s najmenšou možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denne) vo voľnej kombinácii. Odporúča sa, aby pri následnej zmene počiatočná denná dávka nebola väčšia ako 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pri ťažkom poškodení funkcie obličiek je Ampril HL a Ampril HD kontraindikovaný, pretože obsahuje hydrochlorotiazid (klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.3).

Pacientom s poškodením funkcie obličiek môže byť potrebné znížiť dávky lieku Ampril HL a Ampril HD. Pacientom, ktorí majú klírens kreatinínu medzi 30 a 60 ml/min, sa má podávať dávka s najnižšou fixnou kombináciou ramiprilu a hydrochlorotiazidu po podávaní samostatnej dávky ramiprilu. Maximálna povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochloroti­azidu denne.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa musí liečba Amprilom HL a Amprilom HD začať iba pod dôsledným lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pri ťažkom poškodení funkcie pečene je Ampril HL a Ampril HD kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Starší pacienti

Úvodná dávka má byť nižšia a následná titrácia dávky má byť pozvoľnejšia z dôvodu väčšej pravdepodobnosti výskytu nežiaducich účinkov, a to najmä u veľmi starých a telesne slabých pacientov.

Pediatrická populácia

Z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti sa používanie Amprilu HL a Amprilu HD neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Odporúča sa, aby sa Ampril HL a Ampril HD užíval raz denne, v rovnakom čase, zvyčajne ráno. Ampril HL a Ampril HD možno užívať pred jedlom, pri jedle alebo po jedle, pretože príjem potravy neovplyvňuje jeho biologickú dostupnosť (pozri časť 5.2).

Ampril HL a Ampril HD sa musí prehltnúť s tekutinou. Nesmie sa žuť ani drviť.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá alebo iný ACE inhibítor, hydrochlorotiazid, iné tiazidové diuretiká, sulfónamidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Angioedém v anamnéze (hereditárny, idiopatický alebo angioedém pri predošlom užití ACE inhibítora alebo antagonistov receptoru angiotenzínu II (AIIRA).

• – Extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitým povrchom (pozri časť 4.5).

• – Významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej

funkčnej obličke.

• – 2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Laktácia (pozri časť 4.6).

• – Ťažké poškodenie funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min u nedialyzovaných pacientov.

• – Klinicky relevantné poruchy elektrolytov, ktoré môže liečba Amprilom HL a Amprilom HD zhoršiť (pozri časť 4.4).

• – Ťažké poškodenie funkcie pečene, hepatická encefalopatia.

• – S liekmi obsahujúcimi aliskirén u pacientov s diabetom mellitus alebo so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Špeciálne skupiny pacientov

Gravidita: počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako napríklad ramiprilom alebo antagonistami receptoru angiotenzínu II (AIIRA). Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi/ antagonistami AIIR nepovažuje vyslovene za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítormi/ antagonistami AIIR sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

• Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

Pacienti s výrazne aktivovaným renm-angiotenzm-aldosterónovým systémom

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo diuretikum, ako sprievodná liečba, podáva prvýkrát alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

Predpokladať významnú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému a počítať s lekárskym dohľadom a v prípade potreby aj so sledovaním krvného tlaku je potrebné napríklad u týchto pacientov:

• – pacienti s ťažkou hypertenziou

• – pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

• – pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

• – pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná

• – pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

• – pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom

• – pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.

Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

Operácia

Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kde je to možné, jeden deň pred operáciou.

Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

• Primárny hyperaldostero­nizmus

Kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu nie je vhodná na liečbu primárneho hyperaldostero­nizmu. Ak ramipril + hydrochlorotiazid užívajú pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom, je nutné monitorovať plazmatickú hladinu draslíka.

• Starší pacienti

Pozri časť 4.2.

• Pacienti s poruchami pečene

Elektrolytické poruchy spôsobené diuretickou liečbou, vrátane liečby hydrochloroti­azidom, môžu u pacientov s poruchami pečene spôsobiť pečeňovú encefalopatiu.

Sledovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby a počas liečby, najmä v počiatočných týždňoch, sa má sledovať renálna funkcia a prípadne sa má upraviť dávkovanie. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou (pozri časť 4.2). Riziko poruchy renálnej funkcie je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky alebo s renovaskulárnym ochorením, vrátane pacientov s hemodynamicky relevantnou unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou.

Poruchy funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek môžu tiazidy urýchliť urémiu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa môžu rozvinúť kumulatívne efekty liečiva. Ak sa preukáže progredujúca porucha funkcie obličiek, ktorá je indikovaná zvýšením hladiny nebielkovinového dusíka, je nutné dôkladne prehodnotiť liečbu a zvážiť vysadenie diuretickej liečby (pozri časť 4.3).

Nerovnováha elektrolytov

Podobne ako u ostatných pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, je potrebné vykonávať pravidelné vyšetrenie elektrolytov v sére v príslušných intervaloch. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia a hypochloremická alkalóza). Aj keď môže pri užívaní tiazidových diuretík vzniknúť hypokaliémia, súbežná liečba ramiprilom môže hypokaliémiu spôsobenú diuretikami znížiť. Riziko hypokaliémie je najväčšie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s veľkou diurézou, u pacientov s nedostatočným príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5). Prvé meranie plazmatickej hladiny draslíka sa má urobiť počas prvého týždňa po začatí liečby. Ak sa zistí nízka hladina draslíka, musí sa urobiť náprava.

Je možný výskyt dilučnej hyponatriémie. Zníženie hladiny sodíka môže byť na začiatku asymptomatické a preto je nevyhnutné pravidelné kontrolovanie hladiny sodíka. U starších pacientov a pacientov, ktorí majú cirhózu, musí byť kontrolovanie častejšie.

Bolo dokázané, že tiazidy zvyšujú vylučovanie magnézia v moči, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane Amprilu HL a Amprilu HD bola pozorovaná hyperkaliémia. K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (>70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitus alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súčasné užívanie vyššie uvedených liekov za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Hepatická encefalopatia

Poruchy elektrolytov spôsobené diuretickou liečbou vrátane liečby hydrochlorotiazidom môžu u pacientov s ochorením pečene spôsobiť hepatickú encefalopatiu. V prípade hepatickej encefalopatie musí byť liečba okamžite ukončená.

Hyperkalciémia

Hydrochlorotiazid stimuluje renálnu reabsorbciu kalcia a môže spôsobiť hyperkalciémiu. Môže tiež interferovať pri testovaní funkcie prištítnych teliesok.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu angioedému je nutné liečbu Amprilom HL a Amprilom HD ukončiť. Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Amprilu HL a Amprilu HD, (pozri časť 4.8) bol hlásený intestinálny angioedém. Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov). Symptómy intestinálneho angioedému ustúpili po vysadení ACE inhibítora.

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou je potrebné zvážiť dočasné pozastavenie liečby Amprilom HL a Amprilom HD.

Neutropénia/a­granulocytóza

Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/a­granulocytóza a taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Akútna myopia a glaukóm s uzavretým uhlom

Sulfonamid hydrochlorotiazid môže spôsobiť idiosynkratickú reakciu, následkom čoho je akútna tranzitórna myopia a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a bežne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť až k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je prerušenie podávania hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné. V prípade, že vnútroočný tlak je aj naďalej nekontrolovaný, bude možno potrebné zvážiť okamžitý lekársky alebo chirurgický zásah. Rizikové faktory pre vývin akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať predchádzajúcu alergiu na sulfónamid alebo penicilín.

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.

Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Športovci

Hydrochlorotiazid môže spôsobiť pozitívny výsledok dopingového testu.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidom môže znížiť glukózovú toleranciu. U diabetických pacientov môže byť nutné upraviť dávky inzulínu alebo perorálnych hypoglykemických prípravkov. Počas liečby tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.

Pri liečbe tiazidmi dochádza k zvýšeniu hladiny cholesterolu a triglyceridov.

U niektorých pacientov môže liečba tiazidmi vyvolať hyperurikémiu alebo dnu.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľa sa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

Iné

U pacientov s alergickou anamnézou alebo anamnézou bronchiálnej astmy, ale aj bez daných anamnéz, sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti. Pri užívaní tiazidov bola popísaná možnosť exacerbácie alebo aktivácie systémového lupus erythematosus.

Duálna blokáda renín-angiotenzm-aldosterónového systému

Ako dôsledok inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa zaznamenali u citlivých jedincov hypotenzia, synkopa, hyperkaliémia a zmeny v obličkových funkciách (vrátane akútneho zlyhania obličiek), zvlášť ak sa kombinujú lieky, ktoré ovplyvňujú tento systém. Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pri podávaní ramiprilu s ďalšími blokátormi renín-angiotenzín-aldosterónového systému) sa preto neodporúča. Ak sa súbežné podávanie liekov pokladá za potrebné, je vhodné dôsledne sledovať obličkové funkcie.

Použitie ramiprilu v kombinácii s aliskirénom je kontraindikované u pacientov s cukrovkou alebo s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) (pozri časť 4.3).

Ampril HL a Ampril HD obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko ťažkých anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje sledovanie hladiny sérového draslíka.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie lieky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie lieky (adrenalín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovať krvný tlak.

Okrem toho môže byť účinok vazopresorických sympatomimetík oslabený hydrochloroti­azidom.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie lieky, ktoré môžu zmeniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: Vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať. Súbežné používanie tiazidových diuretík môže zvýšiť už zvýšené riziko lítiovej toxicity pri liečbe ACE inhibítormi. Preto sa neodporúča kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu s lítiom.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Hydrochlorotiazid môže oslabiť účinok antidiabetík. Preto sa v počiatočnej fáze kombinovanej liečby odporúča pozorné sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidové protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku Amprilu HL a Amprilu HD. Naviac môže súčasná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Perorálne antikoagulanty: Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu môže znížiť účinok antikoagulantov.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericín B, karbenoxolon, veľké množstvá sladkého drievka, laxatíva (v prípade dlhodobého užívania) a iné kaliuretické látky alebo látky znižujúce plazmatickú hladinu draslíka: Zvýšené riziko hypokaliémie.

Digitalisové prípravky, liečivá, ktoré predlžujú QT interval a antiarytmiká: Pri poruchách elektrolytov (napr. hypokaliémia, hypomagneziémia) môže byť zvýšená ich proarytmická toxicita alebo znížené antiarytmické účinky.

Metyldopa: Možná hemolýza.

Cholestyramín a iné enterálne iónové meniče: Znížené vstrebávanie hydrochlorotiazidu. Sulfónamidové diuretiká sa majú užívať minimálne jednu hodinu pred týmito liekmi alebo štyri až šesť hodín po nich.

Svalové relaxanty typu kurare: Možné zosilnenie a predĺženie myorelaxačného účinku.

Kalciové soli a lieky zvyšujúce plazmatickú hladinu kalcia: V prípade súbežného podávania hydrochlorotiazidu je možné očakávať zvýšenie sérovej hladiny kalcia; preto sa vyžaduje pozorné sledovanie koncentrácie kalcia v sére.

Karbamazepín: Riziko hyponatrémie vzhľadom na aditívny účinok s hydrochloro­tiazidom.

Jód obsahujúce kontrastné médiá: V prípade dehydratácie, ktorá je zapríčinená užívaním diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, existuje zvýšené riziko akútnej poruchy obličiek, predovšetkým pri užívaní vysokých dávok jódu, ktorý je obsiahnutý v kontrastných médiách.

Penicilín: Hydrochlorotiazid sa vylučuje v distálnom tubule a redukuje vylučovanie penicilínu.

Chinín: Hydrochlorotiazid znižuje vylučovanie chinínu.

Heparín: možné zvýšenie koncentrácie draslíka v sére.

Vildagliptín: zvýšený výskyt angioedému sa zistil u pacientov užívajúcich ACE inhibítory a vildagliptín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Užívanie Amprilu HL a Amprilu HD sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Gravidita

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje vyslovene za esenciálne, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak sa zistí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbou ACE inhibítorom/ antagonistom receptoru angiotenzínu II (AIIRA) počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3 ‚Predklinické údaje o bezpečnosti‘). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledovaní pre možnú hypotenziu, oligúriu alebo hyperkaliémiu (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú len obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou.

Hydrochlorotiazid by v prípade dlhodobého užívania v druhom a treťom trimestri mohol spôsobiť feto-placentárnu ischémiu a riziko spomalenia rastu. Navyše v prípade expozície krátko pred pôrodom bola v zriedkavých prípadoch u novorodencov hlásená hypoglykémia a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid môže znížiť plazmatický objem rovnako ako aj prietok krvi placentou. Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien, s výnimkou zriedkavých prípadov, kedy nie je možná iná liečba.

Laktácia

Ampril HL a Ampril HD sú kontraindikované počas laktácie.

Ramipril aj hydrochlorotiazid sa vylučujú do materského mlieka v takej miere, že účinky u dojčených detí sú porovnateľné, keď sa terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorotiazidu podáva dojčiacim ženám. Pre nedostatok informácií o používaní ramiprilu počas dojčenia sa ramipril neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to najmä v prípade novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka Užívanie tiazidov v priebehu dojčenia bolo spojené s potlačením alebo dokonca zastavením laktácie. Môže sa objaviť precitlivenosť na sulfónamidové deriváty, hypokaliémia a nukleárny ikterus. Kvôli hrozbe výskytu závažných nežiaducich účinkov z obidvoch účinných látok sa u dojčených detí musí rozhodnúť, či bude prerušené dojčenie alebo liečba, pričom sa berie do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tablety obsahujúce ramipril/hydrocho­rotiazid majú minimálny alebo len mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku, ako je závrat) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

Toto sa môže stať najmä na začiatku liečby alebo pri zmene terapie z iných liekov.

Niekoľko hodín po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa neodporúča viesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil ramiprilu + hydrochlorotiazidu zahŕňa nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú v spojení s hypotenziou a/alebo z dôvodu zvýšenej diurézy. Liečivo ramipril môže vyvolať pretrvávajúci suchý kašeľ, zatiaľ čo liečivo hydrochlorotiazid môže zhoršiť metabolizmus glukózy, lipidov a kyseliny močovej. Obe liečivá majú inverzný vplyv na draslík v plazme. Medzi vážne nežiaduce účinky patria angioedém alebo anafylaktické reakcie, poruchy funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitída, vážne kožné reakcie a neutropénia/a­granulocytóza.

Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná na základe nasledujúcich pravidiel: – Veľmi časté (>1/10)

• – Časté (>1/100 až <1/10)

• – Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – Neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môžu patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, srdcová arytmia, poruchy vedomia vrátane kómy, cerebrálne kŕče, paréza a paralytický ileus.

U pacientov s predispozíciou (napr. s prostatickou hyperpláziou) môže predávkovanie hydrochlorotiazidom vyvolať akútne zadržiavanie moču.

Liečba

Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná.

Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1-adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje zle.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a diuretiká, ATC kód: C09BA05.

Mechanizmus účinku

Ramipril

Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. ,,prodrug” ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkar­boxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín, kinináza II).

V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonštrikčnú látku angiotenzín II a taktiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.

Nakoľko angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro-karibská populácia) s hypertenziou (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je celkom známy. Inhibuje reabsorpciu sodíka a chloridu v distálnom tubule. Zvýšené renálne vylučovanie týchto iónov sprevádza zvýšený odtok moču (zapríčinený osmotickým viazaním vody). Zvyšuje sa exkrécia draslíka a horčíka, poklesne vylučovanie kyseliny močovej. Možný mechanizmus antihypertenzného účinku hydrochlorotiazidu : modifikovaná rovnováha sodíka, redukcia extracelulárnej vody a objemu plazmy, zmena renálno-vaskulárnej rezistencie, ako aj znížená odozva na noradrenalín a angiotenzín II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril

Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej arteriálnej rezistencie. Veľké zmeny prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie obvykle nenastávajú. Podávanie ramiprilu hypertenzným pacientom vedie k zníženiu krvného tlaku v horizontálnej polohe a v stoji bez kompenzačného zrýchlenia tepu.

U väčšiny pacientov sa prejaví začiatok antihypertenzného účinku jednotlivej dávky v rozpätí jednej až dvoch hodín po perorálnom užití. Vrchol účinku jednotlivej dávky sa obvykle dosahuje za 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednotlivej dávky trvá obvykle 24 hodín. Maximálny antihypertenzný účinok pokračujúcej liečby ramiprilom sa obvykle prejaví po 3 až 4 týždňoch. Ukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržiava počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky.

Náhle vysadenie ramiprilu nemá za následok rýchle a výrazné opätovné zvýšenie krvného tlaku.

Hydrochlorotiazid

Vylučovanie vody a elektrolytov začína približne 2 hodiny po užití, dosahuje maximum za 4 hodiny a trvá 6 až 12 hodín.

Nástup antihypertenzného účinku sa dostaví za 3 až 4 dni a môže trvať ešte jeden týždeň po prerušení liečby.

Zníženie krvného tlaku sprevádza mierny vzostup filtračnej frakcie, renálno-vaskulárnej rezistencie a plazmovej renínovej aktivity.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Súbežné užívanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu

V klinických štúdiách viedla táto kombinácia k väčšiemu zníženiu krvného tlaku ako v prípadoch, keď boli dané liečivá podávané samostatne. Súčasné užívanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu má sklon k reverzii strát draslíka, ktoré sú spojené s diuretikami, ato pravdepodobne blokádou systému renín-angiotenzín-aldosterón. Kombinácia ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom vytvára synergický efekt a tiež znižuje riziko hypokalémie, ktoré spôsobuje samostatne podávané diuretikum.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolizmus

Ramipril

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva z gastrointes­tinálneho traktu; maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie najmenej 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointes­tinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie ramiprilátu po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahuje približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzbovosť ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Metabolizmus

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Pokles plazmatickej koncentrácie ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu s veľmi nízkou plazmatickou koncentráciou. Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz za deň bol účinný polčas koncentrácie ramiprilátu 13–17 hodín po dávkach 5–10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25–2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát. Jednorazová perorálna dávka ramiprilu má za následok, že v materskom mlieku je takmer nemerateľná hladina ramiprilu a jeho metabolitu. Avšak účinok viacerých dávok nie je známy.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2)

U pacientov s poškodením funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Toto má za následok zvýšenú plazmatickú koncentráciu ramiprilátu, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)

U pacientov s poškodením funkcie pečene je metabolizovanie ramiprilu na ramiprilát oneskorené kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatická hladina ramiprilu u týchto pacientov je zvýšená. Maximálna koncentrácia ramiprilátu u týchto pacientov však nie je odlišná v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa z gastrointes­tinálneho traktu absorbuje približne 70 % hydrochlorotiazidu. Maximálna koncentrácia hydrochlorotiazidu sa dosiahne 1,5 až 5 hodín.

Distribúcia

Približne 40 % hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmové proteíny.

Metabolizmus

Hydrochlorotiazid je v pečeni metabolizovaný v zanedbateľnej mi­ere.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer úplne (viac než 95 %) renálnou cestou v nezmenenej podobe. Po perorálnom podaní jednotlivej dávky sa 50 až 70 % vylúči do 24 hodín. Polčas eliminácie je 5 až 6 hodín.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2)

Renálne vylučovanie hydrochlorotiazidu je u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek znížené a renálny klírens hydrochlorotiazidu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Tento fakt spôsobuje vysokú koncentráciu hydrochlorotiazidu v sére, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Pri cirhóze pečene sa nezaznamenali žiadne relevantné zmeny vo farmakokinetike hydrochlorotiazidu. Farmakokinetické štúdie u pacientov so zlyhaním srdca nie sú k dispozícii.

Ramipril a hydrochlorotiazid

Súbežné podávanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť jednotlivých zložiek. Kombinovaná tableta sa môže považovať za bioekvivalentnú s liekmi obsahujúcimi každú zložku samotnú.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov a myší nepreukazuje podávanie kombinácie ramiprilu a hydrochlorotiazidu žiadnu akútnu toxickú aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Opakovanými štúdiami na potkanoch a opiciach boli zistené iba zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov.

Neboli vykonané žiadne štúdie s kombináciou liečiv na mutagenicitu a karcinogenicitu, nakoľko samostatne podávané látky nevykazujú žiadne riziko.

Reprodukčné štúdie na potkanoch a zajacoch odhalili, že kombinácia liečiv je o trošku viac toxická ako samostatne podávané látky, no žiadna zo štúdií nepreukázala teratogénny účinok použitej kombinácie liečiv.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogenuhličitan sodný

Monohydrát laktózy

Sodná soľ kroskarmelózy

Predželatinovaný škrob

Nátriumstearyl­fumarát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (Al/Al):10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 98 a 100 tabliet v škatuľke.

Bezpečnostný obal (PP) s vysušovadlom a PE uzáverom: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

AMPRIL HL: 58/0381/05-S

AMPRIL HD: 58/0382/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21.10.2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30.11.2010