Betaklav 875 mg/125 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

Betaklav 500 mg/125 mg filmom obalené tablety

Betaklav 875 mg/125 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Betaklav 500 mg/125 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg amoxicilínu (vo forme trihydrát amoxicilínu) a 125 mg kyseliny klavulánovej (vo forme klavulanátu draselného).

Betaklav 875 mg/125 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 875 mg amoxicilínu (vo forme trihydrát amoxicilínu) a 125 mg kyseliny klavulánovej (vo forme klavulanátu draselného).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

500 mg/125 mg: Biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly, s označením „I 06“ na jednej strane a hladká na druhej strane, dĺžka tablety 19,40 ± 0,10 mm.

875 mg/125 mg: Biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly, s označením „I 07“ na jednej strane a hladká na druhej strane, dĺžka tablety 21,70 ± 0,10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Betaklav je indikovaný na liečbu nasledujúcich infekcií u dospelých a detí (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1):

• Akútna bakteriálna sinusitída (adekvátne diagnostikovaná)
• Akútna otitis media
• Akútne exacerbácie chronickej bronchitídy (adekvátne diagnostikované)
• Komunitne získaná pneumónia
• Cystitída
• Pyelonefritída
• Infekcia kože a mäkkých tkanív, najmä celulitída, pohryznutie zvieraťom, ťažký dentálny absces so šíriacou sa celulitídou
• Infekcie kostí a kĺbov, najmä osteomyelitída.

Do úvahy sa má vziať oficiálne usmernenie o náležitom používaní antibakteriál­nych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávky sú všade vyjadrené v zmysle obsahu amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej, okrem prípadov, v ktorých sú dávky vyjadrené v zmysle jednotlivej zložky.

Dávka Betaklavu, ktorá sa zvolí na liečbu individuálnej infekcie, musí zohľadňovať:

• Predpokladané patogény a ich pravdepodobnú citlivosť na antibakteriálne látky (pozri časť 4.4). Závažnosť infekcie a miesto infekcie.
• Vek, telesnú hmotnosť a funkciu obličiek pacienta, ako je uvedené nižšie.

V prípade potreby sa má zvážiť použitie alternatívnych foriem Betaklavu (napr. takých, ktoré poskytujú vyššie dávky amoxicilínu a/alebo odlišný pomer amoxicilínu a kyseliny klavulánovej) (pozri časti 4.4 a 5.1).

Dávkovanie pri 500 mg/125 mg amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej

Pre dospelých a deti vážiace > 40 kg poskytuje táto lieková forma Betaklavu celkovú dennú dávku 1 500 mg amoxicilínu/375 mg kyseliny klavulánovej, keď sa podáva tak, ako je odporúčané nižšie. Pre deti vážiace < 40 kg poskytuje táto lieková forma Betaklavu maximálnu dennú dávku 2 400 mg amoxicilínu/600 mg kyseliny klavulánovej, keď sa podáva tak, ako je odporúčané nižšie.

Dávkovanie pri 875 mg/125 mg amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej

Pre dospelých a deti vážiace > 40 kg poskytuje táto lieková forma Betaklavu celkovú dennú dávku 1 750 mg amoxicilínu/250 mg kyseliny klavulánovej podávanú dvakrát denne a 2 625 mg amoxicilínu/375 mg kyseliny klavulánovej podávanú trikrát denne, keď sa podáva tak, ako je odporúčané nižšie. Pre deti vážiace < 40 kg poskytuje táto lieková forma Betaklavu maximálnu dennú dávku 1 000–2 800 mg amoxicilínu/143 – 400 mg kyseliny klavulánovej, keď sa podáva tak, ako je odporúčané nižšie.

Ak sa usúdi, že je potrebná vyššia denná dávka amoxicilínu, odporúča sa zvoliť iný prípravok Betaklavu, aby sa predišlo podávaniu zbytočne vysokých denných dávok kyseliny klavulánovej (pozri časti 4.4 a 5.1).

Dĺžka liečby by mala závisieť od odpovede pacienta na liečbu. Niektoré infekcie (napr. osteomyelitída) vyžadujú dlhšiu dobu liečenia. Liečba nemá presiahnuť 14 dní bez vyšetrenia stavu pacienta (pozri časť 4.4 pokiaľ ide o dlhodobú liečbu).

Dospelí a deti vážiace > 40 kg

Odporúčané dávkovanie pri 500 mg/125 mg amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej:

• – jedna dávka 500 mg/125 mg užívaná trikrát denne

Odporúčané dávkovanie pri 875 mg/125 mg amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej:

• – štandardná dávka: (pre všetky indikácie) 875 mg/125 mg dvakrát denne

• – vyššie dávky – (pri liečbe infekcií ako otitis media, sinusitída, infekcie dolných dýchacích ciest a infekcie močových ciest): 875 mg/125 mg trikrát denne

Pediatrická populácia

Deti vážiace < 40 kg

Deti môžu byť liečené tabletami a suspenziou Betaklavu.

Odporúčané dávky pri 500 mg/125 mg amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej:

• – 20 mg/5 mg/kg/deň až 60 mg/15 mg/kg/deň, ktoré sa podávajú rozdelené do troch dávok.

Keďže tablety sa nedajú rozdeliť na rovnaké dávky, deti vážiace menej ako 25 kg sa nesmú liečiť tabletami Betaklavu. Deti vo veku 6 rokov a menej sa majú preferenčne liečiť perorálnou suspenziou amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej.

Tabuľka nižšie uvádza prijatú dávku (mg/kg telesnej hmotnosti) u detí vážiacich 25 kg až 40 kg po podaní jednej tablety 500/125 mg.

Deti vo veku 6 rokov a menej alebo vážiace menej ako 25 kg by sa mali preferenčne liečiť suspenziou amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej.

Nie sú k dispozícii klinické údaje o liekových formách Betaklavu 4:1 týkajúce sa dávok vyšších, ako 40 mg/10 mg/kg denne u detí mladších ako 2 roky.

Odporúčané dávky pri 875 mg/125 mg amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej

• – 25 mg/3,6 mg/kg/deň až 45 mg/6,4 mg/­kg/deň, ktoré sa podávajú rozdelené do dvoch dávok;

• – dávky až do 70 mg/10mg/kg/deň, ktoré sa podávajú rozdelené do dvoch dávok môžu byť zvážené pri niektorých infekciách (akými sú otitis media, sinusitída a infekcie dolných dýchacích ciest).

Nie sú k dispozícii klinické údaje o liekových formách Betaklavu 7:1 týkajúce sa dávok vyšších, než 45 mg/6,4 mg na kg denne u detí mladších ako 2 roky.

Nie sú žiadne klinické údaje o liekových formách Betaklavu 7:1 pre pacientov mladších, ako

• 2 mesiace. Preto nie je možné odporučiť dávkovanie pre túto skupinu pacientov.

Starší pacienti

Nie je nevyhnutná žiadna úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

500 mg/125 mg filmom obalené tablety

Úpravy dávok vychádzajú z maximálneho odporúčaného množstva amoxicilínu.

U pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) nad 30 ml/min nie je potrebná úprava dávky.

Dospelí a deti vážiace > 40 kg

Deti vážiace < 40 kg

875 mg/125 mg filmom obalené tablety

U pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) nad 30 ml/min nie je potrebná úprava dávky.

U pacientov s klírensom kreatinínu pod 30 ml/min sa použitie foriem Betaklavu s pomerom amoxicilínu a kyseliny klavulánovej 7:1 neodporúča, keďže nie sú k dispozícii žiadne odporúčania pre úpravy dávky.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Liek podávajte opatrne a v pravidelných intervaloch sledujte funkciu pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).

Spôsob podávania

Betaklav je určený na perorálne použitie.

Liek podávajte na začiatku jedla, aby sa minimalizovala možná gastrointestinálna intolerancia.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Anamnéza závažných, okamžitých reakcií z precitlivenosti (napr. anafylaxia) na iné betalaktámové liečivo (napr. cefalosporín, karbapeném alebo monobaktám).

Anamnéza žltačky/poruchy funkcie pečene vyvolanej amoxicilínom/ky­selinou klavulánovou (pozri časť 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred začatím liečby amoxicilínom/ky­selinou klavulánovou sa má zostaviť podrobná anamnéza týkajúca sa predchádzajúcich reakcií z precitlivenosti na penicilíny, cefalosporíny alebo iné betalaktámové liečivá (pozri časti 4.3 a 4.8).

U pacientov liečených penicilínmi sa hlásili závažné a ojedinele smrteľné (vrátane anafylaktoidných a závažných kožných nežiaducich reakcií) reakcie z precitlivenosti. Tieto reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú u jedincov s anamnézou precitlivenosti na penicilín a u atopických jedincov. Ak sa vyskytne alergická reakcia, musí sa liečba amoxicilínom/ky­selinou klavulánovou ukončiť a začať vhodná alternatívna liečba.

V prípade, že sa preukáže, že infekcia je vyvolaná mikroorganizmom (mikroorganizmami) citlivým (citlivými) na amoxicilín, má sa uvažovať o prechode z liečby amoxicilínom/ky­selinou klavulánovou na liečbu amoxicilínom, a to v súlade s oficiálnym usmernením.

Táto forma Betaklavu nie je vhodná na použitie, keď existuje vysoké riziko, že predpokladané patogény sú rezistentné voči betalaktámovým liečivám, a že táto rezistencia nie je sprostredkovaná betalaktamázami citlivými na inhibíciu kyselinou klavulánovou. Táto forma nie je vhodná na liečbu S. pneumoniae rezistentných voči penicilínu.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, alebo u tých, ktorí sú liečení vysokými dávkami, sa môžu vyskytnúť kŕče (pozri časť 4.8).

Amoxicilín/kyselina klavulánová sa nemajú podávať pri podozrení na infekčnú mononukleózu, keďže v súvislosti s týmto stavom sa po podaní amoxicilínu vyskytla morbiliformná vyrážka.

Súbežné podávanie alopurinolu počas liečby amoxicilínom môže zvýšiť pravdepodobnosť vzniku alergických kožných reakcií.

Dlhodobé podávanie môže ojedinele viesť k pomnoženiu necitlivých mikroorganizmov.

Generalizovaný erytém sprevádzaný horúčkou a spojený s pustulami, ktorý sa vyskytne na začiatku liečby, môže byť príznakom akútnej generalizovanej exantemóznej pustulózy (AGEP) (pozri časť 4.8). Táto reakcia vyžaduje ukončenie liečby Betaklavom a je kontraindikáciou akéhokoľvek následného podania amoxicilínu.

Amoxicilín/kyselina klavulánová sa majú podávať opatrne pacientom s preukázanou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.8).

Účinky na pečeň sa hlásili predovšetkým u mužov a starších pacientov a môžu súvisieť s dlhodobou liečbou. Tieto nežiaduce účinky sa veľmi zriedkavo hlásili u detí. U všetkých pacientov sa prejavy a príznaky zvyčajne vyskytnú počas liečby alebo krátko po liečbe, ale v niektorých prípadoch sa môžu stať zjavnými až niekoľko týždňov po skončení liečby. Tieto nežiaduce účinky sú zvyčajne reverzibilné. Účinky na pečeň môžu byť ťažké a v extrémne zriedkavých prípadoch mali za následok úmrtie. Prípady úmrtia sa takmer vždy vyskytovali u pacientov so závažným základným ochorením, alebo u pacientov súbežne užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že môžu mať nežiaduce účinky na pečeň (pozri časť 4.8).

Kolitída súvisiaca s podávaním antibiotík sa hlásila takmer pri všetkých antibakteriálnych látkach a jej závažnosť sa pohybuje od miernej až po život ohrozujúcu (pozri časť 4.8). Preto je dôležité vziať túto diagnózu do úvahy u pacientov, ktorí trpia hnačkou počas podávania akýchkoľvek antibiotík alebo bezprostredne po ich vysadení. Ak sa vyskytne kolitída súvisiaca s podávaním antibiotík, musí sa liečba Betaklavom ihneď ukončiť, vyhľadať pomoc lekára a začať vhodná liečba. V takomto prípade je podávanie antiperistaltických liekov kontraindikované.

Počas dlhodobej liečby sa odporúča pravidelné vyhodnocovanie funkcií orgánových systémov, vrátane funkcie obličiek, pečene a krvotvorby.

U pacientov liečených amoxicilínom/ky­selinou klavulánovou sa zriedkavo hlásilo predĺženie protrombínového času. Pri súbežnom predpísaní antikoagulancií sa má vykonávať náležité monitorovanie. Môže byť nutná úprava dávky perorálnych antikoagulancií na udržanie požadovaného stupňa antikoagulácie (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má dávka upraviť podľa stupňa poruchy (pozri časť 4.2).

U pacientov so zníženým výdajom moču sa veľmi zriedkavo pozorovala kryštalúria, predovšetkým pri parenterálnej liečbe. Počas podávania vysokých dávok amoxicilínu treba udržiavať dostatočný príjem tekutín a výdaj moču, aby sa znížila možnosť vzniku kryštalúrie vyvolanej amoxicilínom.

U pacientov, ktorí majú v močovom mechúre zavedený katéter, sa má pravidelne kontrolovať jeho priechodnosť (pozri časť 4.9).

Počas liečby amoxicilínom sa majú vždy použiť enzymatické metódy s glukózooxidázou, keď sa robia testy na prítomnosť glukózy v moči, pretože pri použití neenzymatických metód sa môžu vyskytnúť falošne pozitívne výsledky.

Prítomnosť kyseliny klavulánovej v Betaklave môže spôsobiť nešpecifickú väzbu IgG a albumínu na membrány erytrocytov, čo vedie k falošne pozitívnemu výsledku Coombsovho testu.

U pacientov liečených amoxicilínom/ky­selinou klavulánovou boli hlásené pozitívne výsledky testu pri použití testu Platelia Aspergillus EIA od spoločnosti Bio-Rad laboratories, pričom následne sa zistilo, že títo pacienti nemajú infekciu vyvolanú Aspergillus. Hlásené boli skrížené reakcie medzi polysacharidmi a polyfuranózami neaspergilového pôvodu a testom Platelia Aspergillus EIA od spoločnosti Bio-Rad laboratories. Preto sa musia pozitívne výsledky testu u pacientov liečených amoxicilínom/ky­selinou klavulánovou interpretovať opatrne a potvrdiť inými diagnostickými metódami.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá

Perorálne antikoagulanciá a penicilínové antibiotiká sa v praxi používajú v značnej miere, pričom sa medzi nimi nehlásila interakcia. V literatúre sa však uvádzajú prípady zvýšeného medzinárodného normalizovaného pomeru u pacientov s udržiavacou liečbou acenokumarolom alebo warfarínom, ktorým sa nasadila liečba amoxicilínom. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, po pridaní alebo vysadení amoxicilínu sa má starostlivo sledovať protrombínový čas alebo medzinárodný normalizovaný pomer. Navyše môže byť nutná úprava dávky perorálnych antikoagulancií (pozri časti 4.4 a 4.8).

Metotrexát

Penicilíny môžu znížiť vylučovanie metotrexátu, atým vyvolať potenciálne zvýšenie jeho toxicity.

Probenecid

Súbežné použitie probenecidu sa neodporúča. Probenecid znižuje renálnu tubulárnu sekréciu amoxicilínu. Súbežné použitie probenecidu môže viesť k zvýšeným a dlhodobejším hladinám amoxicilínu v krvi, nie však kyseliny klavulánovej.

Mofetilmykofe­nolát

U pacientov liečených mofetilmykofe­nolátom bolo po začatí podávania perorálneho amoxicilínu plus kyseliny klavulánovej hlásené približne 50 % zníženie koncentrácie aktívneho metabolitu, kyseliny mykofenolovej (MPA), nameranej pred podaním ďalšej dávky. Zmena v koncentrácii pred podaním dávky nemusí presne zobrazovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto za normálnych okolností nie je potrebná zmena dávky mofetilmykofe­nolátu, pokiaľ nie sú prítomné klinické známky dysfunkcie štepu. Počas kombinovanej liečby a krátko po skončení antibiotickej liečby je však potrebné vykonávať starostlivé klinické monitorovanie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Obmedzené údaje o použití amoxicilínu/ky­seliny klavulanovej u gravidných žien nepreukázali zvýšené riziko vrodených malformácií. V jednej štúdii u žien s predčasnou ruptúrou plodových obalov sa zistilo, že profylaktická liečba amoxicilínom/ky­selinou klavulánovou môže súvisieť so zvýšeným rizikom nekrotizujúcej enterokolitídy u novorodencov. Použitiu počas gravidity sa má vyhnúť, pokiaľ to lekár nepovažuje za nevyhnutné.

Dojčenie

Obe látky sa vylučujú do materského mlieka (o účinkoch kyseliny klavulánovej na dojčené dieťa sa nič nevie). V dôsledku toho sa u dojčeného dieťaťa môže vyskytnúť hnačka a hubová infekcia slizníc, a preto sa dojčenie možno bude musieť prerušiť. Amoxicilín/kyselina klavulánová sa majú používať počas dojčenia až po zhodnotení prínosu/rizika ošetrujúcim lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa však vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. alergické reakcie, závraty, kŕče), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek („adverse drug reactions“, ADR) sú hnačka, nauzea a vracanie. Nižšie sú uvedené ADR zaznamenané v klinických štúdiách s Betaklavom a v rámci pozorovania po uvedení na trh a sú zoradené podľa tried orgánových systémov podľa MedDRA.

• – Veľmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Menej časté (> 1/1 000až< 1/100)

• – Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – Neznáme (častosť nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

  Triedy orgánových systémov	Nežiaduce účinky
  Infekcie a nákazy
  Časté	Mukokutánna kandidóza
  Neznáme	Pomnoženie necitlivých mikroorganizmov
  Poruchy krvi a lymfatického systému
  Zriedkavé	Reverzibilná leukopénia (vrátane neutropénie) Trombocytopénia
  Neznáme	Reverzibilná agranulocytóza Hemolytická anémia Predĺženie času krvácania a protrombínového času1
  Poruchy imunitného systému10
  Neznáme	Angioneurotický edém Anafylaxia Syndróm podobný sérovej chorobe Hypersenzitívna vaskulitída
  Poruchy nervového systému
  Menej časté	Závraty Bolesť hlavy
  Neznáme	Reverzibilná hyperaktivita Kŕče2 Aseptická meningitída
  Poruchy gastrointesti­nálneho traktu
  Veľmi časté	Hnačka
  Časté	Nauzea3 Vracanie
  Menej časté	Indigescia
  Neznáme	Kolitída súvisiaca s podávaním antibiotík4 Čierny chlpatý jazyk
  Poruchy pečene a žlčových ciest

  Menej časté	Vzostup hodnôt AST a/alebo ALT5
  Neznáme	Hepatitída6 Cholestatická žltačka6
  Poruchy kože a podkožného tkaniva
  Menej časté	Kožná vyrážka Pruritus Urtikária
  Zriedkavé	Multiformný erytém
  Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza Bulózna exfoliatívna dermatitída Akútna generalizovaná exantemózna pustulóza (AGEP)9 Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)
  Poruchy obličiek a močových ciest
  Neznáme	Intersticiálna nefritída Kryštalúria8
  1 Pozri časť 4.4 2 Pozri časť 4.4 3 Nauzea je častejšie spojená s užívaním vyšších perorálnych dávok. Ak sa objavia gastrointestinálne reakcie, môže ich zmierniť užívanie Betaklavu na začiatku jedla. 4 Vrátane pseudomembranóznej kolitídy a hemoragickej kolitídy (pozri časť 4.4) 5 Stredne závažný vzostup hodnôt AST a/alebo ALT sa zaznamenal u pacientov liečených betalaktámovými antibiotikami, ale význam týchto zistení nie je známy. 6 Tieto nežiaduce účinky sa zaznamenali pri užívaní iných penicilínov a cefalosporínov (pozri časť 4.4). 7 Ak sa vyskytne alergická dermatitída, musí sa liečba ukončiť (pozri časť 4.4). 8 Pozri časť 4.9 9 Pozri časť 4.4 10 Pozri časti 4.4

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Hlásilo sa, že amoxicilín sa môže vyzrážať v močovom katétri, a to predovšetkým po intravenóznom podaní veľkých dávok. Priechodnosť katétra je potrebné pravidelne kontrolovať (pozri časť 4.4). Môžu sa objaviť gastrointestinálne príznaky a porucha rovnováhy tekutín a elektrolytov. Pozorovala sa kryštalúria vyvolaná amoxicilínom, ktorá v niektorých prípadoch viedla k zlyhaniu obličiek (pozri časť 4.4). U pacientov s poruchou funkcie obličiek, alebo u tých, ktorí sú liečení vysokými dávkami, sa môžu vyskytnúť kŕče.

Liečba

Gastrointestinálne príznaky možno liečiť symptomaticky a zároveň treba dávať pozor na rovnováhu vody/elektrolytov.

Amoxicilín/kyselinu klavulánovú možno odstrániť z krvného obehu hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, kombinácie penicilínov, vrátane inhibítorov betalaktamáz; ATC kód: J01CR02.

Mechanizmus účinku

Amoxicilín je polosyntetický penicilín (betalaktámové antibiotikum), ktorý inhibuje jeden alebo viaceré enzýmy (často označované ako penicilín viažuce proteíny, PBP) biosyntetickej dráhy bakteriálneho peptidoglykánu, ktorý je integrálnou štrukturálnou zložkou bakteriálnej bunkovej steny. Inhibícia syntézy peptidoglykánu vedie k oslabeniu bunkovej steny, po ktorom zvyčajne dochádza k lýze a smrti bunky.

Amoxicilín je náchylný na rozklad betalaktamázami produkovanými rezistentnými baktériami, a preto spektrum účinnosti samotného amoxicilínu nezahŕňa mikroorganizmy, ktoré produkujú tieto enzýmy.

Kyselina klavulánová je betalaktám štrukturálne príbuzný penicilínom. Inaktivuje niektoré betalaktamázové enzýmy, a tým zabraňuje inaktivácii amoxicilínu. Kyselina klavulánová sama o sebe nevykazuje klinicky prospešný antibakteriálny účinok.

Farmakokinetický (FK)/farmakody­namický (FD) vzťah

Čas, počas ktorého je hladina amoxicilínu nad minimálnou inhibičnou koncentráciou (T > MIC) sa považuje za hlavný determinant účinnosti amoxicilínu.

Mechanizmus rezistencie

Dva hlavné mechanizmy rezistencie voči amoxicilínu/ky­seline klavulánovej sú:

• Inaktivácia tými bakteriálnymi betalaktamázami, ktoré sami o sebe nie sú inhibované kyselinou klavulánovou, vrátane tých zo skupiny B, C a D.
• Zmena PBP, ktorá znižuje afinitu antibakteriálnej látky k cieľovému miestu.

Nepriepustnosť baktérií alebo efluxné pumpy môžu vyvolať alebo prispieť k bakteriálnej rezistencii, najmä u gramnegatívnych baktérií.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty MIC amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej pochádzajú od Európskej komisie pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sú nasledovné:

Prevalencia rezistencie sa môže pri vybraných druhoch geograficky a časovo meniť a je potrebné získať lokálne informácie o rezistencii, najmä pri liečbe ťažkých infekcií. V prípade potreby sa má vyhľadať rada odborníka, keď je lokálna prevalencia rezistencie taká, že užitočnosť liečiva je minimálne pri niektorých typoch infekcie sporná.

Obvykle citlivé druhy__________­________________________

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (citlivý na meticilín) £

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes a iné betahemolytické streptokoky

skupina Streptococcus viridans

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaeróbne mikroorganizmy

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Druhy, pri ktorých môže byť problémom získaná rezistencia

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Enterococcus faecium $

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Prirodzene rezistentné mikroorganizmy

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Acinetobacter spp.

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas spp.

Serratia spp.

Stenotrophomonas maltophilia Iné mikroorganizmy Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae $ Prirodzená intermediárna citlivosť pri neprítomnosti získaného mechanizmu rezistencie.

£ Všetky meticilín rezistentné stafylokoky sú rezistentné voči amoxicilínu/ky­seline klavulanovej.

1Streptococcus pneumoniae, ktorý je rezistentný voči penicilínu, sa nemá liečiť touto formou amoxicilínu/ky­seliny klavulanovej (pozri časti 4.2 a 4.4).

2 Kmene so zníženou citlivosťou boli v niektorých krajinách EÚ hlásené s frekvenciou vyššou ako 10 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Amoxicilín a kyselina klavulánová sú pri fyziologickom pH plne rozpustné vo vodnom roztoku.

Po perorálnom podaní sa obe zložky rýchlo a dobre absorbujú. Optimálna absorpcia amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej sa dosiahne, keď sa liek užije na začiatku jedla. Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť amoxicilínu a kyseliny klavulánovej približne 70 %. Plazmatický profil oboch zložiek je podobný a čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax) je v oboch prípadoch približne jedna hodina.

Nižšie sú uvedené farmakokinetické výsledky získané v štúdii, v ktorej sa amoxicilín/kyselina klavulánová (500 mg/125 mg tablety trikrát denne) podávali nalačno skupinám zdravých dobrovoľníkov.

Nižšie sú uvedené farmakokinetické výsledky získané v štúdii, v ktorej sa amoxicilín/kyselina klavulánová (875 mg/125 mg tablety dvakrát denne) podávali nalačno skupinám zdravých dobrovoľníkov.

Koncentrácie amoxicilínu a kyseliny klavulánovej v sére dosiahnuté po podaní amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej sú podobné koncentráciám dosiahnutým po perorálnom podaní rovnakých dávok samotného amoxicilínu alebo samotnej kyseliny klavulánovej.

Distribúcia

Asi 25 % z celkového množstva kyseliny klavulánovej v plazme a 18 % z celkového množstva amoxicilínu v plazme sa viaže na bielkoviny. Zdanlivý distribučný objem je približne 0,3 – 0,4 l/kg pri amoxicilíne a približne 0,2 l/kg pri kyseline klavulánovej.

Po intravenóznom podaní sa amoxicilín aj kyselina klavulánová zistili v žlčníku, brušnom tkanive, koži, tukovom a svalovom tkanive, v synoviálnej a peritoneálnej tekutine, v žlči a hnise. Amoxicilín sa v dostatočnej miere nedistribuuje do mozgovomiecho­vého moku.

Štúdie na zvieratách nepreukázali ani pri jednej zo zložiek významné zadržiavanie látok súvisiacich s liečivom v tkanivách. Amoxicilín, ako väčšinu penicilínov, je možné zistiť v materskom mlieku. V materskom mlieku môžu byť zistené aj stopové množstvá kyseliny klavulánovej (pozri časť 4.6).

Preukázalo sa, že amoxicilín aj kyselina klavulánová prechádzajú placentárnou bariérou (pozri časť 4.6).

Biotransformácia

Amoxicilín sa čiastočne vylučuje močom vo forme inaktívnej kyseliny penicilínovej v množstve zodpovedajúcom 10 až 25 % úvodnej dávky. Kyselina klavulánová sa u človeka extenzívne metabolizuje a vylučuje sa močom a stolicou a vo forme oxidu uhličitého sa vylučuje pľúcnou ventiláciou.

Eliminácia

Amoxicilín sa vylučuje hlavne obličkami, zatiaľ čo kyselina klavulánová sa vylučuje obličkami i mimoobličkovou cestou.

U zdravých jedincov je priemerný eliminačný polčas amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej približne jedna hodina a priemerný celkový klírens je približne 25 l/h. Približne 60 až 70 % amoxicilínu a približne 40 až 65 % kyseliny klavulánovej sa vylúči v nezmenenej forme močom v priebehu prvých 6 h po podaní jednorazovej dávky tabliet amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej 250 mg/125 mg alebo 500 mg/125 mg. Rôzne štúdie zistili, že v priebehu 24 hodín sa močom vylúči 50 až 85 % amoxicilínu a 27 až 60 % kyseliny klavulánovej. V prípade kyseliny klavulánovej sa najväčšie množstvo liečiva vylúči v priebehu prvých 2 hodín po podaní.

Súbežné podanie probenecidu spomaľuje vylučovanie amoxicilínu, ale nespomaľuje vylučovanie kyseliny klavulánovej obličkami (pozri časť 4.5).

Vek

Eliminačný polčas amoxicilínu u malých detí vo veku okolo 3 mesiacov až 2 rokov a u starších detí a dospelých je podobný. U veľmi malých detí (vrátane predčasne narodených novorodencov) v prvom týždni života nemá interval podávania prekročiť podávanie dvakrát denne, vzhľadom na nezrelosť renálnej cesty vylučovania. Keďže u starších pacientov existuje vyššia pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, dávka sa má zvoliť opatrne a môže byť užitočné sledovať funkciu obličiek.

Pohlavie

Po perorálnom podaní amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej zdravým mužom a ženám nemalo pohlavie významný vplyv na farmakokinetiku amoxicilínu ani kyseliny klavulánovej.

Porucha funkcie obličiek

Celkový sérový klírens amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej sa znižuje úmerne znižujúcej sa funkcii obličiek. Znížený klírens liečiva je výraznejší pri amoxicilíne než pri kyseline klavulánovej, nakoľko amoxicilín sa obličkami vylučuje vo vyššej miere. Pri poruche funkcie obličiek sa preto musia zvoliť také dávky, pri ktorých sa zabráni nadmernej akumulácii amoxicilínu, ale zároveň sa zachovajú dostatočné hladiny kyseliny klavulánovej (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Pacientom s poruchou funkcie pečene sa má liek podávať opatrne a v pravidelných intervaloch sa má sledovať funkcia pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní amoxicilínu/ky­seliny klavulánovej vykonané na psoch preukázali podráždenie žalúdka a vracanie a zafarbený jazyk.

Štúdie karcinogenity sa s Betaklavom alebo s jednotlivými zložkami neuskutočnili.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza (E460)

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)

stearan horečnatý (E470b)

Filmový obal tablety:

oxid titaničitý (E171)

hypromelóza (E464)

makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Strip

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Blister

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Strip (Alu/Alu): 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 alebo 500 filmom obalených tabliet v škatuľke. Blister (OPA/Alu/PVC-Alu): 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 alebo 500 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Betaklav 500 mg/125 mg filmom obalené tablety: 15/0327/15-S

Betaklav 875 mg/125 mg filmom obalené tablety: 15/0328/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. augusta 2015