Bleomedac 30000 IU - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Bleomedac 15000 IU

Bleomedac 30000 IU

prášok na injekčný roztok

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka 10 ml obsahuje 15000 IU (Eur. liekopis) bleomycíniumsul­fátu. Jedna injekčná liekovka 20 ml obsahuje 30000 IU (Eur. liekopis) bleomycíniumsul­fátu.

1 mg suchej hmotnosti prášku zodpovedá minimálne 1500 IU (Eur. liekopis).

1 U (Liekopis USA) zodpovedá 1000 IU (Eur. liekopis)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný roztok.

Kompaktná hmota je tvorená bielym alebo žltkastým práškom v uzavretých injekčných liekovkách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Bleomycín sa takmer vždy podáva v kombinácii s inými cytostatickými liečivami a/alebo s rádioterapiou.

Bleomycín je určený na liečbu:

– Skvamocelulárneho karcinómu (squamous cell carcinoma, SCC) hlavy a krku, vonkajších genitálií a krčka maternice.

– Hodgkinov lymfóm.

– NonHodgkinov lymfóm stredného a vysokého stupňa malignity u dospelých.

– Karcinómu semenníkov (seminómu a neseminomatózneho nádoru).

– Intrapleurálnu liečbu malígneho pleurálneho výpotku.

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Varovanie: Pri všetkých terapeutických indikáciách je dávkovanie uvedené v IU a nie v mg. Niektoré liečebné protokoly môžu uvádzať „mg“ namiesto jednotiek (U alebo IU). Takáto hodnota mg sa vzťahuje na mg v zmysle účinnosti a nie na mg v zmysle množstva suchej látky, čo predstavuje rôzne hodnoty.

Naším odporúčaním je ignorovať takéto dávkovanie v mg a v skutočnosti použiť dávkovanie v medzinárodných jednotkách (IU), ako je uvedené v tomto SmPC pri príslušných terapeutických indikáciách.

Pripomíname, že 1 mg suchej látky zodpovedá minimálne 1500 IU (pozri aj časť 2). I tak však rozhodne odporúčame nepoužívať tento prevod, keďže to môže viesť k predávkovaniu kvôli rozdielom medzi mg v zmysle účinnosti a mg v zmysle množstva suchej látky. Preto sa má tento liek predpisovať len v medzinárodných jednotkách (IU).

Bleomycín má byť podávaný iba pod najprísnejším dohľadom lekára špecializovaného na podávanie onkolytík, najlepšie v nemocnici, v ktorej sú skúsenosti s takýmito terapiami.

Bleomycín sa môže podávať intravenózne, intramuskulárne, intrapleurálne, intraperitoneálne, intraarteriálne alebo subkutánne. Občas môže byť indikovaná lokálna injekcia priamo do nádoru.

Dávka a intervaly medzi podaním injekcií závisia od indikácie, spôsobu podávania, veku a stavu pacienta. Odporúča sa upraviť dávku podľa telesného povrchu pacienta.

Skvamocelulárny karcinóm

• – Intramuskulárna alebo intravenózna injekcia 10 – 15 × 10³ IU/m² jedenkrát alebo dvakrát týždenne. V liečbe sa môže pokračovať počas po sebe nasledujúcich týždňov, alebo, čo je častejšie, v 3 – 4-týždňových intervaloch, až do celkovej kumulatívnej dávky 400 × 10³ IU.

• – Intravenózna infúzia 10–15 × 10³ IU/m2 denne trvajúca 6–24 hodín počas 4 až 7 po sebe nasledujúcich dní raz za 3 až 4 týždne. Výskyt stomatitídy je najtypickejším ukazovateľom individuálnej znášanlivosti s ohľadom na maximálnu dávku.

Karcinóm semenníkov

• – Intramuskulárna alebo intravenózna injekcia 10 – 15 × 103 IU/m2 jedenkrát alebo dvakrát týždenne. V liečbe sa môže pokračovať počas po sebe nasledujúcich týždňov, alebo, čo je častejšie, v 3 – 4 týždňových intervaloch, až do celkovej kumulatívnej dávky 400 × 103 IU.

• – Intravenózna infúzia 10 – 15 × 103 IU/m2 denne trvajúca 6 – 24 hodín počas 5 až 6 po sebe nasledujúcich dní raz za 3 až 4 týždne. Výskyt stomatitídy je najtypickejším ukazovateľom individuálnej znášanlivosti s ohľadom na maximálnu dávku.

Malígne lymfómy (Hodgkinove, nonHodgkinove)

• – Pri použití lieku v monoterapii sa odporúča dávka 5 – 15 × 103 IU jedenkrát až dvakrát týždenne, až do celkovej dávky 225 × 103 IU.

Vzhľadom na zvýšené riziko anafylaktickej reakcie sa liečba pacientov s lymfómom má začať nižšími dávkami (napríklad 2 × 103 IU).

Ak sa v priebehu 4 hodinového sledovania nevyskytnú žiadne akútne reakcie, je možné riadiť sa zvyčajnou dávkovacou schémou.

Intrapleurálna liečba malígnych pleurálnych výpotkov

Bleomycín v monoterapii formou jednorazovej dávky do 60 × 103 IU intrapleurálne. Ďalšie podrobné informácie možno nájsť v aktuálnej literatúre.

Po drenáži pleurálnej dutiny sa 60 × 103 IU bleomycínu, rozpustených v 100 ml fyziologického roztoku, podáva infúziou cez drenážnu ihlu alebo kanylu. Po podaní sa drenážna ihla alebo kanyla vytiahne. Podanie sa môže v prípade potreby zopakovať.

Absorbuje sa približne 45 % podanej dávky bleomycínu, čo sa musí vziať do úvahy pri celkovej dávke (plocha telesného povrchu, funkcia obličiek, funkcia pľúc).

Kombinovaná liečba

Podrobné informácie o schémach používaných pri špecifických indikáciách sa uvádzajú v aktuálnej literatúre.

Pri používaní bleomycínu v kombinovanej liečbe môže byť potrebná úprava dávky.

Pri používaní bleomycínu v kombinácii s rádioterapiou sa zvyšuje riziko poškodenia slizníc. Z tohto dôvodu môže byť potrebné znížiť dávku bleomycínu.

Bleomycín sa často používa ako súčasť polychemotera­peutických režimov (napríklad pri skvamocelulárnom karcinóme, karcinóme semenníkov a lymfóme).

Pri výbere a dávkovaní liekov s podobnou toxicitou sa má vziať do úvahy slizničná toxicita bleomycínu, keď sa takéto lieky používajú v kombinovaných liečebných režimoch.

Pacienti vo vyššom veku

Celková dávka bleomycínu sa má u starších pacientov znížiť nasledovne:

Pediatrická populácia

Pokiaľ nebude k dispozícii viac informácií, bleomycín sa má podávať deťom iba vo výnimočných prípadoch a v špecializovaných centrách. Dávka má vychádzať z odporúčanej dávky pre dospelých a má byť upravená podľa telesného povrchu a telesnej hmotnosti.

Porucha funkcie obličiek

Pri poruche funkcie obličiek, najmä pri klírense kreatinínu < 35 ml/min, sa spomaľuje vylučovanie bleomycínu. K dispozícii však nie je žiaden konkrétny návod na úpravu dávkovania u takýchto pacientov, ale možno odporúčať nasledovné:

Pacientom so stredne ťažkým zlyhaním obličiek (GFR 10 až 50 ml/min) sa má podať 75 % zvyčajnej dávky, ktorá sa podáva v obvyklom dávkovacom intervale a pacientom so závažným zlyhaním obličiek (GFR pod 10 ml/min) sa má podať 50 % zvyčajnej dávky, ktorá sa podáva v obvyklom dávkovacom intervale. U pacientov s GFR nad 50 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Spôsob podávania

Intramuskulárna a subkutánna injekcia

Rozpustite potrebnú dávku v maximálne 5 ml vhodného rozpúšťadla, akým je 0,9 % roztok chloridu sodného. Ak sa v mieste vpichu vyskytne bolesť, do vhodného injekčného roztoku sa môže pridať lokálne anestetikum (1 % roztok lidokaínu).

Intravenózne podanie

Rozpustite potrebnú dávku v 5 – 1 000 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného a podávajte pomalou injekciou alebo pridajte do tečúcej infúzie.

Intraarteriálne podanie

Používa sa pomalá infúzia s fyziologickým roztokom.

Intrapleurálna injekcia

Rozpustite 60 × 103 IU v 100 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Lokálne/intra­nádorové injekcie

Bleomycín sa rozpustí v 0,9 % roztoku chloridu sodného na roztok s koncentráciou 1 – 3 × 103 IU/ml.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• – Akútna pľúcna infekcia alebo závažne znížená funkcia pľúc,

• – Pľúcna toxicita súvisiacia s bleomycínom alebo znížená funkcia pľúc, ktorá môže svedčiť o pľúcnej toxicite súvisiacej s bleomycínom,

• – Ataxia-telangiektázia,

– Dojčenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

u pacientov, ktorí sú liečení bleomycínom, sa má pravidelne vykonávať vyšetrenie funkcie pľúc ako aj rontgenové vyšetrenie hrudníka. Vo vykonávaní týchto vyšetrení sa má pokračovať ešte 8 týždňov po ukončení liečby.

Pri súčasnej rádioterapii hrudníka sa má vyšetrenie hrudníka alebo rontgenové vyšetrenie hrudníka prípadne vykonávať častejšie. Vyšetrenie funkcie pľúc, konkrétne vyšetrenie difúznej kapacity pľúc pre oxid uhoľnatý a vitálnej kapacity pľúc, často umožňuje včasnú diagnózu pľúcnej toxicity.

Ak sa vyskytne nevysvetliteľný kašeľ, dyspnoe, bazálne krepitácie (praskoty) alebo difúzna sieťovitá kresba na rontgene hrudníka, podávanie bleomycínu sa musí ihneď prerušiť, a to až dovtedy, kým sa nevylúči toxicita bleomycínu ako možná príčina. Odporúča sa podávať antibiotiká a v prípade potreby aj kortikosteroidy (napríklad 100 mg hydrokortizónu intramuskulárne vo forme nátriumsukcinátu denne, počas 5 dní, po ktorých sa následne podáva 10 mg prednizolónu 2-krát denne).

V prípade poškodenia pľúc v dôsledku liečby bleomycínom sa bleomycín už viac nemá podávať (pozri časť 4.3).

Aj keď sa výskyt pľúcnej toxicity bleomycínu zjavne zvyšuje pri kumulatívnej dávke 400 u, môže sa vyskytnúť aj pri podstatne nižšej dávke, hlavne u starších pacientov, pacientov so zníženou funkciou pečene alebo obličiek, s už jestvujúcou pľúcnou chorobou, po predchádzajúcom ožarovaní pľúc a u pacientov, ktorým sa podáva kyslík. V týchto prípadoch je prítomný rizikový faktor pľúcnej toxicity. u pacientov liečených bleomycínom sa nemajú používať funkčné vyšetrenia pľúc so 100 % kyslíkom. Odporúčajú sa funkčné vyšetrenia pľúc s 21 % kyslíkom.

Vzhľadom na účinky bleomycínu na pľúcne tkanivo sú pacienti, ktorým sa tento liek podal, vystavení zvýšenému riziku vzniku pľúcnej toxicity, keď sa im počas operácie podáva kyslík. Je známe, že dlhotrvajúca expozícia veľmi vysokým koncentráciám kyslíka spôsobuje poškodenie pľúc, ale po podaní bleomycínu môže dôjsť k poškodeniu pľúc pri nižších koncentráciách kyslíka než koncentrácie zvyčajne považované za bezpečné. Optimálna starostlivosť počas operácie si preto vyžaduje podanie najnižšej frakcie inspirovaného kyslíka (FiO2) zodpovedajúcej dostatočnej oxygenácii (pozri časť 4.5 a 4.8).

Bleomycín sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s karcinómom pľúc, keďže u týchto pacientov sa zistil zvýšený výskyt pľúcnej toxicity.

Citlivosť na bleomycín sa zvyšuje u starších ľudí.

Keďže 2/3 podanej dávky bleomycínu sa vylúči v nezmenenej forme močom, rýchlosť vylučovania je vo veľkej miere ovplyvnená funkciou obličiek.

Pri podávaní zvyčajných dávok pacientom s poruchou funkcie obličiek sa plazmatické koncentrácie výrazne zvýšia.

Tento liek sa nemá podávať gravidným pacientkam ani dojčiacim ženám. Štúdie na zvieratách preukázali, že tak ako väčšina cytostatík i bleomycín môže mať teratogénne a mutagénne vlastnosti. Preto majú muži aj ženy používať účinný spôsob antikoncepcie ešte tri mesiace po ukončení liečby (pozri časť 4.6).

Pľúcna toxicita bleomycínu zrejme závisí od podanej dávky a výrazne sa zvyšuje pri celkovej dávke nad 400 × 103 iu. Celkové dávky nad 400 × 103 iu sa musia podávať s mimoriadnou opatrnosťou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení: ev. č.: 2014/05513

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/01209-ZME

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2016/04238-ZiA

Digoxín

Hlásili sa prípady zníženého účinku digoxínu v dôsledku zníženej perorálnej biologickej dostupnosti, keď sa podával v kombinácii s bleomycínom.

Fenytoín a fosfofenytoín

Pri podávaní v kombinácii s bleomycínom sa hlásili prípady znížených hladín fenytoínu. Existuje riziko exacerbácie kŕčov následkom zníženej absorpcie fenytoínu v tráviacom trakte vyvolanej cytotoxickým liekom alebo riziko zvýšenej toxicity alebo straty účinnosti cytotoxického lieku následkom zvýšeného hepatálneho metabolizmu vyvolaného fenytoínom.

Súbežné použitie sa neodporúča.

Alkaloidy z rodu Vinca

u pacientov s karcinómom semenníkov, ktorí boli liečení kombináciou bleomycínu a alkaloidov z rodu Vinca, sa zaznamenal syndróm pripomínajúci Raynaudov fenomén: ischémia periférnych častí tela, ktorá môže viesť k nekróze (prsty na rukách, prsty na nohách, nos).

Živé očkovacie látky

Očkovanie živými očkovacími látkami, napríklad očkovacou látkou proti žltej zimnici, spôsobilo závažné a fatálne infekcie, keď sa použilo v kombinácii s imunosupresívnymi chemoterapeutikami. Toto riziko je zvýšené u osôb už postihnutých imunosupresiou spôsobenou ich ochorením. Pokiaľ je k dispozícii, treba použiť inaktivovanú očkovaciu látku (napríklad proti poliomyelitíde). Táto kombinácia sa nesmie použiť.

Nefrotoxické látky, napr. cisplatina

Poškodenie obličiek vyvolané cisplatinou môže viesť k zníženiu klírensu bleomycínu. u pacientov, ktorí dostávali bleomycín a cisplatinu, bola hlásená zvýšená pľúcna toxicita, v niektorých prípadoch smrteľná.

Kyslík

Podávanie kyslíka počas anestézie môže spôsobiť pľúcnu fibrózu.

Pacienti liečení bleomycínom sú vystavení zvýšenému riziku pľúcnej toxicity, ak sa im počas operácie podáva čistý kyslík. Odporúča sa znížiť koncentráciu kyslíka počas operácie a v pooperačnom období (pozri časť 4.4 a 4.8).

Rádioterapia

Súbežná rádioterapia môže zvýšiť riziko výskytu pľúcnej a dermatologickej toxicity.

Predchádzajúca alebo sprievodná rádioterapia hrudníka je dôležitým faktorom, ktorý môže zvýšiť výskyt a závažnosť pľúcnej toxicity.

Zvýšené riziko pľúcnej toxicity sa zaznamenalo pri súčasnom podávaní iných liečiv vyvolávajúcich pľúcnu toxicitu, napr. karmustínu, mitomycínu C, cyklofosfamidu a metotrexátu.

Cyklosporín, takrolimus

Existuje nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití bleomycínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov štúdií na zvieratách a farmakologického účinku lieku existuje potenciálne riziko embryonálnych a fetálnych abnormalít.

Bleomedac sa preto nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav pacientky nevyžaduje liečbu bleomycínom.

Ak dôjde ku gravidite v priebehu liečby, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a musí byť starostlivo sledovaná. Treba zvážiť prípadné genetické poradenstvo. Genetické poradenstvo sa odporúča aj pre pacientky, ktoré chcú otehotnieť po liečbe.

Antikoncepcia u mužov a žien

Muži a ženy by mali používať účinný spôsob antikoncepcie ešte tri mesiace po ukončení liečby.

Dojčenie

Nie je známe, či sa metabolity bleomycínu vylučujú do ľudského mlieka. Bleomedac je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3) vzhľadom na to, že sú možné veľmi škodlivé účinky na dojča.

Fertilita

Vzhľadom k možnosti vzniku ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby bleomycínom je vhodné pred zahájením liečby konzultovať možnosť konzervácie spermií.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niektoré vedľajšie účinky, akými sú nauzea, vracanie a únava, môžu mať nepriamy vplyv na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (od > 1/100 do < 1/10)

Menej časté (> 1/1000 až < 1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10,000),

Neznáme (z dostupných údajov).

Tak ako väčšina cytostatík, aj bleomycín môže mať akútny i oneskorený toxický účinok.

Akútne príznaky: anorexia, únava, nauzea a horúčka.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté

Toxicita na kostnú dreň, trombocytopénia

Zriedkavé

Hemolyticko-uremický syndrom

Poruchy imunitného systému

Časté

Hypersenzitivita, idiosynkratické reakcie, anafylaktická reakcia

Poruchy nervového systému

Neznáme

Parestézia, hyperestézia

Srdcové poruchy

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení: ev. č.: 2014/05513

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/01209-ZME

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2016/04238-ZiA

Zriedkavé

Srdcový infarkt, koronárna choroba srdca

Poruchy ciev

Zriedkavé

Poškodenie ciev, poruchy prietoku krvi v mozgu, cerebrálna vaskulitída

Neznáme

Hypotenzia, žilná oklúzia, Raynaudov fenomén

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté

intersticiálna pneumónia, pľúcna fibróza

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté

Nauzea, zvracanie, zápal slizníc, stomatitída, ulcerácia slizníc, znížená chuť k jedlu, úbytok hmotnosti

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté

Polieková dermatitída (flagelácia), hypertrofia kože, hyperkeratóza, erytém, miestny opuch (končeky prstov a miesta citlivé na tlak), vyrážky, strie, pľuzgiere, zmeny nechtov, alopécia.

Neznáme

Sklerodermia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme

Myalgia, bolesť svalov a končatín

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Neznáme

Abnormálna spermatozoa

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Horúčka

Zriedkavé

Po intrakavitárnom podaní: hypotenzia, hyperpyrexia

Neznáme

Bolesť v mieste vpichu, tromboflebitída v mieste infúzie

Poruchy krvi a lymfatického systému

Bleomycín vyvoláva miernu supresiu kostnej drene. Môže sa objaviť mierna trombopénia, ktorá po ukončení liečby rýchlo odoznie. Tá je dôsledkom zvýšenej spotreby trombocytov a nemôže byť

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení: ev. č.: 2014/05513

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/01209-ZME

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2016/04238-ZiA

pripisovaná ich zníženej tvorbe.

Poruchy imunitného systému

Závažné hypersenzitív­ne/idiosynkra­tické reakcie podobné klinickému obrazu anafylaxie boli pozorované približne u 1 % pacientov, hlavne u pacientov s lymfómom.

Anafylaktické reakcie môžu byť okamžité alebo oneskorené o niekoľko hodín a obvykle se objavujú po podaní prvej alebo druhej dávky. Spočívajú v hypotenzii, duševnej zmätenosti, horúčke, zimnici, sípaní a môžu byť smrtelné. Liečba je symptomatická a zahŕňa volumexpanziu, lieky na zvýšenie tlaku, antihistaminiká a kortikosteroidy.

Poruchy ciev

u pacientov s Hodgkinovou chorobou, ktorí boli liečení vysokými počiatočnými dávkami, boli popísané epizódy hypotenzie. Môže sa objaviť arteriálna hypotenzia a žilová oklúzia.

Poškodenie krvných ciev (napr. infarkt myokardu, ischemická choroba srdca, poruchy prietoku krvi v mozgu, zápal krvných ciev v mozgu, tzv. Hemolyticko-uremický syndróm, Raynaudov fenomén).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Najzávažnejším nežiaducim účinkom je intersticiálna pneumónia, ktorá sa môže objaviť počas liečby bleomycínom alebo v zriedkavých prípadoch po jej ukončení. intersticiálna pneumónia sa vyskytuje približne u 10% pacientov liečených bleomycínom. Pneumónia vyvolaná bleomycínom môže viesť v zriedkavých prípadoch k pľúcnej fibróze a spôsobila úmrtia u približne 1% pacientov liečených bleomycínom.

Riziko pľúcnej toxicity rastie s kumulatívnymi dávkami. Pľúcna toxicita sa môže objaviť už pri veľmi nízkych kumulatívnych dávkach u starších pacientov, pacientov po rádioterapii hrudníka alebo pacientov na kyslíku.

Zdá sa, že pacienti, ktorým bol bleomycín podaný predoperačne, majú vyššie riziko vzniku pľúcnej toxicity. Počas operácie a po nej sa odporúča znížiť koncentráciu podaného kyslíka, ak je použitý kyslík v koncentrácii vyššej ako 21% (pozri časti 4.4 a 4.5).

V pľúcach dochádza k cievnym zmenám, ktoré čiastočne ovplyvňujú pružnosť cievnej steny.

Ak sa vyskytne nevysvetliteľný kašeľ, dýchavičnosť, bazálna krepitácia alebo sa na rontgene hrudníka objaví difúzna retikulárna kresba, je ktorýkoľvek z týchto príznakov dôvodom pre prerušenie podávania bleomycínu, kým sa toxicita bleomycínu nevylúči ako príčina. Pre pľúcnu toxicitu súvisiacu s bleomycínom nie je k dispozícii špecifická liečba. V niektorých prípadoch bol popísaný priaznivý vplyv liečby kortikosteroidmi.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

u väčšiny pacientov (až 50% pacientov), ktorí prekonali kompletnú liečbu bleomycínom, sa objavilo poškodenie slizníc alebo kože (pozri odsek Poruchy kože a podkožného tkaniva v bode 4.8). ulcerácia slizníc môže byť silnejšia, ak je bleomycín kombinovaný s rádioterapiou alebo s inými liekmi s toxickým pôsobením na sliznice.

Môžu sa vyskytnúť gastrointestinálne nežiaduce účinky, ako napr. Nauzea, zvracanie, strata chuti do jedla, úbytok telesnej hmotnosti a zápal slizníc (mukozitída, stomatitída), predovšetkým pri vysokých dávkach. Môžu byť užitočné antiemetiká. Stomatitída je zriedka závažná a zvyčajne ustúpi po ukončení liečby.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

u väčšiny pacientov (až 50% pacientov), ktorí prekonali kompletnú liečbu bleomycínom, sa objavilo poškodenie kože alebo slizníc (pozri odsek Gastrointesti­nálneho traktu v bode 4.8). Tieto nežiaduce účinky sa zvyčajne objavia v druhom alebo treťom týždni liečby a sú obvykle, aj keď nie vždy, reverzibilné.

Flagelácia je formou lokalizovanej kožnej hyperpigmentácie, ktorá sa objavuje u 8 až 38% pacientov liečených bleomycínom. Lézie sú závislé od dávky a prejavujú sa ako lineárne svrbiace hyperpigmentácie. Zhrubnutie kože, hyperkeratóza, začervenanie, citlivosť a opuch brušiek prstov, erytém a exantém, predovšetkým na rukách a nohách, strie, pľuzgiere, zmeny nechtov, opuchy miest citlivých na tlak, ako sú napr. lakte, a vypadávanie vlasov sú zriedka závažné a zvyčajne vymiznú po

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení: ev. č.: 2014/05513

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/01209-ZME

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2016/04238-ZIA ukončení liečby.

U pacientov liečených bleomycínom bola tiež hlásená sklerodermia.

Počas chemoterapie bleomycínom a bezprostredne po nej sa môžu objaviť aneuploidné spermatozoa.

Za 2 až 6 hodín po podaní prvej injekcie sa môže objaviť horúčka (pozri odsek Poruchy imunitného systému v bode 4.8). Ak horúčka pretrváva, môže byť potrebné podať antipyretiká. Početnosť výskytu horúčky klesá s podaním nasledujúcich injekcií.

Po intravenóznom podaní sa môže objaviť tromboflebitída v mieste infúzie, po intravenóznom alebo intrakavitárnom podaní sa môže objaviť bolesť v mieste vpichu injekcie alebo v oblasti nádoru.

Ak sa bleomycín podáva ako súčasť chemoterapeutického dávkovacieho režimu obsahujúceho viac liekov, toxicitu bleomycínu je nutné brať do úvahy pri výbere a dávkovaní ďalších cytostatických liekov s podobnou toxicitou.

Pri podávaní bleomycínu s ďalšími cytostatickými liekmi môžu byť potrebné zmeny dávkovacích schém a úpravy dávok.

Po intravenóznych injekciách vyšších ako odporúčaných dávok boli hlásené akútne reakcie s hyperpyrexiou a kardiorespiračným kolapsom.

Po intrakavitárnom podaní bleomycínu bola zriedkavo hlásená hypotenzia, hyperpyrexia a prípady úmrtia súvisiaceho s liekom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Akútne reakcie po predávkovaní zahŕňajú hypotenziu, horúčku, zrýchlený pulz a celkové príznaky šoku. Liečba je symptomatická a spojená s dôkladným monitorovaním funkcie pľúc a hematologických parametrov.

V prípade dýchacích ťažkostí má byť pacient liečený kortikosteroidmi a širokospektrálnymi antibiotikami. Pľúcne reakcie na predávkovanie (fibróza) zvyčajne nie sú reverzibilné, pokiaľ nie sú diagnostikované v skorej fáze. Bleomycín nie je dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatické antibiotiká. Kód ATC: L01DC 01.

Bleomycín patrí medzi cytostatické antibiotiká: je to zmes štrukturálne príbuzných, zásaditých, vo vode rozpustných, glykopeptidových antibiotík s cytostatickým účinkom. Účinok bleomycínu spočíva v interkalácii do jednovláknovej a dvojvláknovej DNA, čo má za následok jednovláknové a dvojvláknové zlomy, ktoré inhibujú delenie a rast buniek a syntézu DNA v bunkách.

Bleomycín v menšej miere ovplyvňuje aj syntézu RNA a bielkovín. Najdôležitejší faktor v tkanivovej selektivite bleomycínu je rozdiel v intercelulárnej inaktivite. Najcitlivejšie sú bunky vo fáze G2 a M bunkového cyklu. V poslednom desaťročí sa však zhromaždilo čoraz viac dôkazov, ktoré poukazujú na RNA ako na iný možný molekulárny cieľ. Skvamózne bunky, v ktorých dochádza k veľmi malému stupňu hydrolýzy bleomycínu, vykazujú vysokú citlivosť na bleomycín. V citlivých tkanivách, ako aj v normálnych neoplastických tkanivách, často dochádza k chromozómovým abnormalitám, akými sú

Dobre diferencované nádory zvyčajne reagujú lepšie ako anaplastické nádory.

K enzymatickému rozkladu bleomycínu dochádza predovšetkým v plazme, pečeni a iných orgánoch a v menšej miere v koži a pľúcach.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bleomycín sa podáva parenterálne. Po intrapleurálnom alebo intraperitoneálnom podaní sa bleomycín absorbuje systémovo. Po intrapleurálnom podaní sa približne 45 % absorbuje do krvného obehu.

U ľudí sa po podaní intramuskulárnej injekcie 15 × 10³ IU dosiahla maximálna plazmatická koncentrácia 1 IU/ml do 30 minút po podaní. U ľudí sa po podaní intravenóznej injekcie 15 × 10³ IU/m² dosiahla maximálna plazmatická koncentrácia 1 – 10 IU/ml.

Po kontinuálnej infúzii 30 × 10³ IU bleomycínu denne počas 4 až 5 dní sa dosiahla priemerná rovnovážna plazmatická koncentrácia 1 až 3 IU/ml.

Distribúcia

Bleomycín sa po parenterálnom podaní distribuuje predovšetkým do kože, pľúc, obličiek, peritonea a lymfy. V kostnej dreni sa nachádzajú iba nízke koncentrácie. V prípade neporušených meningov bleomycín nedokáže prejsť hematoencefalickou bariérou. Distribučný objem je približne 17,5 l/m2. Bleomycín prechádza placentou.

Väzba bleomycínu na plazmatické bielkoviny je veľmi nízka.

Biotransformácia

Biotransformácia nie je úplne objasnená.

K inaktivácii bleomycínu dochádza prostredníctvom enzymatického rozkladu, a to pomocou hydrolýzy bleomycínu predovšetkým v plazme, pečeni a iných orgánoch a v menšej miere v koži a pľúcach.

Eliminácia

Po intravenóznom podaní bolusovej injekcie je klírens rýchly a dochádza k dvojfázovej eliminácii. Po krátkej počiatočnej fáze (t1/2a; 24 min) nasleduje dlhšia konečná fáza (t1/2p; 2 – 4 hodiny). Po i.v. bolusovej injekcii 15 × 103 IU/m2je maximálna plazmatická koncentrácia 1 až 10 pg/ml. Po kontinuálnej i.v. infúzii sa môže eliminačný polčas predĺžiť približne na 9 hodín.

Približne 2/3 podaného množstva bleomycínu sa vylúčia v nezmenenej forme močom. Rýchlosť vylučovania je vo veľkej miere ovplyvnená funkciou obličiek.

Pri podávaní zvyčajných dávok pacientom s poruchou funkcie obličiek sa plazmatické koncentrácie výrazne zvýšia.

Bleomycín nie je dobre dialyzovateľný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe svojich farmakologických vlastností má bleomycín mutagénne, karcinogénne a teratogénne účinky, ktoré bolo možné preukázať na príslušných experimentálnych systémoch. Mutagénne účinky sa u ľudí očakávajú pri klinicky významných hladinách expozície.

Pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu, u myší a potkanov boli sledované rôzne toxické účinky. U králikov sa teratogenita nepozorovala. U myší boli samičie reprodukčné bunky citlivejšie na cytotoxické a mutagénne účinky bleomycínu ako samčie bunky.

V ľudských bunkách kostnej drene sa pozorovali chromozómové abnormality. Význam týchto zistení pre embryonálny/fetálny vývoj u ľudí nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Nemá.

6.2 Inkompatibility

Roztoky Bleomedacu sa nemajú miešať s roztokmi, ktoré obsahujú esenciálne aminokyseliny, riboflavín, kyselinu askorbovú, dexametazón, aminofylín, furosemid, karindacilín, sodnú soľ cefalotínu, terbutalín, hydrokortizón, karbenicilín, nafcilín, benzylpenicilín, cefazolín, metotrexát a mitomycín, kvôli chemickým farmaceutickým alebo fyzikálnym inkompatibilitám.

Látky sulfhydrylového typu (napr. glutatión) eliminujú účinky bleomycínu.

Keďže bleomycín vytvára chelát s dvojmocnými a trojmocnými katiónmi, nemá sa miešať s roztokmi, ktoré obsahujú takéto ióny (hlavne meď).

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po rekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita po rozpustení v injekčnej liekovke bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C a 72 hodín pri teplote 25 °C.

Po nariedení

Chemická a fyzikálna stabilita bola po zriedení preukázaná počas 72 hodín pri teplote 25 °C v sklenených fľašiach a v polypropylénových injekčných striekačkách.

Z hľadiska mikrobiologickej bezpečnosti sa má liek ihneď použiť. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uskladnenia a podmienky skladovania zodpovedá užívateľ a nemajú byť zvyčajne dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 °C, pokiaľ sa rozpustenie / riedenie nevykonalo pri kontrolovaných a platných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C.

Podmienky na uchovávanie rozpusteného a nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml injekčné liekovky z bezfarebného skla typu I uzavreté bromobutylovou gumovou zátkou, prekrytou viečkom z hliníka (vnútorný kryt) a polypropylénu (vonkajší kryt zelený).

20 ml injekčné liekovky z bezfarebného skla typu I uzavreté bromobutylovou gumovou zátkou, prekrytou viečkom z hliníka (vnútorný kryt) a polypropylénu (vonkajší kryt modrý).

Veľkosť balenia: 1 alebo 10 injekčných liekoviek. Nie všetky veľkosti balenia sa môžu uvádzať na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Iba na jedno použitie. Nepoužitú časť zničte.

Intravenózna injekcia

Obsah injekčnej liekovky rozpustite v 5 – 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Intravenózna infúzia

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení: ev. č.: 2014/05513

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/01209-ZME

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2016/04238-ZIA

Obsah injekčnej liekovky rozpustite v 200 – 1000 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Intramuskulárna a subkutánna injekcia

Obsah bleomycínu 15000 IU injekčnej liekovky rozpustite v 1 – 5 ml (bleomycínu 30000 IU v 2 –10 ml) 0,9 % roztoku chloridu sodného. Ak sa v mieste vpichu vyskytne bolesť, do vhodného injekčného roztoku sa môže pridať lokálne anestetikum.

Intraarteriálne podanie

Používa sa pomalá infúzia s 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Intrapleurálne podanie

60 × 103 IU bleomycínu sa rozpustí v 100 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Lokálne/intra­nádorové injekcie

Bleomycín sa rozpustí v 0,9 % roztoku chloridu sodného na koncentráciu 1 – 3 × 103 IU/ml.

Bezpečné zaobchádzanie

Pri príprave a podávaní cytostatík sú potrebné zvyčajné preventívne opatrenia. Pri likvidácii odpadu a bezpečnej manipulácii sa musia dodržiavať odporúčania týkajúce sa bezpečného zaobchádzania s antineoplas­tickými liekmi.

Prípravu musí vykonať školený odborný personál. Gravidné ženy sa musia upozorniť, aby sa vyhli zaobchádzaniu s cytostatikami. Príprava sa musí vykonať za aseptických podmienok. Má sa vykonať vo vyhradenej miestnosti. V tejto miestnosti je zakázané fajčiť, jesť alebo piť. Medzi ochranné opatrenia patrí používanie rukavíc, masky, bezpečnostných ochranných okuliarov a ochranného odevu. Odporúča sa používanie digestora s laminárnym prúdením vzduchu (LAF). Pri podávaní sa majú používať rukavice. Postupy likvidácie musia prihliadať na cytotoxický charakter tejto látky. Musí sa vylúčiť priamy kontakt s pokožkou, očami a sliznicami. Pri priamom kontakte okamžite dôkladne umyte vodou. Na čistenie pokožky môže byť použité mydlo. Zvýšená opatrnosť je potrebná pri manipulácii s exkrétmi a zvratkami.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Nemecko Tel.: +49 4103 8006–0 Fax: +49 4103 8006–100

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0165/11-S