Aripiprazol Mylan 10 mg orodispergovateľné tablety - súhrnné informácie

Aripiprazol Mylan 10 mg orodispergovateľné tablety

Aripiprazol Mylan 15 mg orodispergovateľné tablety

Aripiprazol Mylan 30 mg orodispergovateľné tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 10 mg aripiprazolu.

Pomocné látky so známym účinkom: 2 mg aspartámu (E951) a menej ako 0,5 mg sacharózy na jednu tabletu.

Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 15 mg aripiprazolu.

Pomocné látky so známym účinkom: 3 mg aspartámu (E951) a menej ako 0,75 mg sacharózy na jednu tabletu.

Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 30 mg aripiprazolu.

Pomocné látky so známym účinkom: 6 mg aspartámu (E951) a menej ako 1,5 mg sacharózy na jednu tabletu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.>

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta (tableta).

10 mg orodispergovateľné tablety:

svetloružové okrúhle hladké tablety s priemerom približne 7 mm.

15 mg orodispergovateľné tablety:

svetložlté okrúhle hladké tablety s priemerom približne 8 mm.

30 mg orodispergovateľné tablety:

svetloružové okrúhle hladké tablety s priemerom približne 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Aripiprazol Mylan je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých a dospievajúcich vo veku 15 rokov a starších.

Aripiprazol Mylan je indikovaný na liečbu stredne závažných až závažných manických epizód pri bipolárnej poruche typu I a na prevenciu novej manickej epizódy u dospelých, ktorí mali prevažne manické epizódy a ktorých manické epizódy odpovedali na liečbu aripiprazolom (pozri časť 5.1).

Aripiprazol Mylan je indikovaný na liečbu stredne závažných až závažných manických epizód pri bipolárnej poruche typu I počas až 12 týždňov u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Schizofrénia: odporúčaná začiatočná dávka Aripiprazolu Mylan je 10 mg alebo 15 mg/deň s udržiavacou dávkou 15 mg/deň podávaná v dávkovacej schéme jedenkrát denne bez ohľadu na príjem potravy. Aripiprazol Mylan je účinný v rozsahu dávky od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť pri dávkach vyšších ako denná dávka 15 mg nebola dokázaná, aj keď jednotliví pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.

Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I: odporúčaná začiatočná dávka Aripiprazolu Mylan je 15 mg podávaná raz denne bez ohľadu na jedlo ako monoterapia alebo kombinovaná terapia (pozri časť 5.1). Niektorí pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.

Prevencia rekurencie manických epizód pri bipolárnej poruche typu I: na prevenciu rekurencie manických epizód u pacientov užívajúcich aripiprazol ako monoterapiu alebo kombinovanú terapiu sa má pokračovať v liečbe s rovnakou dávkou. Úprava dennej dávky, vrátane zníženia dávky, sa má zvážiť na základe klinického stavu.

Osobité skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Schizofrénia u dospievajúcich vo veku 15 rokov a starších: odporúčaná dávka Aripiprazolu Mylan je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba má začať dávkou 2 mg (použitím perorálneho roztoku aripiprazolu 1 mg/ml) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, až do dosiahnutia odporúčanej dennej dávky 10 mg. Ak je to potrebné, ďalšie zvyšovanie dávky sa má uskutočňovať postupne, v 5 mg prírastkoch, bez prekročenia maximálnej dennej dávky 30 mg (pozri časť 5.1). Aripiprazol je účinný v rozsahu dávky od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť aripiprazolu pri vyšších dávkach ako je denná dávka 10 mg nebola dokázaná, hoci jednotliví pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky.

Aripiprazol Mylan sa neodporúča používať u pacientov so schizofréniou mladších ako 15 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časti 4.8 a 5.1).

Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších: odporúčaná dávka Aripiprazolu Mylan je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba má začať s dávkou 2 mg (použitím perorálneho roztoku aripiprazolu 1 mg/ml) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, aby sa dosiahla odporúčaná denná dávka 10 mg. Dĺžka liečby má byť na minimálnu potrebnú kontrolu príznakov a nesmie prekročiť 12 týždňov. Zvýšená účinnosť pri vyšších dávkach ako je denná dávka 10 mg nebola dokázaná, a denná dávka 30 mg sa spája s podstatne vyššou incidenciou významných nežiaducich účinkov vrátane príhod súvisiacich s extrapyramídovými príznakmi (EPS), somnolenciou, únavou a nárastom telesnej hmotnosti (pozri časť 4.8). Dávky vyššie ako 10 mg/deň sa majú preto používať len vo výnimočných prípadoch a so starostlivým klinickým sledovaním (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1). Mladší pacienti majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich udalostí spojených s užívaním aripiprazolu. Aripiprazol sa preto neodporúča používať u pacientov mladších ako 13 rokov (pozri časti 4.8 a 5.1).

Podráždenosť spojená s autistickou poruchou: bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Tiky súvisiace s Tourettovým syndrómom: bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Odporúčania u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť, pretože dostupné údaje nie sú dostatočné. U týchto pacientov má byť dávkovanie stanovené opatrne. Maximálna denná dávka 30 mg sa však musí podávať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Starší ľudia

Účinnosť aripiprazolu v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy typu I u pacientov vo veku 65 rokov a starších nebola stanovená. Vzhľadom na väčšiu citlivosť v tejto časti populácie sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka, pokiaľ si to vyžadujú klinické faktory (pozri časť 4.4).

Pohlavie

U pacientov ženského pohlavia nie je potrebná žiadna úprava dávkovania v porovnaní s pacientmi mužského pohlavia (pozri časť 5.2).

Fajčenie

U fajčiarov nie je vzhľadom na metabolizmus aripiprazolu potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 4.5).

Úprava dávkovania pri interakciách

V prípade súbežného podávania silných inhibítorov CYP3A4 alebo CYP2D6 s aripiprazolom sa má dávka aripiprazolu znížiť. Keď sa inhibítor CYP3A4 alebo CYP2D6 vysadí z kombinovanej liečby, má sa dávka aripiprazolu zvýšiť (pozri časť 4.5).

V prípade súbežného podávania silných induktorov CYP3A4 s aripiprazolom sa má dávka aripiprazolu zvýšiť. Keď sa induktor CYP3A4 vysadí z kombinovanej liečby, má sa dávka aripiprazolu znížiť na odporúčanú dávku (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania

Aripiprazol Mylan je na perorálne použitie.

Orodispergovateľná tableta sa má dať do úst na jazyk, kde sa rýchlo rozpustí v slinách. Môže sa užiť s tekutinou alebo bez nej. Odstránenie neporušenej orodispergovateľnej tablety z úst je náročné.

Nakoľko je orodispergovateľná tableta krehká, musí sa užiť ihneď po otvorení blistra. Tableta sa môže tiež rozpustiť vo vode a vytvorená suspenzia sa vypije.

Orodispergovateľné tablety sa môžu používať ako náhrada tabliet aripiprazolu u pacientov, ktorí majú ťažkosti prehltnúť tablety aripiprazolu (pozri tiež časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas liečby antipsychotikami sa môže zlepšenie klinického stavu pacienta prejaviť po niekoľkých dňoch, až niekoľkých týždňoch. Počas celého tohto obdobia majú byť pacienti starostlivo sledovaní.

Samovražda

Výskyt samovražedného správania je v prípade psychotických ochorení a porúch nálady bežný jav a v niektorých prípadoch sa hlásil skoro po začatí liečby alebo zmene antipsychotickej liečby, vrátane liečby aripiprazolom (pozri časť 4.8). Antipsychotická liečba vysokorizikových pacientov si vyžaduje dôkladné sledovanie.

Výsledky epidemiologickej štúdie naznačili, že u dospelých pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou nie je zvýšené riziko suicidality po aripiprazole v porovnaní s inými antipsychotikami. Na vyhodnotenie tohto rizika u mladších pacientov (do veku 18 rokov) nie sú dostatočné pediatrické údaje, no pri atypických antipsychotikách vrátane aripiprazolu, je preukázané, že riziko samovraždy pretrváva dlhšie ako prvé 4 týždne liečby.

Kardiovaskulárne poruchy

Aripiprazol sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemickej choroby srdca, srdcového zlyhania alebo abnormalít vedenia vzruchu), cerebrovaskulárnym ochorením, stavmi, ktoré pacientov predisponujú k hypotenzii (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívami) alebo hypertenzii, vrátane akcelerovanej alebo malígnej.

Pri antipsychotikách boli hlásené prípady venóznej tromboembólie (VTE). Pred a počas liečby aripiprazolom sa majú stanoviť všetky možné rizikové faktory VTE a vykonať preventívne opatrenia, pretože u pacientov liečených antipsychotikami sú často prítomné získané rizikové faktory VTE.

Predĺženie QT intervalu

V klinických skúšaniach s aripiprazolom bola incidencia predĺženia QT intervalu porovnateľná s placebom. Tak ako aj iné antipsychotiká, aripiprazol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu (pozri časť 4.8).

Tardívna dyskinéza

V jednoročných alebo kratších klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené menej časté prípady dyskinézy vzniknutej počas liečby. Pokiaľ sa u pacienta užívajúceho aripiprazol objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8). Tieto príznaky sa môžu postupom času zhoršovať, alebo môžu vzniknúť dokonca aj po ukončení liečby.

Iné extrapyramídové príznaky

V pediatrických klinických skúšaniach s aripiprazolom sa pozorovala akatízia a parkinsonizmus. Ak sa objavia príznaky a prejavy iných extrapyramídových symptómov u pacienta užívajúceho aripiprazol, má sa zvážiť zníženie dávky a starostlivé klinické sledovanie.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

NMS je potenciálne fatálny komplex príznakov súvisiaci s podávaním antipsychotických liekov.V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady NMS. Klinickými prejavmi NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a dôkazy o nestabilite autonómneho nervového systému (nepravidelný pulz alebo krvný tlak, tachykardia, diaforéza a srdcová arytmia). Medzi ďalšie prejavy môže patriť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. Bola však hlásená aj zvýšená hladina kreatínfosfokinázy a rabdomyolýza nie nevyhnutne spojená s NMS. Ak u pacienta vzniknú prejavy a príznaky svedčiace o NMS, alebo ak má pacient nevysvetliteľnú vysokú horúčku bez ďalších klinických prejavov NMS, užívanie všetkých antipsychotických liečiv, vrátane aripiprazolu, sa musí ukončiť.

Záchvaty

V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené menej časté prípady záchvatov.

Aripiprazol sa má preto podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú záchvaty v anamnéze, alebo ktorí majú stavy súvisiace so záchvatmi (pozri časť 4.8).

Starší pacienti s psychózou spojenou s demenciou

Zvýšenie mortality

V troch placebom kontrolovaných skúšaniach (n = 938; priemerný vek: 82,4 rokov; rozsah: 56 – 99 rokov) s aripiprazolom u starších pacientov s psychózou spojenou s Alzheimerovou chorobou, pacienti liečení aripiprazolom mali zvýšené riziko smrti v porovnaní s placebom. Výskyt smrti u pacientov liečených aripiprazolom bol 3,5 % v porovnaní s 1,7 % v skupine s placebom. Napriek tomu, že príčiny smrti boli rôzne, väčšina z nich sa zdala byť pôvodom buď kardiovaskulárna (napr. srdcové zlyhanie, náhla smrť) alebo infekčná (napr. pneumónia) (pozri časť 4.8).

Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie

V tých istých skúšaniach boli u pacientov hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie (napr. cievna mozgová príhoda, prechodný ischemický záchvat) zahŕňajúce smrteľné prípady (priemerný vek: 84 rokov; rozsah: 78 – 88 rokov). V týchto skúšaniach sa zistili cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie u celkovo 1,3 % aripiprazolom liečených pacientov v porovnaní s 0,6 % placebom liečených pacientov. Tento rozdiel nebol štatisticky významný. Avšak v jednom z týchto skúšaní, v skúšaní s fixnou dávkou, bol významný vzťah reakcie na dávku pre cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie u pacientov liečených aripiprazolom (pozri časť 4.8).

Aripiprazol nie je indikovaný na liečbu psychózy spojenej s demenciou.

Hyperglykémia a diabetes mellitus

U pacientov liečených atypickými antipsychotikami zahŕňajúcimi aripiprazol bola hlásená hyperglykémia, v niektorých prípadoch mimoriadna a spojená s ketoacidózou alebo hyperosmolárnou kómou alebo smrťou. Medzi rizikové faktory, ktoré môžu pacientov predisponovať na závažne komplikácie, patrí obezita a rodinná anamnéza diabetu. V klinických skúšaniach s aripiprazolom neboli významné rozdiely v stupni výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s hyperglykémiou (vrátane diabetu) alebo v neobvyklých laboratórnych hodnotách v porovnaní s placebom. Priame porovnania presných odhadov rizika nežiaducich reakcií súvisiacich s hyperglykémiou u pacientov liečených aripiprazolom a inými antipsychotikami nie sú dostupné. Pacienti liečení akýmikoľvek antipsychotikami, vrátane aripiprazolu, majú byť sledovaní na príznaky a prejavy hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus majú byť pravidelne sledovaní na zhoršenie glukózovej kontroly (pozri časť 4.8).

Hypersenzitivita

Podobne ako pri iných liekoch sa aj po aripiprazole môžu vyskytnúť hypersenzitívne reakcie charakterizované alergickými príznakmi (pozri časť 4.8).

Nárast telesnej hmotnosti

Nárast telesnej hmotnosti je všeobecne pozorovateľný u pacientov so schizofréniou a bipolárnou mániou kvôli komorbiditám, užívaniu antipsychotík, o ktorých je známe, že spôsobujú nárast telesnej hmotnosti, nesprávnemu životnému štýlu a môže viesť k závažným komplikáciám. Po uvedení lieku na trh sa hlásil nárast telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich aripiprazol. Ak sa zistí, je to zvyčajne u pacientov s významnými rizikovými faktormi, ako je diabetes, porucha štítnej žľazy alebo adenóm hypofýzy v anamnéze. V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že aripiprazol spôsobuje klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti u dospelých (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach s dospievajúcimi pacientmi s bipolárnou mániou sa preukázalo, že sa aripiprazol po 4 týždňoch liečby spájal s nárastom telesnej hmotnosti. u dospievajúcich pacientov s bipolárnou mániou sa má sledovať nárast telesnej hmotnosti. Ak je nárast telesnej hmotnosti klinicky významný, má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.8).

Dysfágia

Ezofageálna dysmotilita a aspirácia súvisia s používaním antipsychotík, vrátane aripiprazolu.

Aripiprazol a iné antipsychoticky aktívne látky sa majú používať opatrne u pacientov s rizikom aspiračnej pneumónie.

Patologické hráčstvo

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady patologického hráčstva u pacientov, ktorým bol predpísaný aripiprazol, a to bez ohľadu na to, či mali títo pacienti patologické hráčstvo v predošlej anamnéze. Pacienti s patologickým hráčstvom v predošlej anamnéze môžu mať zvýšené riziko a majú byť starostlivo sledovaní (pozri časť 4.8).

Pacienti s komorbiditou ADHD

Napriek vysokej frekvencii komorbidity bipolárnej poruchy typu I a ADHD, sú dostupné veľmi obmedzené údaje o bezpečnosti súbežného použitia aripiprazolu a stimulancií; preto ak sa tieto lieky podávajú súbežne, je potrebná mimoriadna opatrnosť.

Fenylketonúria

Aripiprazol Mylan obsahuje aspartám, zdroj fenylalanínu. To môže byť škodlivé pre ľudí trpiacich fenylketonúriou.

Sacharóza

Aripiprazol Mylan obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózobej intolerancie, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo nedostatočnosti sacharózo-izomaltázy nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku antagonizmu ai-adrenergných receptorov môže aripiprazol zvyšovať účinok niektorých antihypertenzív.

Vzhľadom na primárne účinky aripiprazolu na CNS sa zvýšená pozornosť musí venovať podávaniu aripiprazolu v kombinácii s alkoholom alebo inými liekmi pôsobiacimi na CNS s prekrývajúcimi sa nežiaducimi reakciami, ako je sedácia (pozri časť 4.8).

Aripiprazol sa má používať s opatrnosťou, ak sa podáva súbežne s liekmi, u ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie QT intervalu alebo nerovnováhu elektrolytov.

Potenciál iných liekov ovplyvniť aripiprazol

Blokátor tvorby žalúdočnej kyseliny, antagonista H2 receptorov famotidín, znižuje rýchlosť absorpcie aripiprazolu, ale tento účinok sa nepokladá za klinicky relevantný.

Aripiprazol je metabolizovaný viacerými cestami zahŕňajúcimi enzýmy CYP2D6 a CYP3A4, ale nie enzýmy CYP1A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u fajčiarov.

Chinidín a ďalšie inhibítory CYP2D6

V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP2D6 (chinidín) hodnoty AUC aripiprazolu o 107 %, kým hodnoty Cmax boli nezmenené. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu dehydro-aripiprazolu sa znížili o 32 % a hodnoty Cmax o 47 %. Ak sa má aripiprazol podávať súbežne s chinidínom, dávka aripiprazolu sa má znížiť približne na polovicu predpísanej dávky. U ďalších silných inhibítorov CYP2D6, ako sú fluoxetín a paroxetín, je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávky.

Ketokonazol a ďalšie inhibítory CYP3A4

V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC aripiprazolu o 63 % a hodnoty Cmax o 37 %. Hodnoty AUC dehydro-aripiprazolu sa zvýšili o 77 % a hodnoty Cmax o 43 %. U pomalých metabolizérov CYP2D6 môže súbežné použitie silných inhibítorov CYP3A4 viesť k vyšším plazmatickým koncentráciám aripiprazolu oproti tým, ktoré sú u rýchlych metabolizérov CYP2D6.

Pokiaľ sa uvažuje o súbežnom podávaní ketokonazolu alebo iných silných inhibítorov CYP3A4 s aripiprazolom, potenciálny úžitok pre pacienta má prevažovať nad potenciálnymi rizikami. V prípade súbežného podávania ketokonazolu s aripiprazolom sa má dávka aripiprazolu znížiť približne na polovicu predpísanej dávky. U ďalších silných inhibítorov CYP3A4, ako sú itrakonazol a inhibítory HIV proteázy, je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávky.

Po ukončení liečby inhibítorom CYP2D6 alebo CYP3A4 sa má dávka aripiprazolu zvýšiť na úroveň pred zahájením súbežnej liečby.

Pri súbežnom používaní slabých inhibítorov CYP3A4 (napr. diltiazem alebo escitalopram) alebo CYP2D6 s aripiprazolom sa môže očakávať mierne zvýšenie koncentrácii aripiprazolu.

Karbamazepín a ďalšie induktory CYP3A4

Po súbežnom podávaní karbamazepínu, silného induktora CYP3A4, bol geometrický priemer hodnôt Cmax pre aripiprazol nižší o 68 % a geometrický priemer hodnôt AUC o 73 % v porovnaní s aripiprazolom (30 mg) podávaným samostatne. Podobne, geometrický priemer hodnôt Cmax pre dehydro-aripiprazol bol pri súbežnom podávaní karbamazepínu nižší o 69 % a geometrický priemer hodnôt AUC o 71 % nižší ako geometrický priemer po liečbe samostatným aripiprazolom.

Dávka aripiprazolu sa má zdvojnásobiť, ak sa má aripiprazol podávať súbežnee s karbamazepínom. u ďalších silných induktorov CYP3A4 (ako sú rifampicín, rifabutín, fenytoín, fenobarbital, primidón, efavirenz, nevirapín a ľubovník bodkovaný) je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zvýšenie dávky. Po ukončení liečby silnými induktormi CYP3A4 sa má dávka aripiprazolu znížiť na odporúčanú dávku.

Valproát a lítium

Pri súbežnom podávaní aripiprazolu buď s valproátom alebo lítiom nedošlo k žiadnej klinicky významnej zmene v koncentráciách aripiprazolu.

Sérotonínový syndróm

U pacientov užívajúcich aripiprazol boli hlásené prípady sérotonínového syndrómu a možné príznaky a prejavy tohto stavu sa môžu objaviť najmä v prípadoch súbežného užívania s inými sérotonergnými liekmi, ako sú SSRI/SNRI alebo s liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú koncentrácie aripiprazolu (pozri časť 4.8).

Potenciál aripiprazolu ovplyvniť iné lieky

V klinických skúšaniach nemali dávky aripiprazolu 10 –30 mg/deň žiadny významný vplyv na metabolizmus substrátov CYP2D6 (pomer dextrometorfán/3-metoxymorfinán), CYP2C9 (warfarín), CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (dextrometorfán). Aripiprazol a dehydro-aripiprazol navyše nepreukázali potenciál pre zmenu metabolizmu sprostredkovaného CYP1A2 in vitro. Je preto nepravdepodobné, že by aripiprazol spôsobil klinicky významné liekové interakcie sprostredkované týmito enzýmami.

Pri súbežnom podávaní aripiprazolu s valproátom, lítiom alebo lamotrigínom, nebola zaznamenaná žiadna klinicky významná zmena v koncentráciách valproátu, lítia alebo lamotrigínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné a spoľahlivo kontrolované skúšania aripiprazolu u gravidných žien. Boli hlásené vrodené anomálie; avšak kauzálny vzťah s aripiprazolom nebol stanovený. Štúdie na zvieratách nemohli vylúčiť možnosť vývojovej toxicity (pozri časť 5.3). Pacientkám sa má odporučiť, aby svojmu lekárovi oznámili, že sú gravidné, alebo ak počas liečby aripiprazolom graviditu plánujú. Vzhľadom na nedostatočné informácie o bezpečnosti u ľudí a obavy vyvolané reprodukčnými štúdiami na zvieratách sa tento liek nemá užívať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos liečby zreteľne neprevýši potenciálne riziko pre plod.

U novorodencov, ktorí boli počas tretieho trimestra gravidity vystavení antipsychotikám (vrátane aripiprazolu), existuje po pôrode riziko vzniku nežiaducich reakcií zahŕňajúcich extrapyramídové príznaky a/alebo príznaky z vysadenia lieku, ktoré sa môžu líšiť v závažnosti a trvaní. Boli hlásené prípady agitácie, hypertónie, hypotónie, tremoru, somnolencie, respiračnej tiesne alebo ťažkostí pri kŕmení. Preto majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Dojčenie

Aripiprazol sa vylučuje do materského mlieka u ľudí. Pacientkám sa má odporučiť, aby nedojčili, ak užívajú aripiprazol.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tak ako pri ostatných antipsychotikách, pacienti musia byť opatrní pri obsluhovaní nebezpečných strojov, vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí tým, že aripiprazol na nich nemá nepriaznivý účinok. Niektorí pediatrickí pacienti s bipolárnou poruchou typu I majú zvýšenú incidenciu somnolencie a únavy (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v placebom kontrolovaných skúšaniach boli akatízia a nauzea, ktoré sa objavili u viac ako 3 % pacientov liečených perorálne podávaným aripiprazolom.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Všetky nežiaduce reakcie lieku sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie; veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov). Pri každej frekvencii výskytu sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Frekvenciu výskytu nežiaducich reakcií hlásených po uvedení na trh nie je možné určiť, pretože pochádzajú zo spontánnych hlásení. Frekvencia výskytu týchto nežiaducich udalostí je následne klasifikovaná ako „neznáma“.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Extrapyramídové príznaky (EPS)

Schizofrénia: v dlhodobom 52 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom celkovo nižšiu incidenciu (25,8 %) EPS zahŕňajúcich parkinsonizmus, akatíziu, dystóniu a dyskinézu v porovnaní s pacientmi liečenými haloperidolom (57,3 %). V dlhodobom 26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola 19 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a 13,1 % u pacientov liečených placebom. V inom dlhodobom 26 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní bola 14,8 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a 15,1 % u pacientov liečených olanzapínom.

Manické epizódy u bipolárnej poruchy typu I: v 12 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom incidenciu EPS 23,5 % a pacienti liečení haloperidolom 53,3 %. V inom 12 týždňov trvajúcom skúšaní mali pacienti liečení ariprazolom incidenciu EPS

26,6 % a pacienti liečení lítiom 17,6 %. V dlhodobej 26 týždňov trvajúcej udržiavacej fáze placebom kontrolovaného skúšania bola u pacientov liečených aripiprazolom incidencia EPS 18,2 % a u pacientov liečených placebom 15,7 %.

Akatízia

V placebom kontrolovaných skúšaniach bola u bipolárnych pacientov liečených aripiprazolom incidencia akatízie 12,1 % a u pacientov liečených placebom 3,2 %. u pacientov so schizofréniou liečených aripiprazolom bola incidencia akatízie 6,2 % a u pacientov liečených placebom 3,0 %.

Dystónia

Skupinový účinok: príznaky dystónie, predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín, sa môžu objaviť u citlivých jedincov počas prvých niekoľkých dní liečby. Dystonické príznaky zahŕňajú: spazmus krčných svalov, niekedy rozvíjajúci sa do uzavretia hrdla, ťažkosti s prehĺtaním, ťažkosti s dýchaním, a/alebo vystúpením jazyka. Aj keď sa tieto príznaky môžu objaviť pri nízkych dávkach, častejšie a s väčšou závažnosťou sa vyskytujú u vysoko účinných a vo vyšších dávkach podávaných antipsychotických liekov prvej generácie. Zvýšené riziko akútnej dystónie je pozorované u mužov a mladších vekových skupín.

Prolaktín

Počas klinického skúšania pre schválené indikácie a po uvedení na trh bol pri aripiprazole v porovnaní s východiskovou hodnotou pozorovaný nárast aj pokles prolaktínu v sére (časť 5.1).

Laboratórne parametre

Porovnanie medzi aripiprazolom a placebom v pomere pacientov, u ktorých sa vyskytli potenciálne klinicky významné zmeny v bežných laboratórnych a lipidových parametroch (pozri časť 5.1), neodhalili žiadne medicínsky dôležité rozdiely. Zvýšenie CPK (kreatínfosfo­kinázy) bolo zvyčajne prechodné a asymptomatické a pozorovalo sa u 3,5 % pacientov liečených aripiprazolom v porovnaní s 2,0 % pacientov liečených placebom.

Pediatrická populácia

Dospievajúci so schizofréniou vo veku 15 rokov a starší

V krátkodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní zahŕňajúcom 302 dospievajúcich (od 13 do 17 rokov) so schizofréniou, frekvencia a typ nežiaducich účinkov boli podobné tým ako u dospelých, okrem nasledovných reakcií, ktoré boli hlásené častejšie u dospievajúcich užívajúcich aripiprazol ako u dospelých užívajúcich aripiprazol (a častejšie ako placebo): somnolencia/sedácia a extrapyramídová porucha boli hlásené ako veľmi časté (> 1/10), sucho v ústach, zvýšená chuť do jedla a ortostatická hypotenzia boli hlásené ako časté (> 1/100 až < 1/10). Bezpečnostný profil v 26 týždňovej otvorenej rozšírenej štúdii bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdii.

Bezpečnostný profil dlhodobej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdie bol taktiež podobný, okrem nasledovných reakcií, ktoré boli hlásené častejšie ako u pediatrických pacientov užívajúcich placebo: pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie hladiny inzulínu v krvi, arytmia a leukopénia boli hlásené často (> 1/100, < 1/10).

V súhrne populácie dospievajúcich so schizofréniou (od 13 do 17 rokov) s expozíciou až do 2 rokov bol výskyt nízkych hladín prolatínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 29,5 % a u chlapcov (< 2 ng/ml) 48,3 %.

V populácii dospievajúcich pacientov (od 13 do 17 rokov) trpiacich schizofréniou, ktorí boli vystavení aripiprazolu v rozmedzí 5 až 30 mg po dobu až 72 mesiacov, bol výskyt nízkej hladiny prolaktínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 25,6 % a u chlapcov (< 2 ng/ml) 45,0 %.

V dvoch dlhodobých skúšaniach u dospievajúcich (od 13 do 17 rokov) so schizofréniou a bipolárnou poruchou liečených aripiprazolom, bol výskyt nízkej hladiny prolaktínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 37,0 % a u chlapcov (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších Frekvencia a typ nežiaducich účinkov u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I boli podobné tým, ktoré boli u dospelých s výnimkou nasledovných reakcií: veľmi časté (> 1/10) somnolencia

(23,0 %), extrapyramídová porucha (18,4 %), akatízia (16,0 %) a únava (11,8 %); a časté (> 1/100 až < 1/10) abdominálna bolesť v hornej časti, zvýšená tepová frekvencia, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, svalové zášklby a dyskinéza.

Nasledovné nežiaduce účinky mali pravdepodobný vzťah s odpoveďou na dávku; extrapyramídová porucha (incidencia bola pri 10 mg: 9,1 %; pri 30 mg: 28,8 % a pri placebe: 1,7 %); a akatízia (incidencia bola pri 10 mg: 12,1 %; pri 30 mg: 20,3 % a pri placebe: 1,7 %).

Priemerné zmeny telesnej hmotnosti u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I v 12. a 30. týždni po aripiprazole boli 2,4 kg a 5,8 kg (v uvedenom poradí) a po placebe 0,2 kg a 2,3 kg (v uvedenom poradí).

V pediatrickej populácii sa somnolencia a únava pozorovali častejšie u pacientov s bipolárnou poruchou v porovnaní s pacientmi so schizofréniou.

V pediatrickej populácii s bipolárnou poruchou (10–17 rokov) s expozíciou do 30. týždňov bola incidencia nízkych hladín prolaktínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 28,0 % a u chlapcov (< 2 ng/ml) 53,3 %.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Prejavy a príznaky

V klinickom skúšaní a v post-marketingovom období bolo zistené náhodné alebo zámerné akútne predávkovanie samotným aripiprazolom u dospelých pacientov s odhadovanou dávkou do 1 260 mg bez smrteľných prejavov. Potenciálne medicínsky dôležité sledované prejavy a príznaky zahŕňali letargiu, zvýšenie krvného tlaku, somnolenciu, tachykardiu, nauzeu, vracanie a hnačku. Okrem toho bolo hlásené náhodné predávkovanie samotným aripiprazolom (do 195 mg) u detí bez smrteľných prejavov. Medzi potenciálne medicínsky závažné prejavy a príznaky patrila somnolencia, prechodná strata vedomia a extrapyramídové príznaky.

Liečba predávkovania

Liečba predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, zabezpečenie voľných dýchacích ciest, oxygenáciu a ventiláciu a na liečbu príznakov. Musí sa zvážiť možnosť pôsobenia ďalších liekov. Preto sa má okamžite začať sledovanie kardiovaskulárneho systému vrátane priebežného elektrokardio­grafického monitorovania na odhalenie možných arytmií. Po akomkoľvek potvrdenom predávkovaní alebo pri podozrení na predávkovanie aripiprazolom má pokračovať starostlivý lekársky dohľad a sledovanie dovtedy, kým sa pacient nezotaví.

Aktívne uhlie (50 g) podané po jednej hodine po podaní aripiprazolu znížilo hodnoty Cmax aripiprazolu asi o 41 % a hodnoty AUC asi o 51 %, čo poukazuje na to, že aktívne uhlie môže byť účinné v liečbe predávkovania.

Hemodialýza

Aj napriek tomu, že neexistujú žiadne informácie o účinku hemodialýzy v liečbe predávkovania, nie je pravdepodobné, že by hemodialýza bola užitočná v liečbe predávkovania, pretože aripiprazol sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX12

Mechanizmus účinku

Predpokladá sa, že účinnosť aripiprazolu u schizofrénie a bipolárnej poruchy typu I je sprostredkovaná kombináciou čiastočného agonizmu dopamínových D2 a sérotonínových 5HT1a receptorov a antagonizmu sérotonínových 5HT2a receptorov. Aripiprazol preukázal antagonistické vlastnosti na zvieracích modeloch dopamínergnej hyperaktivity a agonistické vlastnosti na zvieracích modeloch dopamínergnej hypoaktivity. Aripiprazol preukázal in vitro vysokú väzbovú afinitu k dopamínovým D2 a D3, sérotonínovým 5HT1a a 5HT2a receptorom a miernu afinitu k dopamínovým D4, sérotonínovým 5HT2c a 5HT7, alfa-1 adrenergným a histamínovým H1 receptorom. Aripiprazol preukázal miernu afinitu aj k miestu spätného vychytávania sérotonínu a nepreukázal žiadnu afinitu k muskarínovým receptorom. Interakcia s receptormi, ktoré sú iné ako dopamínové a sérotonínové podtypy, môže vysvetľovať niektoré z ďalších klinických účinkov aripiprazolu.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podané jedenkrát denne zdravým jedincom po dobu 2 týždňov vyvolali dávkovo závislú redukciu väzby 11C-raklopridu, ligandu D2/D3 receptora na kaudatus a putamen zistenú pozitrónovou emisnou tomografiou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Schizofrénia

V troch krátkodobých (4 až 6 týždňových) placebom kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich 1 228 dospelých pacientov so schyzofréniou, s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol spájal so štatisticky významnými väčšími zlepšeniami v psychotických príznakoch v porovnaní s placebom.

Aripiprazol je účinný v udržiavaní klinického zlepšenia počas pokračovacej terapie u dospelých pacientov, u ktorých sa prejavila odpoveď na začiatočnú liečbu. V haloperidolom kontrolovanej štúdii pomer reagujúcich pacientov zachovávajúcich si citlivosť na liek počas 52 týždňov bol podobný v obidvoch skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový konečný pomer bol signifikantne vyšší u pacientov liečených aripiprazolom (43 %) ako u pacientov liečených haloperidolom (30 %). Ako sekundárny koncový ukazovateľ bolo použité aktuálne skóre na hodnotiacej škále zahŕňajúcej PANSS a Montgomeryho-Asbergovu hodnotiacu škálu depresie, ktorá ukazovala signifikantné zlepšenie oproti haloperidolu.

V 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii s dospelými stabilizovanými pacientmi s chronickou schizofréniou sa u aripiprazolu zistilo významne väčšie zníženie miery relapsu, 34 % v aripiprazolovej skupine a 57 % u placeba.

Nárast telesnej hmotnosti

V klinických štúdiách sa nedokázalo, že by aripiprazol vyvolával klinicky relevantný nárast telesnej hmotnosti. V 26-týždňovej, olanzapínom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, medzinárodnej štúdii schizofrénie, ktorá zahŕňala 314 dospelých pacientov, v ktorej bol primárne sledovaným parametrom nárast telesnej hmotnosti, malo najmenej 7 % nárast telesnej hmotnosti od počiatočnej hodnoty signifikantne menej pacientov (t.j. nárast najmenej 5,6 kg pri počiatočnej hodnote hmotnosti ~80,5 kg) na aripiprazole (n = 18, alebo 13 % hodnotených pacientov) v porovnaní s olanzapínom (n = 45, alebo 33 % hodnotených pacientov).

Lipidové parametre

V súhrnných analýzach lipidových parametrov s placebom kontrolovaných klinických štúdií u dospelých, aripiprazol nepreukázal klinicky významné zmeny v hladinách celkového cholesterolu, triglyceridov, HDL a LDL.

• - Celkový cholesterol: incidencia zmien hladín z normálnej (<5,18 mmol/l) na vysokú (> 6,22 mmol/l) bola 2,5 % pre aripiprazol a 2,8 % pre placebo a priemerná zmena oproti východiskovej hladine bola –0,15 mmol/l (95 % CI:-0,182, –0,115) pre aripiprazol a –0,11 mmol/l (95 % CI: –0,148, –0,066) pre placebo.

• – Hladina triglyceridov nalačno: incidencia zmien hladín z normálnej (< 1,69 mmol/l) na vysokú (> 2,26 mmol/l) bola 7,4 % pre aripiprazol a 7,0 % pre placebo a priemerná zmena oproti východiskovej hladine bola –0,11 mmol/l (95 %CI: –0,182, –0,046) pre aripiprazol a –0,07 mmol/l (95 %CI: –0,148, 0,007) pre placebo.

• – HDL: incidencia zmien hladín z normálnej (> 1,04 mmol/l) na nízku (< 1,04 mmol/l) bola 11,4 % pre aripiprazol a 12,5 % pre placebo a priemerná zmena oproti východiskovej hladine bola –0,03 mmol/l (95 % CI:-0,046, –0,017) pre aripiprazol a –0,04 mmol/l (95 % CI: –0,056, –0,022) pre placebo.

• – Hladina LDL nalačno: incidencia zmien hladín z normálnej (< 2,59 mmol/l) na vysokú (> 4,14 mmol/l) bola 0,6 % pre aripiprazol a 0,7 % pre placebo a priemerná zmena oproti východiskovej hladine bola –0,09 mmol/l (95 % CI:-0,139, –0,047) pre aripiprazol a –0,06 mmol/l (95 % CI: –0,116, –0,012) pre placebo.

Prolaktín

Hladiny prolaktínu boli hodnotené vo všetkých skúšaniach všetkých dávok aripiprazolu (n = 28 242). Výskyt hyperprolaktinémie alebo nárast prolaktínu v sére u pacientov liečených aripiprazolom (0,3 %) bol podobný ako výskyt pri podávaní placeba (0,2 %). u pacientov liečených aripiprazolom výskyt nastal v priemere po 42 dňoch a trval v priemere 34 dní.

Výskyt hypoprolaktinémie alebo pokles prolaktínu v sére u pacientov liečených aripiprazolom bol 0,4 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. U pacientov liečených aripiprazolom nastal výskyt v priemere po 30 dňoch a trval v priemere 194 dní.

Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I

V dvoch 3-týždňových placebom kontrolovaných monoterapeutických štúdiách s flexibilným dávkovaním zahŕňajúcich pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v redukcii manických príznakov počas 3 týždňov. Tieto skúšania zahŕňali pacientov s psychotickými príznakmi alebo bez nich a s priebehom rýchleho cyklovania alebo bez neho.

V jednej 3-týždňovej placebom kontrolovanej monoterapeutickej štúdii s fixným dávkovaním zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol nepreukázal lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom.

V dvoch 12 týždňových placebom a aktívne kontrolovaných monoterapeutických štúdiách u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v 3. týždni a udržiavací účinok porovnateľný s lítiom alebo haloperidolom v 12. týždni. Aripiprazol taktiež dosiahol porovnateľný pomer pacientov so symptomatickou remisiou mánie ako lítium alebo haloperidol v 12. týždni.

V 6-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, ktorí čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom počas 2. týždňov v terapeutických sérových hladinách pridanie aripiprazolu ako adjuvantnej terapie malo za následok lepšiu účinnosť v znížení manických príznakov ako monoterapia lítiom alebo valproátom.

V 26-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii nasledovanej 74-týždňovým rozšírením štúdie u manických pacientov, ktorí dosiahli remisiu na aripiprazole počas stabilizačnej fázy pred randomizáciou, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii bipolárnej rekurencie, najmä v prevencii rekurencie mánie, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie.

V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so súčasnou manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu (Y-MRS a MADRS celkové skóre < 12) na aripiprazol (10 mg/deň až 30 mg/deň) pridávaný k lítiu alebo valproátu počas 12. po sebe nasledujúcich týždňoch, pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo so 46 % znížením rizika (pomer rizík: 0,54) v prevencii bipolárnej rekurencie a so 65 % znížením rizika (pomer rizík: 0,35) v prevencii rekurencie mánie nad pridaným placebom, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie. Pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo podľa sekundárne sledovaného parametra CGI-BP skóre závažnosti ochorenia (mánia).

V tomto skúšaní boli pacienti zaradení skúšajúcimi do dvoch skupín buď do otvorenej monoterapie s lítiom alebo monoterapie s valproátom na zistenie čiastočného nereagovania na liečbu. Pacienti boli stabilizovaní počas najmenej 12. po sebe nasledujúcich týždňov kombináciou aripiprazolu a rovnakého stabilizátora nálady.

Stabilizovaní pacienti boli následne randomizovaní na pokračujúcu liečbu rovnakým stabilizátorom nálady s dvojito zaslepeným podávaním aripiprazolu alebo placeba. Štyri podskupiny so stabilizátorom nálady boli určené v randomizačnej fáze: aripiprazol + lítium, aripiprazol + valproát; placebo + lítium; placebo + valproát.

Miera rekurencie akejkoľvek epizódy nálady v ramene s adjuvantnou liečbou, podľa Kaplan-Meiera, bola 16 % pre aripiprazol + lítium a 18 % pre aripiprazol + valproát oproti 45 % pre placebo + lítium a 19 % pre placebo + valproát.

Pediatrická populácia

Schizofrénia u dospievajúcich

V 6-týždňovom placebom kontrolovanom skúšaní zahŕňajúcom 302 dospievajúcich pacientov (13– 17 rokov) so schizofréniou s pozitívnymi alebo negatívnymi príznakmi sa aripiprazol spájal so štatisticky významnejším zlepšením psychotických príznakov v porovnaní s placebom.

Pri subanalýze dospievajúcich pacientov vo veku medzi 15. až 17. rokmi, ktorí predstavujú 74 % celkovej zaradenej populácie, sa zachovanie účinku pozorovalo dlhšie ako počas 26-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii.

V 60– až 89-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u dospievajúcich účastníkov (n = 146, vek 13 – 17 rokov) trpiacich schizofréniou bol prítomný štatisticky významný rozdiel v rýchlosti relapsu psychotických príznakov v skupine liečenej aripiprazolom (19,39 %) a v skupine, ktorej bolo podávané placebo (37,50 %). Odhadovaný pomer rizika (HR) bol 0,461 (95 % interval spoľahlivosti, 0,242 – 0,879) v celkovej populácii. V analýze podskupín bol odhadovaný pomer rizika 0,495 u účastníkov vo veku 13 až 14 rokov v porovnaní s 0,454 u účas­tníkov vo veku 15 až 17 rokov. Odhadovaný pomer rizika v skupine mladších pacientov (13 – 14 rokov) však nebol presný, pretože odzrkadľoval nízky počet účastníkov v tejto skupine (aripiprazol, n = 29, placebo, n = 12) a interval spoľahlivosti pre tento odhad (v rozsahu 0,151 až 1,628) neumožnil vykonať závery na základe účinku liečby. V porovnaní s 95% intervalom spoľahlivosti pre pomer rizika (HR) v podskupine starších pacientov (aripiprazol, n = 69, placebo, n = 36), interval bol v rozsahu 0,242 až 0,879, čo umožňovalo vykonať záver týkajúci sa účinku liečby u starších pacientov.

Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I u detí a dospievajúcich

Aripiprazol sa skúmal v 30-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 296 detí a dospievajúcich (10–17 rokov), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre bipolárnu poruchu typu I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými znakmi alebo bez nich a mali na začiatku štúdie skóre Y-MRS > 20. Medzi pacientmi zaradenými do analýzy primárnej účinnosti malo 139 pacientov súčasne diagnostikovanú komorbiditu ADHD.

Aripiprazol bol nadradený v celkovom skóre Y-MRS voči placebu v zmene medzi východiskovým stavom a 4. týždňom a 12. týždňom. V následnej (post-hoc) analýze bolo zlepšenie voči placebu výraznejšie u pacientov so spojenou komorbiditou ADHD v porovnaní so skupinou bez ADHD, kde sa nezistil žiaden rozdiel voči placebu. Prevencia rekurencie nie je dokázaná.

Tabuľka 1: Priemerné zlepšenie voči východiskovému stavu v skóre YMRS v psychiatrickej

komorbidite

an = 51 v 4. týždni bn = 46 v 4. týždni

Najčastejšími naliehavými nežiaducimi reakciami pri liečbe pacientov, ktorí užívali 30 mg boli extrapyramídové poruchy (28,3 %), somnolencia (27,3 %), bolesť hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Priemerný nárast telesnej hmotnosti v 30-týždňovom intervale liečby bol 2,9 kg v porovnaní s 0,98 kg u pacientov liečených placebom.

Podráždenosť spojená s autistickou poruchou u pediatrických pacientov (pozri časť 4.2) Aripiprazol sa skúmal u pacientov vo veku 6 až 17 rokov v dvoch 8-týždňových placebom kontrolovaných klinických skúšaniach [jedna variabilná dávka (2–15 mg/deň) a jedna fixná dávka (5, 10 alebo 15 mg/deň)] a v jednom 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní. Dávkovanie v týchto klinických skúšaniach sa začalo 2 mg/deň, zvýšilo sa na 5 mg/deň po jednom týždni a v týždenných prírastkoch sa zvyšovalo o 5 mg/deň až na cieľovú dávku. Viac ako 75 % pacientov malo vek menej ako 13 rokov. Aripiprazol preukázal štatisticky významnú superioritu účinnosti v porovnaní s placebom v podškále Podráždenosti v Zozname odchýlok správania (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Klinický význam tohto zistenia však nie je stanovený. Bezpečnostný profil zahŕňal nárast telesnej hmotnosti a zmeny hladín prolaktínu. Trvanie dlhodobej štúdie bezpečnosti bolo obmedzené na 52 týždňov. V súhrne klinických skúšaní bol výskyt nízkych hladín sérového prolaktínu u dievčat (< 3 ng /ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapcov (< 2 ng /ml) 258/298 (86, 6 % ) u pacientov liečených aripiprazolom. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol priemerný nárast telesnej hmotnosti 0,4 kg pri liečbe placebom a 1,6 kg pri liečbe aripiprazolom.

Aripiprazol sa skúmal aj v placebom-kontrolovanom, dlhodobo udržiavanom klinickom skúšaní. Po 13 – 26 týždňoch stabilizácie aripiprazolom (2–15 mg/deň) pacienti so stabilizovanou odpoveďou pokračovali v liečbe aripiprazolom alebo ho mali nahradený placebom na ďalších 16 týždňov. Podľa Kaplana-Meiera bol pomer relapsov v 16. týždni 35 % po aripiprazole a 52 % po placebe; pomer rizika replasov v priebehu 16. týždňov (aripiprazol/pla­cebo) bol 0,57 (štatisticky nevýznamný rozdiel). Priemerný nárast telesnej hmotnosti počas stabilizačnej fázy (až do 26. týždňa) bol po aripiprazole 3,2 kg a v druhej fáze (16. týždňov) klinického skúšania sa pozoroval ďalší priemerný nárast o 2,2 kg po aripiprazole v porovnaní s 0,6 kg po placebe. Extrapyramídové príznaky sa hlásili najmä počas stabilizačnej fázy u 17 % pacientov, s trasom predstavujúcim 6,5 %.

Tiky súvisiace s Tourettovým syndrómom u pediatrických pacientov (pozri časť 4.2)

Účinnosť aripiprazolu bola skúmaná u pediatrických subjektov trpiacich Tourettovým syndrómom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej 8-týždňovej štúdii s použitím dizajnu s pevnou dávkou na základe telesnej hmotnosti v liečenej skupine v rozsahu dávky 5 mg/deň až 20 mg/deň a so začiatočnou dávkou 2 mg. Pacienti boli vo veku 7 – 17 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 30 z celkového skóre tikov podľa Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (TTS-YGTSS). Aripiprazol preukázal zlepšenie vo forme zmeny TTS-YGTSS zo základnej hodnoty do 8. týždňa na hodnotu 13,35 v skupine s nízkou dávkou (5 mg alebo 10 mg) a hodnotu 16,94 v skupine s vysokou dávkou (10 mg alebo 20 mg) v porovnaní so zlepšením na hodnotu 7,09 v skupine užívajúcej placebo.

Účinnosť aripiprazolu u pediatrických subjektov s Tourettovým syndrómom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) bola hodnotená aj pri flexibilnom rozsahu dávky od 2 mg/deň do 20 mg/deň a pri začiatočnej dávke 2 mg v 10-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej v Južnej Kórei. Pacienti boli vo veku 6 – 18 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 29 podľa TTS-YGTSS. Skupina, ktorá užívala aripiprazol, preukázala zlepšenie hodnoty TTS-YGTSS na hodnotu 14,97 zo základnej hodnoty do 10. týždňa v porovnaní so zlepšením na hodnotu 9,62 v skupine užívajúcej placebo.

V obidvoch krátkodobých skúšaniach nebol stanovený klinický význam zistení účinnosti pri posúdení miery účinku liečby v porovnaní s vysokým účinkom placeba a nejasnými účinkami týkajúcimi sa psychosociálneho fungovania. Nie sú dostupné žiadne dlhodobé údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu pri tejto fluktuačnej poruche.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim aripiprazol v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe schizofrénie a pri liečbe bipolárnej afektívnej poruchy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Aripiprazol sa dobre vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 3–5 hodín po podaní dávky. Aripiprazol podlieha minimálnemu pre-systémovému metabolizmu. Absolútna biologická dostupnosť perorálnej liekovej formy v podobe tabliet je 87 %. Jedlo s vysokým obsahom tuku nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku aripiprazolu.

Distribúcia

Aripiprazol je v značnej miere distribuovaný do celého tela so zdanlivým distribučným objemom 4,9 l/kg, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. Pri terapeutických koncentráciách je väzba aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu na proteíny v sére viac ako 99 % s väzbou hlavne na albumín.

Biotransformácia

Aripiprazol sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni hlavne tromi biotransformačnými cestami: dehydrogenáciou, hydroxyláciou a N-dealkyláciou. Na základe in vitro štúdií sú enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 zodpovedné za dehydrogenáciu a hydroxyláciu aripiprazolu a N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4. Aripiprazol tvorí hlavný podiel lieku v systémovom obehu. V rovnovážnom stave predstavuje aktívny metabolit, dehydro-aripiprazol, asi 40 % hodnoty AUC aripiprazolu v plazme.

Eliminácia

Priemerný polčas eliminácie aripiprazolu je približne 75 hodín u rýchlych metabolizérov CYP2D6 a približne 146 hodín u pomalých metabolizérov CYP2D6.

Celkový telesný klírens aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg a je predovšetkým hepatálny.

Po jednorazovej perorálnej dávke aripiprazolu značeného [14C] bolo približne 27 % podanej rádioaktívnej látky zistenej v moči a približne 60 % v stolici. Menej ako 1 % nezmeneného aripiprazolu sa vylúčilo močom a približne 18 % sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah u osobitých skupín pacientov

Pediatrická populácia

Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pediatrických pacientov od 10 do 17 rokov bola podobná tej ako u dospelých po upravení rozdielov v telesnej hmotnosti.

Starší ľudia

Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými staršími a mladšími dospelými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv veku.

Pohlavie

Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými mužskými a ženskými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv pohlavia.

Fajčenie

Farmakokinetické populačné vyhodnotenie neodhalilo žiadne klinicky podstatné rozdiely v účinkoch fajčenia na farmakokinetiku aripiprazolu.

Rasa

Farmakokinetické populačné hodnotenie nepreukázalo výskyt žiadnych rozdielov spojených s rasou vo farmakokinetike aripiprazolu.

Porucha funkcie obličiek

Zistilo sa, že farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydroaripiprazolu sú u pacientov so závažným ochorením obličiek podobné ako u mladých zdravých jedincov.

Porucha funkcie pečene

Štúdia jednorazovej dávky u jedincov s rôznymi stupňami cirhózy pečene (Childov-Pughov stupeň A, B a C) neodhalila významný vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydroaripipra­zolu, ale do štúdie boli zaradení iba 3 pacienti s pečeňovou cirhózou triedy C, čo je nedostatočné na vyvodenie záverov na základe ich metabolickej kapacity.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a vývinovej a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Toxikologicky významné účinky sa pozorovali iba po dávkach alebo expozíciách považovaných za dostatočne vyššie ako je maximálna dávka alebo expozícia u ľudí, čo poukazuje na to, že tieto účinky boli obmedzené alebo nemali význam pre klinické použitie. Tieto účinky zahŕňali: dávkovo závislú adrenokortikálnu toxicitu (kumulácia pigmentu lipofuscínu a/alebo strata parenchymálnych buniek) u potkanov po 104 týždňoch pri dávke od 20 do 60 mg/kg/deň (3 až 10-násobok priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí) a zvýšené adrenokortikálne karcinómy a kombinované adrenokortikálne adenómy/karcinómy u samíc potkanov pri dávke 60 mg/kg/deň (10– násobok priemernej hodnoty AUC v ustálenom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí). Najvyššia nekarcinogénna expozícia u samíc potkanov bola pri odporúčanej dávke 7-násobne vyššia ako expozícia u ľudí.

Dodatočným zistením bola cholelitiáza ako dôsledok precipitácie sulfátových konjugátov hydroxymetabolitov aripiprazolu v žlči opíc po opakovanom perorálnom podaní dávky od 25 do 125 mg/kg/deň (1 až 3-násobok priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke alebo pri 16 až 81-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí založenej na mg/m2 ). Koncentrácie sulfátových konjugátov hydroxy-aripiprazolu v ľudskej žlči pri najvyššej navrhovanej dávke 30 mg denne však neboli vyššie ako 6 % koncentrácií v žlči zistených u opíc v 39 týždňovej štúdii a boli značne pod (6 %) limitmi ich rozpustnosti in vitro.

Profil toxicity aripiprazolu v štúdiách s opakovanou dávkou u mláďat potkanov a psov bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých zvierat a nevyskytol sa žiadny prejav neurotoxicity ani nežiaducich reakcií na vývin.

Na základe kompletného rozsahu štandardných testov genotoxicity sa aripiprazol nepokladá za genotoxický. Aripiprazol v reprodukčných štúdiách toxicity nepoškodil fertilitu. Vývinová toxicita, zahŕňajúca na dávke závislú oneskorenú osifikáciu plodu a možné teratogénne účinky, bola pozorovaná u potkanov pri dávkach vedúcich k subterapeutickej expozícii (odvodené od AUC) a u králikov pri dávkach vedúcich k expozícii 3 a 11-násobku priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke u ľudí. Zistilo sa, že dávky podobné tým, ktoré vyvolali vývinovú toxicitu, boli toxické aj pre matku.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza

aspartám (E951)

xylitol (E967)

acesulfám draselný (E950)

predželatinovaný škrob (kukuričný)

sodná soľ kroskarmelózy

krospovidón (typ B)

kyselina vínna

bezvodý koloidný oxid kremičitý

stearan horečnatý

vanilková príchuť

sacharóza

maltodextrín

škrobový oktenyljantaran sodný

kaustický sulfitový karamel

propylénglykol

dochucovadlá (vrátane vanilínu)

prírodné dochucovadlá

dochucovacie prostriedky

10 mg a 30 mg:

červený oxid železitý (E172)

15 mg:

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA/Alu/PVC-Alu/Papier/PET perforovaný blister po 28 alebo 28×1 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA o REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Aripiprazol Mylan 10 mg orodispergovateľné tablety: 68/0296/17-S

Aripiprazol Mylan 15 mg orodispergovateľné tablety: 68/0297/17-S

Aripiprazol Mylan 30 mg orodispergovateľné tablety: 68/0298/17-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. októbra 2017