Atracurium Kalceks 10 mg/ml injekčný/infúzny roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Atracurium Kalceks 10 mg/ml injekčný/infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku obsahuje 10 mg atrakúriumbesilátu.

Jedna ampulka (2,5 ml) obsahuje 25 mg atrakúriumbesilátu.

Jedna ampulka (5 ml) obsahuje 50 mg atrakúriumbesilátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný/infúzny roztok.

Číry bezfarebný alebo slabo žltkastý roztok, bez viditeľných častíc.

pH roztoku je 3,3 až 3,65 a osmolalita je v rozmedzí 10 – 30 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tento liek sa používa ako doplnok pri celkovej anestézii na uľahčenie tracheálnej intubácie, na relaxáciu kostrového svalstva počas chirurgického zákroku alebo riadenej ventilácie a na uľahčenie mechanickej ventilácie u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Dávkovanie intravenóznou injekciou

Atrakúriumbesilát sa podáva intravenóznou injekciou. Zvyčajná dávka u dospelých je v rozmedzí 0,3 až 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti (v závislosti od požadovanej dĺžky trvania úplnej blokády), ktorá umožní dostatočnú relaxáciu na dobu 15 až 35 minút.

Endotracheálna intubácia môže byť zavedená zvyčajne do 90 sekúnd po intravenóznej dávke 0,5 až 0,6 mg/kg.

Úplnú blokádu možno predĺžiť podaním dodatočných dávok 0,1 až 0,2 mg/kg podľa potreby. Tieto následné dodatočné dávky nespôsobujú kumuláciu neuromuskulárneho blokujúceho účinku.

Cisársky rez:

Atrakúriumbesilát je vhodný na zachovanie svalovej relaxácie počas pôrodu cisárskym rezom, pretože pri odporúčanej dávke (0,3 až 0,6 mg/kg) neprechádza placentou v klinicky významných množstvách.

K spontánnemu navodeniu normálneho svalového tonusu dochádza asi po 35 minútach, kedy sa obnoví neuromuskulárna funkcia na 95 % východiskovej hodnoty (merané obnovením tetanickej odpovede).

Nervovosvalovú blokádu vyvolanú atrakúriumbesilátom možno rýchlo zrušiť podaním štandardných dávok inhibítorov cholínesterázy, ako sú neostigmín a edrofónium, so súbežným alebo predchádzajúcim podaním atropínu, bez rizika rekurarizácie.

Dávkovanie intravenóznou infúziou

Po úvodnom podaní bolusovej dávky 0,3 až 0,6 mg/kg možno na udržanie adekvátnej nervovosvalovej blokády počas dlhých chirurgických zákrokov podávať atrakúriumbesilát vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie rýchlosťou 0,3 až 0,6 mg/kg/hodinu.

Počas operácií s mimotelovým obehom možno atrakúriumbesilát podávať intravenóznou infúziou

v odporúčaných rýchlostiach.

Indukovaná hypotermia s telesnou teplotou 25 až 26 °C znižuje rýchlosť inaktivácie atrakúriumbesilátu, preto môže byť úplná neuromuskulárna blokáda udržiavaná približne polovičnou rýchlosťou infúzie oproti pôvodnej hodnote.

Pediatrická populácia

Dávkovanie v závislosti od telesnej hmotnosti je u detí starších ako 1 mesiac rovnaké ako

u dospelých.

Vzhľadom na nedostatočné údaje nie je odporúčané podávať atrakúriumbesilát novorodencom (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

U starších pacientov je atrakúriumbesilát podávaný v štandardnom dávkovaní. Odporúča sa však, aby úvodná dávka bola na dolnej hranici odporúčaného rozsahu dávkovania a aby sa podala pomalšie.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

U týchto pacientov nie je potrebná úprava dávky, podáva sa štandardná dávka, vrátane konečných štádií ochorenia.

Kardiovaskulárne ochorenie

U pacientov s klinicky významným kardiovaskulárnym ochorením je potrebné úvodnú dávku podávať pomaly počas 60 sekúnd.

Jednotka intenzívnej starostlivosti (JIS)

Po prípadnej úvodnej bolusovej dávke atrakúriumbesilátu v rozsahu 0,3 až 0,6 mg/kg sa adekvátna nervovosvalová blokáda udržiava pomocou kontinuálnej infúzie rýchlosťou 11 až

13 mikrogramov/kg/min (0,65–0,78 mg/kg/hod). Avšak medzi jednotlivými pacientmi môžu existovať významné rozdiely v požadovanej dávke. Potrebné dávkovanie sa môže meniť s časom. U niektorých pacientov sa vyžaduje nízka rýchlosť infúzie iba 4,5 mikrogramov/kg/min (0,27 mg/kg/hod) alebo vysoká až 29,5 mikrogra­mov/kg/min (1,77 mg/kg/hod).

Spontánne navodenie normálneho nervovosvalového tonusu u pacientov na JIS nezávisí od dĺžky podávania infúzie. Spontánny návrat na dosiahnutie „train-of-four“ (TOF) pomeru > 0,75 (pomer medzi výškou štvrtého a prvého zášklbu pri skúške TOF) možno očakávať do 60 minút, v rozsahu 32 až 108 minút.

Monitorovanie

Rovnako ako u všetkých blokátorov neuromuskulárneho prenosu je aj pri podávaní atrakúriumbesilátu odporúčané pravidelné monitorovanie neuromuskulárneho prenosu, aby sa individualizovali požiadavky na dávkovanie.

Spôsob podávania

Intravenózna injekcia alebo infúzia.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na atrakúrium, cisatrakúrium alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tak ako všetky blokátory neuromuskulárneho prenosu aj atrakúriumbesilát paralyzuje dýchacie ako aj ostatné kostrové svaly, ale bez ovplyvnenia vedomia. Tento liek sa môže podávať len na oddelení s príslušným vybavením na endotracheálnu intubáciu a umelú pľúcnu ventiláciu, s adekvátnou celkovou anestéziou a skúseným anestéziológom alebo pod jeho priamym dohľadom.

Pri podaní atrakúriumbesilátu existuje u vnímavých pacientov možnosť uvoľnenia histamínu.

U pacientov s anamnézou naznačujúcou zvýšenú citlivosť na účinky histamínu je pri podávaní atrakúriumbesilátu potrebná zvýšená opatrnosť. Osobitne u pacientov s alergiou alebo astmou v anamnéze sa môže vyvinúť bronchospazmus.

Pri podávaní atrakúriumbesilátu pacientom s precitlivenosťou na iné blokátory neuromuskulárneho prenosu je potrebná zvýšená opatrnosť, keďže bola hlásená vysoká miera skríženej citlivosti (viac ako 50 %) medzi blokátormi neuromuskulárneho prenosu (pozri časť 4.3).

V odporúčanom rozsahu dávkovania nemá atrakúriumbesilát významne vagolytické alebo ganglioplegické účinky. Preto nemá tento liek v odporúčanom rozsahu dávkovania žiadne klinicky významné účinky na frekvenciu srdca a nepôsobí proti bradykardii vyvolanej inými anestetikami alebo stimuláciou n. vagus počas operácie.

Rovnako ako u iných nedepolarizujúcich blokátorov neuromuskulárneho prenosu možno u pacientov s myasténiou gravis alebo inými formami nervovosvalových porúch a pri závažných poruchách elektrolytovej rovnováhy očakávať zvýšenú citlivosť na atrakúriumbesilát.

U pacientov nezvyčajne citlivých na pokles arteriálneho krvného tlaku, napríklad u pacientov s hypovolémiou, sa má atrakúriumbesilát podávať počas 60 sekúnd.

Atrakúriumbesilát je inaktivovaný v prostredí s vysokou hodnotou pH, a preto sa nesmie miešať v tej istej injekčnej striekačke s roztokmi tiopentalu alebo inými alkalickými roztokmi.

Ak je pre podanie atrakúriumbesilátu vybraná malá žila, je potrebné atrakúriumbesilát po injekcii zo žily vypláchnuť fyziologickým roztokom chloridu sodného. Ak sa tou istou zavedenou ihlou alebo kanylou okrem atrakúriumbesilátu podávajú aj iné lieky, je dôležité každý liek vypláchnuť dostatočným množstvom fyziologického roztoku.

Tento liek je hypotonický roztok a nesmie sa podávať cez rovnaký žilový prístup ako transfúzia krvi.

Štúdie malígnej hypertermie na vnímavých zvieratách (ošípané) a klinické skúšania u pacientov vnímavých na malígnu hypertermiu ukazujú, že atrakúriumbesilát tento syndróm nevyvoláva.

Tak ako pri iných nedepolarizujúcich blokátorov neuromuskulárneho prenosu môže sa u pacientov s popáleninami vyvinúť rezistencia voči myorelaxačnému pôsobeniu atrakúriumbesilátu. U takýchto pacientov môžu byť potrebné vyššie dávky, a to v závislosti od času od popálenia a od rozsahu popálenín.

Pacienti na jednotke intenzívnej starostlivosti

Podávanie laudanozínu, jedného z metabolitov atrakúriumbesilátu, laboratórnym zvieratám bolo spájané so vznikom prechodnej hypotenzie a u niektorých druhov s excitačným pôsobením na CNS. I napriek tomu, že sa záchvaty kŕčov pozorovali aj u pacientov na JIS užívajúcich atrakúriumbesilát, príčinná súvislosť s laudanozínom nebola dokázaná (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nervovosvalovú blokádu vyvolanú atrakúriumbesilátom môže zvýšiť súbežné podanie inhalačných anestetík, ako je halotan, izofluran alebo enfluran.

Tak ako u všetkých nedepolarizujúcich blokátorov neuromuskulárneho prenosu, rozsah a/alebo dĺžka trvania nedepolarizujúcej nervovosvalovej blokády sa môže zvýšiť v dôsledku interakcie s:

• – antibiotikami, vrátane aminoglykozidov, polymyxínov, spektinomycínu, tetracyklínov, linkomycínu a klindamycínu;

• – antiarytmikami: propranololom, blokátormi kalciových kanálov, lidokaínom, prokaínamidom a chinidínom;

• – diuretikami: furosemidom a pravdepodobne manitolom, tiazidovými diuretikami

• – síranom horečnatým;

• – ketamínom;

• – soľami lítia;

• – ganglioplegikami: trimetafanom, hexametóniom.

Niektoré liečivá môžu zriedkavo zhoršiť či demaskovať latentnú myasténiu gravis alebo indukovať myastenický syndróm; dôsledkom takéhoto vývinu môže byť zvýšená citlivosť na tento liek. Medzi takéto liečivá patria rozličné antibiotiká, betablokátory (propranolol, oxprenolol), antiarytmiká (prokaínamid, chinidín), antireumatiká (chlorochín, penicilamín), trimetafan, chlórpromazín, steroidy, fenytoín a lítium.

U pacientov dlhodobo liečených antikonvulzívami (fenytoín, karbamazepín) je pravdepodobné predĺženie nástupu nedepolarizujúcej nervovosvalovej blokády a skrátenie dĺžky jej trvania.

Súbežné podanie iných nedepolarizujúcich blokátorov neuromuskulárneho prenosu

s atrakúriumbe­silátom môže vyvolať určitý stupeň neuromuskulárnej blokády, ktorý je vyšší ako očakávaný pri podaní ekvipotentnej celkovej dávky atrakúriumbesilátu. Miera synergického účinku sa môže u rôznych kombinácií liečiv líšiť.

Na predĺženie účinkov neuromuskulárnej blokády navodenej nedepolarizujúcimi blokátormi, ako je atrakúriumbesilát, sa nesmie použiť depolarizujúce myorelaxancium, ako je suxametónium, pretože táto kombinácia môže spôsobiť predĺženú a komplexnú blokádu, ktorú možno ťažko zvrátiť inhibítormi cholínesterázy.

Anticholínesterázy, zvyčajne používané na liečbu Alzheimerovej choroby (napr. donepezil), môžu skrátiť trvanie alebo znížiť rozsah neuromuskulárnej blokády s atrakúriumbe­silátom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Štúdie na fertilitu neboli uskutočnené.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali, že atrakúriumbesilát nemá významné účinky na vývoj plodu.

Tento liek, podobne ako ostatné blokátory neuromuskulárneho prenosu, sa v gravidite môže používať, iba ak očakávaný prínos pre matku prevyšuje možné riziko pre plod.

Tento liek je vhodný na udržiavanie svalovej relaxácie počas cisárskeho rezu, pretože po podaní odporúčaných dávok neprechádza placentou v klinicky významných množstvách.

Dojčenie

Nie je známe, či sa atrakúriumbesilát vylučuje do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Toto upozornenie nie je pre použitie atrakúriumbesilátu relevantné. Atrakúriumbesilát sa vždy používa v celkovej anestézii, a preto sa uplatňujú zvyčajné opatrenia súvisiace so schopnosťou vykonávať tieto činnosti po celkovej anestézii.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú hypotenzia (mierna, prechodná) a sčervenenie kože, tieto účinky súvisia s uvoľňovaním histamínu. Veľmi zriedkavo boli hlásené závažné anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie u pacientov, ktorým bol atrakúriumbesilát podaný spolu s jedným alebo viacerými anestetikami.

Nižšie uvedené nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA

a frekvencie podľa MedDRA konvencie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Veľmi časté, časté a menej časté frekvencie sú stanovené z údajov z klinických skúšaní. Zriedkavé a veľmi zriedkavé nežiaduce účinky sú vo všeobecnosti získané zo spontánnych hlásení.

Poruchy ciev

Časté Hypotenzia (mierna, prechodná), sčervenenie kože

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté Bronchospazmus*

Údaje po uvedení lieku na trh

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé Anafylaktická reakcia, anafylaktoidná reakcia vrátane šoku,

obehového zlyhania a zástavy srdca

Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady anafylaktických alebo anafylaktoidných reakcií u pacientov, ktorým sa atrakúriumbesilát podával s jedným alebo viacerými anestetikami.

Poruchy nervového systému

Neznáme Kŕče

U pacientov na JIS, ktorí dostali atrakúriumbesilát súbežne s inými liekmi, boli hlásené kŕče. Títo pacienti mali zvyčajne jeden alebo viac závažných ochorení s predispozíciou k záchvatom kŕčov, napr. poranenie hlavy, edém mozgu, vírusovú encefalitídu, hypoxickú encefalopatiu alebo urémiu. Príčinná súvislosť s laudanozínom (metabolitom atrakúriumbesilátu) nebola potvrdená. V klinických skúšaniach nebol zaznamenaný žiadny vzťah medzi plazmatickou koncentráciou laudanozínu a výskytom kŕčov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé Urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme Myopatia, svalová slabosť

U závažne chorých pacientov na JIS boli po predĺženom používaní myorelaxancií pozorované svalová slabosť a myopatia. Väčšina týchto pacientov súbežne užívala kortikosteroidy. Príčinná súvislosť s atrakúriumbe­silátom nebola potvrdená.

* Nežiaduce účinky prisudzované uvoľneniu histamínu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie priamo na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Hlavnými príznakmi predávkovania je dlhotrvajúca svalová paralýza a jej následky.

Liečba

Až do dosiahnutia adekvátneho spontánneho dýchania je nevyhnutné zachovať priechodnosť dýchacích ciest pacienta s asistovanou pretlakovou ventiláciou. Ak nie je vedomie narušené, je potrebné zaistiť úplnú sedáciu. Akonáhle sa vyskytnú prvé známky spontánneho zotavovania, je možné ho urýchliť podaním inhibítorov cholínesterázy spolu s atropínom alebo glykopyrolátom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Periférne pôsobiace myorelaxanciá, iné kvartérne amóniové zlúčeniny. ATC kód: M03AC04.

Mechanizmus účinku

Atrakúriumbesilát je vysoko selektívny, kompetitívny čiže nedepolarizujúci blokátor nervovosvalového prenosu (neuromuskulárny blokátor).

Farmakodynamické účinky

Atrakúriumbesilát nemá priamy účinok na vnútroočný tlak, a je vhodný na použitie pri oftalmochirur­gických výkonoch.

Pediatrická populácia

Obmedzené údaje z literatúry naznačujú variabilitu v čase nástupu a v dobe trvania účinku atrakúriumbesilátu u novorodencov v porovnaní s deťmi (pozri bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Rozpad atrakúriumbesilátu v plazme bol skúmaný po podaní jednorazovej bolusovej dávky, ako aj pri kontinuálnej i.v. infúzii. Doba nástupu účinku atrakúria je približne 2–3 minúty a trvanie účinku je 45 minút.

Distribúcia

Polčas eliminácie (T1/2) atrakúriumbesilátu v plazme je 19,9 (±0,6) minút a distribučný objem (Vd) je asi 0,16 l/kg. Atrakúriumbesilát sa z 82 % viaže na plazmatické proteíny. Predbežné štúdie ukazujú, že atrakúriumbesilát významne neprestupuje placentou.

Biotransformácia

Atrakúriumbesilát sa inaktivuje jednako Hofmannovou elimináciou, čo je spontánna neenzymatická degradačná reakcia prebiehajúca za fyziologického pH a fyziologickej teploty, a tiež enzymatickou hydrolýzou esterovej väzby, katalyzovanou nešpecifickými esterázami.

V testoch s krvnou plazmou pacientov s deficitom pseudocholínes­terázy prebiehala inaktivácia atrakúriumbesilátu bez zmeny.

Zmenami pH krvi a telesnej teploty vo fyziologickom rozmedzí nedochádza k významným zmenám v dĺžke účinku atrakúria.

Eliminácia

Ukončenie nervovosvalovej blokády navodenej atrakúriumbesilátom nie je závislé od hepatálnej ani renálnej biotrasformácie alebo exkrécie. Dĺžka účinku preto pravdepodobne nie je ovplyvnená renálnou, hepatálnou alebo cirkulačnou dysfunkciou.

Polčas eliminácie atrakúriumbesilátu je približne 20 minút a distribučný objem je 0,16 l/kg.

Hemofiltrácia a hemodiafiltrácia majú iba minimálny vplyv na plazmatické hladiny atrakúriumbesilátu a jeho metabolitov, vrátane laudanozínu. Vplyv hemodialýzy a hemoperfúzie na plazmatické hladiny atrakúria a jeho metabolity nie sú známe.

Koncentrácie metabolitov sú vyššie u pacientov na JIS s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časť 4.4). Tieto metabolity neprispievajú k nervovosvalovej blokáde.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagenita

Pri testovaní na baktériách a myeloidných bunkách potkanov nebola zistená mutagenita atrakúriumbesilátu. In vitro bola menšia mutagénna aktivita na bunkách cicavcov pozorovaná iba v cytotoxických koncentráciách.

Vzhľadom na povahu expozície atrakúriumbesilátu u človeka je možno považovať mutagénne ohrozenie pacientov podstupujúcich chirurgickú svalovú relaxáciu atrakúriumbesilátom za zanedbateľné.

Karcinogenita

Štúdie karcinogenity neboli vykonané.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

kyselina benzénsulfónová (na úpravu pH)

voda na injekciu

6.2 Inkompati­bility

Atrakúriumbesilát je inaktivovaný v prostredí s vysokou hodnotou pH, a preto sa nesmie miešať v tej istej injekčnej striekačke s alkalickými roztokmi (napr. roztoky tiopentalu).

Tento liek je hypotonický roztok, a preto sa nesmie podávať rovnakým žilovým prístupom ako krvná transfúzia.

Tento liek sa nesmie podávať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti pred prvým otvorením

2 roky

Len na jednorazové použitie. Po otvorení musí byť liek použitý okamžite.

Čas použiteľnosti po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení pred použitím bola preukázaná u intravenóznej infúzie chloridu sodného po dobu 24 hodín pri 25 °C a u ostatných bežných infúznych roztokov po dobu 4 alebo 8 hodín pri 25 °C (pozri časť 6.6).

Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ metóda riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, musí byť liek použitý okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, sú čas a podmienky uchovávania po otvorení pred použitím v zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky uchovávania po prvom otvorení, pozri časť 6.3.

Podmienky uchovávania po zriedení, pozri časť 6.3 a 6.6.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

• 2.5 ml alebo 5,0 ml roztoku v ampulke z bezfarebného borosilikátového skla triedy I o objeme 5,0 ml s linkou alebo bodom označujúcim miesto zlomenia.

6.6   Špeciálne opatrenia na likvidáciu a zaobchádzanie s liekom

Roztok sa má pred použitím vizuálne skontrolovať. Má sa použiť len číry roztok bez viditeľných častíc.

Atrakúriumbesilát je kompatibilný s nasledujúcimi infúznymi roztokmi:

Pri zriedení atrakúriumbesilátu v týchto roztokoch za vzniku výslednej koncentrácie liečiva 0,5 mg/ml a vyššie bude výsledný roztok po uvedenú dobu stabilný pri dennom svetle a teplotných podmienkach do 25 °C.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AS KALCEKS

Krustpils iela 53, Riga, LV-1057, Latvia

Tel.: +371 67083320

E-mail:

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

63/0144/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. apríl 2018