Amversio 1 g perorálny prášok – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Amversio 1 g perorálny prášok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 g prášku obsahuje 1 g bezvodého betaínu.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny prášok.

Biely, kryštalický, sypký prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Amversio je indikovaný na podpornú liečbu homocystinúrie zahŕňajúcej nedostatky alebo poruchy:

• cystationín beta-syntázy (CBS),
• 5,10-metylén-tetrahydrofolát reduktázy (MTHFR),
• metabolizmu kofaktoru kobalamínu (kbl).

Amversio sa má používať ako doplnok iných terapií, ako sú vitamín B6 (pyridoxín), vitamín B12 (kobalamín), folát a ako doplnok špeciálnej výživy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Amversiom musí byť vedená lekárom skúseným v oblasti starostlivosti o pacientov s homocystinúriou.

Dávkovanie

Deti a dospelí

Odporúčaná celková denná dávka je 100 mg/kg/deň podaných v 2 dávkach denne. Dávka však musí byť individuálne titrovaná podľa hladín homocysteínu a metionínu v plazme. U niektorých pacientov boli na dosiahnutie liečebných cieľov potrebné dávky nad 200 mg/kg/deň. U pacientov s nedostatkom CBS je potrebné dávať pri titrácii nahor pozor, pretože hrozí riziko hypermetioninémie. U týchto pacientov je potrebné dôkladne sledovať hladiny metionínu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

Skúsenosti s liečbou bezvodným betaínom u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou alebo u pacientov s nealkoholickou steatózou pečene nedokázali potrebu upraviť dávkovací režim Amversia.

Terapeutické monitorovanie

Účelom liečby je udržať hladiny celkového homocysteínu v plazme pod 15 μmol/L alebo tak nízko, ako je to možné. Odpoveď v ustálenej hladine („steady-state“) sa obyčajne dostaví do jedného mesiaca.

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Fľaša sa má pred otvorením jemne potrepať. Priložené sú tri odmerné lyžice, ktoré umožňujú odmerať buď 100 mg, 150 mg alebo 1 g bezvodého betaínu. Odporúča sa odobrať z fľaše kopcovito naplnenú odmernú lyžicu a zarovnať ju s okrajom pomocou predmetu s rovným povrchom, napr. tupou stranou noža. Takto sa odmerajú nasledujúce dávky: zelená odmerná lyžica odmeria 100 mg; modrá odmerná lyžica odmeria 150 mg a fialová odmerná lyžica odmeria 1 g bezvodého betaínu.

Prášok sa má miešať s vodou, džúsom, mliekom, dojčenskou výživou alebo jedlom, kým sa celkom nerozpustí, a požiť ihneď po zmiešaní.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Menej časté prípady závažného edému mozgu spojeného s hypermetioninémiou boli hlásené po liečbe bezvodným betaínom u pacientov s nedostatkom CBS (pozri časť 4.8). Celkové uzdravenie sa pozorovalo po prerušení liečby:

• Koncentrácie metionínu v plazme sa majú udržiavať pod 1 000 µmol/l. Odporúča sa zmerať hladinu metionínu v plazme na začiatku liečby a potom približne raz ročne alebo raz za pol roka. Ak dôjde k mimoriadnemu zvýšeniu metionínu nad prvú bezpečnostnú hranicu 700 µmol/l, pacienta je nutné častejšie monitorovať a skontrolovať dodržiavanie diéty. Na zníženie hladiny metionínu je potrebné zvážiť úpravu diéty a zníženie dávky Amversia alebo dočasné prerušenie liečby Amversiom
• Ak sa objavia akékoľvek symptómy edému mozgu ako sú ranné bolesti hlavy s vracaním a/alebo zmenami videnia, musia sa skontrolovať hladiny metionínu a dodržiavanie diéty a liečba Amversiom sa má prerušiť.
• Ak sa po obnovení liečby symptómy edému mozgu opäť objavia, terapia bezvodným betaínom musí byť definitívne ukončená.

Za účelom minimalizácie rizika potenciálnych liekových interakcií sa odporúča počkať 30 minút medzi požitím bezvodného betaínu a zmesmi aminokyselín a/alebo liekov obsahujúcich vigabatrin a analógy GABA (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Podľa in vitro údajov môže bezvodný betaín interagovať so zmesami aminokyselín a liekmi obsahujúcimi vigabatrin a analógy GABA.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich bezvodný betaín nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Neboli vykonané žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách. Počas gravidity by podávanie bezvodného betaínu spolu s pyridoxínom, folátom, antikoagulanciami a dodržiavaním diéty za starostlivého monitorovania hladín homocysteínu v plazme bolo kompatibilné s dobrými výsledkami u matky a plodu. Avšak Amversio sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Nie je známe, či sa bezvodný betaín vylučuje do ľudského mlieka (aj keď jeho metabolický prekurzor, cholín, sa v materskom mlieku vyskytuje vo vysokých hladinách). Vzhľadom na nedostatok údajov je potrebná opatrnosť pri predpisovaní Amversia dojčiacim ženám.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Amversio nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Vo všeobecnosti sa nežiaduce účinky pozorované pri liečbe bezvodným betaínom nejavili závažné a zväčša súvisia s gastrointestinálnym systémom. Gatrointestinálne poruchy ako hnačka, glositída, nauzea, žalúdočné ťažkosti, vracanie a poruchy zubov sa môžu objaviť menej často. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou počas liečby je zvýšená hladina metionínu v krvi. Po ukončení liečby sa pozorovalo plné uzdravenie (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa systému orgánových tried a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až< 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

*Menej časté prípady závažného edému mozgu a hypermetioninémie boli hlásené od 2 týždňov do 6 mesiacov po začatí liečby bezvodným betaínom u pacientov s nedostatkom CBS, s celkovým uzdravením po prerušení liečby.

Symptómy edému mozgu zahŕňajú ranné bolesti hlavy s vracaním a/alebo zmenami vo videní. U týchto pacientov sa zaznamenalo významné zvýšenie hladín metionínu v plazme v rozpätí od 1 000 do 3 000 µmol/l. Keďže bol edém mozgu hlásený aj u pacientov s hypermetioninémiou, sekundárna hypermetioninémia spôsobená liečbou bezvodným betaínom sa pokladá za možný mechanizmus účinku.

Pre špecifické odporúčania pozri časť4.4.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné produkty výživového traktu a metabolizmu, aminokyseliny a deriváty, ATC kód: A16A A06.

Mechanizmus účinku

Bezvodný betaín znižoval hladiny homocysteínu v plazme pri troch typoch homocystinúrie, t.j. nedostatok CBS; nedostatok MTHFR a porucha kbl. Miera tohto účinku závisela od absolútneho stupňa hyperhomocyteinémie, ktorý je vyšší pri závažnej hyperhomocysteinémii.

Farmakodynamické účinky

Bezvodný betaín účinkuje u pacientov s homocystinúriou ako donor metylovej skupiny pri remetylácii homocysteínu na metionín. Následkom toho by sa hladiny homocysteínu v plazme mali u týchto pacientov znížiť na 20 – 30 % hladín pred liečbou.

Ukázalo sa, že bezvodný betaín tiež zvyšuje hladiny metionínu a S-adenozylmetionínu (SAM) v plazme u pacientov s nedostatkom MTHFR a poruchou kbl. U pacientov s nedostatkom CBS bez diétnych obmedzení metionínu sa pozorovalo jeho nadmerné hromadenie. Ukázalo sa, že doplnenie bezvodného betaínu zlepšuje stavy metabolických anomálií v mozgovomiechovej tekutine u pacientov s homocystinúriou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zvýšené hladiny homocysteínu v plazme súvisia s kardiovaskulárnymi príhodami (ako je trombóza), osteoporózou, anomáliami kostry a dislokáciou očnej šošovky. V pozorovacích štúdiách bolo lekárom vedúcim liečbu hlásené klinické zlepšenie (kardiovaskulárne a súvisiace s vývojom nervového systému) u 75 % pacientov užívajúcich bezvodný betaín. Väčšina týchto pacientov užívala tiež iné lieky, ako sú vitamín B6 (pyridoxín), vitamín B12 (kobalamín) a folát s rôznymi biochemickými odpoveďami. Vo väčšine prípadov viedol prídavok bezvodného betaínu k ďalšiemu poklesu hladín homocysteínu v plazme. Je pravdepodobné, že vzhľadom na komplexný charakter terapie (výživný, farmaceutický, podporný) u týchto pacientov, sa môže objaviť element precenenia klinických účinkov liečby bezvodným betaínom. Neskoré zistenie homocystinúrie v symptomatickom štádiu je zodpovedné za zvyškovú morbiditu spôsobenú ireverzibilným poškodením spojivového tkaniva (oftalmologické, kostrové), ktoré nemožno ďalšou terapiou vyliečiť. Dostupné klinické údaje neumožňujú koreláciu dávkovania a klinickej účinnosti. Neexistujú dôkazy o vývoji tolerancie.

V niekoľkých prípadoch súviseli zvýšené hladiny metionínu v plazme s edémom mozgu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Monitorovanie plazmatických hladín homocysteínu dokázalo, že začiatok účinku bezvodného betaínu nastal do niekoľkých dní, a že sa odpoveď v ustálenom stave dosiahla do jedného mesiaca.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov mladších ako 10 rokov je obvyklá účinná dávka 100 mg/kg/deň podávaná v 2 dávkach denne; zvyšenie frekvencie podávania nad dvakrát denne a/alebo zvyšovanie dávky nad 150 mg/kg/deň nezlepšuje účinok znižovania hladiny homocysteínu.

Monitorovanie hladín betaínu v plazme nepomôže definovať účinnosť liečby, keďže tieto koncentrácie priamo nezodpovedajú jeho prítoku cez dráhu cytozolickej betaín-homocysteín-metyltransferázy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje pacientov s homocystinúriou dlhodobo užívajúcich bezvodý betaín sú veľmi podobné ako u zdravých dobrovoľníkov. To dokazuje, že rozdiely v kinetike bezvodého betaínu sú spôsobené pravdepodobne stratou betaínu v prípade neliečenej homocystinúrie a sú významné len pre začiatočnú liečbu.

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť bezvodného betaínu nebola stanovená. Absorpcia bola u zdravých dospelých dobrovoľníkov (vo veku od 21 do 49 rokov) po podaní jednej perorálnej dávky bezvodného betaínu (50 mg/kg) rýchla (t_max = 0,9 ± 0,3 hod a C_max= 0,9 ± 0,2 mM).

Po podaní opakovaných dávok 100 mg/kg/deň počas 5 dní sa absorpčná kinetika nezmenila.

Distribúcia

Bezvodný betaín sa distribuoval do relatívne veľkého objemu (V/F = 1,3 l/kg). Po podaní opakovaných dávok 100 mg/kg/deň počas 5 dní sa distribučný polčas významne predĺžil (až do 36 hod), čo naznačuje nasýtiteľnosť procesov transportu a redistribúcie.

Biotransformácia

Bezvodný betaín je donorom metylovej skupiny.

Eliminácia

Pri pomalej eliminačnej rýchlosti (priemerný eliminačný polčas = 14 hod, priemerný celkový telový klírens, CL/F = 84 ml/hod/kg) je obličkový klírens nepatrný (5 % celkového telového klírens), za predpokladu 100 % biodostupnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pri vysokých dávkach sa u potkanov pozoroval tlmivý účinok na CNS a dráždenie gastrointestinálneho traktu. Dlhodobé štúdie karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neboli s bezvodným betaínom vykonané. Štandardná skupina testov genotoxicity nevykázala žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené fľaše: 3 roky

Po prvom otvorení: 3 mesiace

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale.

Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkom. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé balenie obsahuje 1 fľašu so 180 g prášku a tri odmerné lyžice. Zelená odmerná lyžica odmeria 100 mg.

Modrá odmerná lyžica odmeria 150 mg.

Fialová odmerná lyžica odmeria 1 g.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má byť zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brusel

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1640/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 05. mája 2022.

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.