Benfogamma 50 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Benfogamma 50

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: benfotiaminum 50 mg v 1 tablete obalenej.

Pomocné látky so známym účinkom: sacharóza, glukózový sirup a hydroxystearo­ylmakrogol-glycerol.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.   LIEKOVÁ FORMA

Tableta obalená

Vypuklá tableta bielej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia a liečba ochorení spôsobených nedostatkom vitamínu B1, ktoré sa nedajú upraviť správnou výživou.

Klinicky významný nedostatok vitamínu B1 sa vyskytuje pri:

-nedostatočnej a jednostrannej výžive (napr. beri-beri), pri dlhodobej parenterálnej výžive, nevhodnej diéte (pôst), pri hemodialýze, malabsorbcii

-chronickom alkoholizme (alkoholická kardiomyopatia, Wernickeova encefalopatia, Korsakovov syndróm)

Nedostatok vitamínu B1 môže viesť k vzniku polyneuropatie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Prevencia nedostatku vitamínu B1: 1 obalená tableta 1 až 2-krát týždenne.

Liečba nedostatku vitamínu B1: 1 obalená tableta 1 až 3-krát denne, v zriedkavých prípadoch aj viac.

Liečba ochorení nervového systému (polyneuropatia), ktoré môžu byť vyvolané nedostatkom vitamínu B1: najprv minimálne prvé tri týždne liečby 2 obalené tablety 4-krát denne, následne pri ďalšej liečbe 1 obalená tableta 1 až 3-krát denne.

Obalené tablety sa prehltnú celé bez rozhryzenia a zapijú sa malým množstvom tekutiny. Dĺžka liečby závisí od úspechu liečby.

Pri liečbe neuropatie sa má liek Benfogamma 50 užívať minimálne 3 týždne. Dĺžka ďalšej liečby závisí od liečebného úspechu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na tiamín/benfotiamín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Hydroxystearo­ylmakrogol-glycerol môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5    Liekové a iné interakcie

Nie sú známe.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Liek sa môže užívať počas tehotenstva a laktácie, ak laboratórnymi vyšetreniami bol zistený klinicky významný nedostatok vitamínu B1. Liek sa môže užívať krátku dobu, pretože nie sú k dispozícii poznatky s predávkovaním lieku počas tehotenstva a laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek neovplyvňuje psychický ani fyzický stav.

4.8   Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky sú zatriedené v súlade s MedDRA terminológiou do systémových

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavo sa môžu vyskytnúť alergické reakcie (žihľavka, vyrážky).

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi zriedkavé: V klinických skúšaniach boli zaznamenané ojedinelé prípady gastrointesti­nálnych porúch ako je nauzea a iné gastrointestinálne ťažkosti. Avšak frekvencia výskytu sa významne nelíšila od skupiny liečenej placebom. Spojitosť medzi týmito účinkami a vitamínom B1 nie je celkom objasnená a môže byť závislá od veľkosti dávky.

4.9 Predávkovanie

Vzhľadom na veľkú terapeutickú šírku liečiva nie je známe predávkovanie po perorálnom podaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vitamíny

ATC kód: A11DA

Vitamín B1 je esenciálnou látkou. Benfotiamín, v tukoch rozpustný derivát vitamínu B1 (tiamínu), sa v organizme mení na biologicky aktívny tiamíndifosfát (TDP, kokarboxyláza). TDP ovplyvňuje dôležité pochody v metabolizme cukrov. Tiamíndifosfát sa zúčastňuje ako koenzým pri premene kyseliny pyrohroznovej na acetyl-CoA a ako koenzým transketolázy, dôležitého enzýmu pentózového cyklu. Okrem toho sa zúčastňuje pri premene kyseliny 2-oxoketoglutarovej na sukcinyl-CoA v citrátovom cykle. Následkom úzkeho prepojenia s metabolizmom vznikajú interakcie s ostatnými vitamínmi B-komplexu.

Kokarboxyláza je aj koenzýmom pyruvátdehydro­genázy, ktorá má kľúčovú úlohu v oxidatívnom metabolizme glukózy. Pretože nervové bunky získavajú energiu najmä oxidatívnym odbúravaním glukózy, je dostatočné zásobovanie tiamínom pre správnu funkciu nervov nevyhnutné. Pri zvýšenej hladine glukózy sa zvyšuje utilizácia tiamínu.

Pri zníženej hladine kokarboxylázy v krvi dochádza v krvi a v tkanivách k zvýšeniu hladín odpadových produktov intermediárneho metabolizmu ako je pyruvát, laktát a ketoglutarát, na ktoré veľmi citlivo reaguje svalstvo, myokard a CNS. Benfotiamín zamedzuje hromadeniu týchto metabolitov.

Na stanovenie hladiny vitamínu B1 sa používa metóda sledovania TDP závislej enzýmovej aktivity v erytrocytoch, napr. transketolázy a miery jej aktivácie (koeficient aktivácie transketolázy).

Plazmatická hladina transketolázy je v rozsahu je 2–4 |LLg/100 ml.

Na zvieracích experimentálnych modeloch sa preukázal analgetický (antineuralgický) účinok vitamínu B1 (príp. benfotiamínu). Pri liečbe osôb závislých od alkoholu bol zistený pozitívny vplyv na transketolázy ako aktivačných faktorov.

Potvrdil sa účinok vysokých dávok vitamínu B1 pri liečbe Wernickeovej encefalopatie ako dôkaz priameho pôsobenia vitamínu na centrálny nervový systém.

Účinok benfotiamínu na diabetickú polyneuropatiu bol dokázaný vo viacerých dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách. V Ledermanovej štúdii (1989) sa podával zložený liek obsahujúci benfotiamín, vitamín B6 a vitamín B12. Počas troch týždňov liečby nastalo významné zlepšenie neuropatie a vibračnej citlivosti. Počas hodnotenia neuropatie sa pozorovalo výrazné zníženie porúch citlivosti. Až u 47 % pacientov, ktorí užívali liek sa zlepšila citlivosť na bolestivé stimuly, zatiaľ čo u placebovej skupiny sa účinok dosiahol len u 10 % pacientov.

Stracke a Federlin (1996) pozorovali účinok zloženého lieku obsahujúci benfotiamín na diabetickú polyneuropatiu využitím objektívneho merania rýchlosti šírenia nervových vzruchov. Aj dlhodobé, 12 mesiacov trvajúce pozorovania potvrdili tento pozitívny účinok.

Aj v ďalšej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii sa po podaní lieku, ktorý obsahoval len benfotiamín pozorovalo významné zlepšenie ukazovateľov neuropatie (interné firemné údaje, 1993).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vitamín B1 sa vyskytuje vo väčšine potravín v biologicky aktívnej forme ako tiamíndifosfát. Pri resorbcii sa musí zvyšok fosfátu odštiepiť v stene čreva pyrofosfatázami. Pri absorpcii sa predpokladá prítomnosť duálneho transportného mechanizmu závislého od veľkosti dávky, a to aktívna absorpcia až do koncentrácie do 2 ^mol a pasívna difúzia pri koncentráciách nad 2 ^mol.

Denne sa v organizme odbúrava asi 1 mg tiamínu. Nadbytočné množstvo tiamínu sa vylučuje močom. Po perorálnom podaní lipofilného benfotiamínu (prodrug) nastáva v čreve jeho defosforylácia fosfatázami a vzniká v tukoch rozpustný S-benzoyltiamín (SBT), ktorý sa lepšie vstrebáva ako vo vode rozpustné deriváty tiamínu a prestupuje z cirkulujúcej krvi do buniek. V bunkách nastáva enzýmové odštiepenie benzoylovej skupiny (debenzoylácia) a jeho premena na tiamín, ktorý sa tiamínkinázou mení na aktívny koenzým (kokarboxylázu, tiamíndifosfát). Podaním benfotiamínu sa dosahuje výrazne vyššia intracelulárna koncentrácia tiamínu a aktívnych koenzýmov ako po perorálnom podaní vo vode rozpustných derivátov tiamínu.

Resorbcia benfotiamínu je proporcionálne závislá od dávky, pretože liečivo je rozpustné v tukoch a oproti tiamínu nepodlieha kinetike nasýtenia.

Po podaní benfotiamínu vznikajú biologicky aktívne koenzýmy tiamíndifosfát a tiamíntrifosfát. Za použitia celotelovej autorádiografie s radioaktívne značeným benfotiamínom sa pozorovala jeho vysoká radioaktivita v mozgu, v myokarde a v bránici pokusných zvierat.

Biologická dostupnosť

V tukoch rozpustný benfotiamín sa výrazne líši svojimi kinetickými vlastnosťami od hydrofilných derivátov tiamínu. Benfotiamín predstihuje aj iné lipofilné deriváty tiamínu.

Dokázaná je mnohonásobne vyššia biologická dostupnosť benfotiamínu v porovnaní s tiamínmononi­trátom (Bitsch, 1990) a allitiamínom, fursultiamínom a tiamíndisulfidom (Bitsch, 1993). Pokusy na biologickú dostupnosť u 20 športovcov preukázali, že pri telesnej záťaži sa dosiahla vyššia hladina tiamínu v plazme, v hemolyzáte a v červených krvinkách po podaní benfotiamínu ako po podaní hydrofilných derivátov tiamínu (Beuker, 1996). Po podaní rovnakých dávok sa dosiahla 5 násobne vyššia biologická dostupnosť benfotiamínu v porovnaní s tiamínmononi­trátom. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) bola 16 násobne vyššia (firemné údaje, 1996).

Výskyt a požiadavky na substitúciu.

Vitamín B1 sa vo svojej biologicky aktívnej forme ako tiamíndifosfát vyskytuje vo veľkej miere v rastlinnej a živočíšnej ríši. Rastliny a niektoré mikroorganizmy sú tiamín autotrofné. Človek patrí medzi heterotrofné organizmy.

Vzhľadom k vysokej utilizácii a obmedzeným možnostiam ukladania je potrebné zabezpečiť denný príjem v dostatočnom množstve. Celkový obsah vitamínu B1 v našom tele je 30 mg, z tohto množstva sa 40 % nachádza vo svaloch.

Minimálne potrebné množstvo vitamínu B1 u človeka je 0,3 mg na 1000 kcal. Pre prevenciu jeho nedostatku sa odporúča denný príjem 1,3 až 1,5 mg u mužov a 1,1 až 1,3 mg u žien. Počas tehotenstva je potrebné zvýšiť uvedené množstvo o 0,3 mg, v období dojčenia o 0,5 mg na deň.

Prejavy nedostatku.

Príznaky úplného deficitu vitamínu B1 (beri-beri) sú periférna neuropatia spojená s poruchami citlivosti, svalová slabosť, centrálne podmienené poruchy koordinácie, ataxia, paréza ako aj psychické, gastrointestinálne a kardiovaskulárne poruchy. Rozlišujeme suchú a mokrú formu avitaminózy B1. Pri mokrej forme sa objavujú rozsiahle edémy. V prípade chronického alkoholizmu sa môže nedostatok vitamínu B1 podieľať na vzniku kardiomyopatie s dilatáciou pravej komory, polyneuropatie, Wernickeho encefalopatie a Korsakowovho syndrómu.

Okrem symptómov na nedostatok vitamínu B1 poukazuje:

• – znížená hladina tiamínu v krvi, v plazme, v krvinkách

• – znížené vylučovanie tiamínu močom a znížená aktivita transketolázy,

• – zvýšenie koeficientu aktivácie transketolázy v erytrocytoch (alfa ETK).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna, subchronická a chronická toxicita

Tiamín má širokú terapeutickú šírku.

Po perorálnom podaní dávky 50 mg/kg telesnej hmotnosti denne králikom počas 4 týždňov neboli zistené žiadne nežiaduce účinky a histologicky neboli zistené žiadne zmeny tkanív. Perorálna akútna toxicita benfotiamínu u myší je 15 g/kg telesnej hmotnosti, po intravenóznom podaní 2,2 g/kg telesnej hmotnosti a po intraperitoneálnej aplikácii 1,81 g/kg telesnej hmotnosti. Ani pri sledovaní chronickej toxicity neboli zistené patologické zmeny na orgánoch, dokonca ani v prípade vysokých dávok 100 mg/kg telesnej hmotnosti.

Testy na chronickú toxicitu u potkanov nepreukázali patologické zmeny tkanív. Potkany dobre tolerovali dávky medzi 0,08 – 1 mg tiamínu po tri generácie bez nežiaducich účinkov. Uvedené dávky prekračujú 50 – 100 násobne denné odporúčané množstvo.

Mutagénny a tumorogénny potenciál

Teratogenita vitamínu B1 sa sledovala a porovnávala s ďalšími liečivami na neuroblastoch u myší (N1 E-115). Až do koncentrácie 1×10–3 mol neboli dokázané žiadne teratogénne účinky tiamínhydrochlo­ridu. Podobné výsledky sa dosiahli s benfotiamínom. Nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by poukazovali na karcinogenitu derivátov vitamínu B1 rozpustných v tukoch.

Reprodukčná toxicita:

Vitamín B1 sa aktívne transportuje do plodu. Koncentrácia vitamínu v plode a u novorodenca je vyššia ako koncentrácia vitamínu u matky. Nie sú skúsenosti s podávaním terapeutických dávok počas tehotenstva a laktácie. Preto sa odporúčaná denná dávka v rozmedzí od 1,4 do 2,3 mg môže prekročiť krátkodobo len pri laboratórne zistenom výraznom nedostatku tiamínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kukuričný škrob, sacharóza, želatína, mastenec, kyselina stearová, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý bezvodý, kaolín ťažký, hydroxystearo­ylmakrogol-glycerol, arabská guma, nátriumlauryl­sulfát, povidón K25, oxid titaničitý (E171), sodná soľ karmelózy, uhličitan vápenatý, glukózový sirup, makrogol 6000, montanglykolo­vý vosk.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3    Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 – 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

Veľkosť balenia: 30, 50, 60, 100 obalených tabliet

Klinické balenie: 500, 1000 a 5000 obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Worwag Pharma GmbH & Co. KG, Boblingen, Spolková republika Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

86/0872/96-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

12. 11. 1996/bez časového obmedzenia