Bonaxon - súhrnné informácie

Bonaxon

0,5 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg fingolimodu (ako fingolimódium-chlorid).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Biely až takmer biely prášok v kapsule veľkosti č. 3 z tvrdej želatíny so žltým nepriehľadným viečkom a bielym nepriehľadným telom, s dĺžkou 15,9 ± 0,3 mm s potlačou „0,5 mg“ čiernym atramentom na viečku kapsuly a dvoma radiálnymi pásmi žltým atramentom na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Bonaxon je indikovaný ako monoterapia modifikujúca ochorenie pri vysoko aktívnej relaps-remitujúcej roztrúsenej skleróze (skleróza multiplex, SM) u nasledujúcich skupín dospelých pacientov a pediatrických pacientov vo veku 10 rokov a starších:

• – Pacienti s vysoko aktívnym ochorením napriek podaniu úplného a primeraného cyklu aspoň jednej liečby modifikujúcej ochorenie (výnimky a informácie o dobách eliminácie, pozri časti 4.4a 5.1).

alebo

• – Pacienti s rýchlo sa vyvíjajúcou závažnou relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou, definovanou 2 alebo viacerými invalidizujúcimi relapsami počas jedného roka a s 1 alebo viacerými gadolíniom sa zvýrazňujúcimi léziami na MRI mozgu alebo významným zvýšením počtu T2-lézií v porovnaní s predchádzajúcim nedávnym MRI.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár so skúsenosťami so sklerózou multiplex.

Dávkovanie

U dospelých je odporúčaná dávka Bonaxonu jedna 0,5 mg tvrdá kapsula raz denne.

U pediatrických pacientov (vo veku 10 rokov a starších) závisí odporúčaná dávka od telesnej

hmotnosti:

U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou > 40 kg je odporúčaná dávka Bonaxonu jedna 0,5 mg tvrdá kapsula raz denne.

Pediatrickým pacientom vo veku 10 rokov a starším s telesnou hmotnosťou < 40 kg je vhodnejšie podávať iné sily lieku.

Rovnaké sledovanie ako po prvej dávke pri začatí liečby sa odporúča, keď sa liečba preruší na:

• – 1 deň alebo viac počas prvých 2 týždňov liečby.

• – viac ako 7 dní počas 3. a 4. týždňa liečby.

• – viac ako 2 týždne po jednom mesiaci liečby.

Ak prerušenie liečby trvá kratšie, ako sa uvádza vyššie, v liečbe sa má pokračovať nasledujúcou plánovanou dávkou (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny

Starší ľudia

Bonaxon sa má používať opatrne u pacientov vo veku 65 rokov a starších pre nedostatočné údaje

o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Fingolimod sa neskúšal v pivotných štúdiách pri skleróze multiplex u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe štúdií klinickej farmakológie nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania u pacientov s ľahkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

Bonaxon sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 4.3). Hoci u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku, pri začatí liečby u týchto pacientov je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť fingolimodu u detí vo veku menej ako 10 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Veľmi obmedzené údaje sú dostupné u detí vo veku 10 – 12 rokov (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Bonaxon sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tvrdé kapsuly sa majú vždy prehĺtať celé, neotvorené.

4.3 Kontraindikácie

• – Syndróm imunodeficiencie.

• – Pacienti so zvýšeným rizikom oportúnnych infekcií, vrátane pacientov s oslabenou imunitou (vrátane tých, ktorí v súčasnosti dostávajú imunosupresívnu liečbu alebo ktorí majú imunitu oslabenú predchádzajúcou liečbou).

• – Závažné aktívne infekcie, aktívne chronické infekcie (hepatitída, tuberkulóza).

• – Aktívne malignity.

• – Ťažká porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).

• – Pacienti, ktorí mali v predchádzajúcich 6 mesiacoch infarkt myokardu (MI), nestabilnú anginu pectoris, mŕtvicu/prechodný ischemický záchvat (TIA, transient ischaemic attack), dekompenzované zlyhávanie srdca (ktoré si vyžaduje hospitalizáciu) alebo zlyhávanie srdca triedy III/IV podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association) (pozri časť 4.4).

• – Pacienti so závažnými srdcovými arytmiami, ktoré si vyžadujú liečbu antiarytmickými liekmi triedy Ia alebo triedy III (pozri časť 4.4).

• – Pacienti s druhým stupňom atrioventrikulárnej (AV) blokády typu Mobitz II alebo s tretím stupňom

AV blokády alebo sick-sinus syndrómom, ak nemajú kardiostimulátor (pozri časť 4.4).

• – Pacienti s východiskovým QTc intervalom > 500 ms (pozri časť 4.4).

• – Počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časti

• 4.4 a 4.6).

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bradyarytmia

Začatie liečby fingolimodom spôsobuje prechodný pokles srdcovej frekvencie a môže sa spájať aj so spomalením atrioventriku­lárneho prevodu, vrátane výskytu ojedinelých prípadov prechodnej kompletnej atrioventrikulárnej blokády, ktorá spontánne vymizla (pozri časti 4.8 a 5.1).

Po podaní prvej dávky dochádza k poklesu srdcovej frekvencie do jednej hodiny a pokles je maximálny do 6 hodín. Tento účinok po podaní dávky pretrváva počas nasledujúcich dní, hoci zvyčajne miernejší, a obvykle ustupuje počas ďalších týždňov. Pri pokračujúcom užívaní sa priemerná srdcová frekvencia vráti k východiskovým hodnotám do jedného mesiaca. Avšak jednotliví pacienti sa nemusia vrátiť k východiskovej srdcovej frekvencii do konca prvého mesiaca. Poruchy vedenia boli spravidla prechodné a asymptomatické. Obvykle nevyžadovali liečbu a vymizli v priebehu prvých 24 hodín liečby. V prípade potreby je možné pokles srdcovej frekvencie, vyvolaný fingolimodom, zvrátiť parenterálnym podaním atropínu alebo izoprenalínu.

Všetkým pacientom má byť nasnímaný elektrokardiogram a zmeraný krvný tlak pred prvým podaním Bonaxonu a 6 hodín po ňom. Všetkých pacientov je potrebné sledovať počas 6 hodín pre prejavy a príznaky bradykardie s meraním srdcovej frekvencie a krvného tlaku každú hodinu. Počas 6-hodinovej pozorovacej doby sa odporúča kontinuálne monitorovanie EKG v reálnom čase.

Ak sa po podaní dávky vyskytnú symptómy súvisiace s bradyarytmiou, majú sa urobiť primerané klinické opatrenia a sledovanie má pokračovať až do vymiznutia symptómov. Pokiaľ je počas sledovania po podaní prvej dávky potrebná u pacienta farmakologická intervencia, je potrebné zaistiť nočné sledovanie v zdravotníckom zariadení a sledovanie ako pri prvej dávke sa má zopakovať po druhej dávke Bonaxonu.

Pokiaľ je hodnota srdcovej frekvencie najnižšia po 6 hodinách od podania lieku (čo môže naznačovať, že maximálny farmakodynamický účinok na srdce sa ešte neprejavil), sledovanie sa má predĺžiť aspoň o 2 hodiny a až do opätovného zvýšenia srdcovej frekvencie. Okrem toho, ak je po 6 hodinách hodnota srdcovej frekvencie < 45 bpm u dospelých, < 55 bpm u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších, alebo < 60 bpm u pediatrických pacientov vo veku od 10 do menej ako 12 rokov, alebo ak EKG vykazuje novovzniknutú AV blokádu druhého alebo vyššieho stupňa alebo ak vykazuje hodnotu QTc intervalu > 500 ms, sledovanie sa má predĺžiť (aspoň cez noc), až pokiaľ sa nález neupraví. Výskyt AV blokády tretieho stupňa v ktoromkoľvek čase je tiež dôvodom na predĺžené sledovanie (aspoň cez noc).

Účinky na srdcovú frekvenciu a atrioventrikulárne vedenie sa môžu pri opätovnom podaní fingolimodu zopakovať v závislosti od toho, koľko trvá prerušenie podávania a koľko času uplynulo od začatia liečby fingolimodom. Rovnaké sledovanie ako po prvej dávke pri začatí liečby sa odporúča, keď sa podávanie preruší na:

• – 1 deň alebo viac počas prvých 2 týždňov liečby.

• – viac ako 7 dní počas 3. a 4. týždňa liečby.

• – viac ako 2 týždne po jednom mesiaci liečby.

Ak prerušenie liečby trvá kratšie, ako sa uvádza vyššie, v liečbe sa má pokračovať nasledujúcou plánovanou dávkou.

U dospelých pacientov liečených fingolimodom boli hlásené veľmi zriedkavé prípady inverzie vlny T.

V prípade inverzie vlny T sa má predpisujúci lekár uistiť, že nie sú prítomné žiadne súvisiace prejavy alebo príznaky ischémie myokardu. Pri podozrení na ischémiu myokardu sa odporúča konzultácia s kardiológom.

Z dôvodu rizika závažných porúch rytmu alebo závažnej bradykardie sa Bonaxon nemá používať u pacientov so sinoatriálnym srdcovým blokom, anamnézou symptomatickej bradykardie, opakovanej synkopy alebo zastavenia srdca, alebo u pacientov s výrazným predĺžením QT (QTc > 470 ms [dospelé pacientky], QTc > 460 ms [pediatrické pacientky] alebo > 450 ms [dospelí a pediatrickí pacienti mužského pohlavia]), nekontrolovanou hypertenziou alebo závažným spánkovým apnoe (pozri aj časť 4.3). U týchto pacientov je možné zvážiť liečbu Bonaxonom, iba ak očakávaný prínos preváži možné riziká, a pred začatím liečby je potrebná konzultácia s kardiológom na stanovenie adekvátneho sledovania. Pri začatí liečby sa odporúča aspoň predĺžené sledovanie počas noci (pozri aj časť 4.5).

Fingolimod sa neskúšal u pacientov s arytmiami vyžadujúcimi liečbu antiarytmikami triedy Ia (napr. chinidín, dizopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol). Antiarytmiká triedy Ia a triedy III sa u pacientov s bradykardiou dávali do súvislosti s prípadmi torsades de pointes (pozri časť 4.3).

Skúsenosti s používaním fingolimodu u pacientov užívajúcich súbežnú liečbu betablokátormi, blokátormi kalciového kanála, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu (ako napr. verapamil alebo diltiazem) alebo inými liečivami, ktoré môžu znižovať srdcovú frekvenciu (napr. ivabradín, digoxín, inhibítory cholínesterázy alebo pilokarpín) sú obmedzené. Keďže začatie liečby fingolimodom je spojené aj so spomalením srdcovej frekvencie (pozri časť 4.8 „Bradyarytmia“), súbežná liečba týmito liekmi počas začatia liečby fingolimodom môže byť spojená so závažnou bradykardiou a blokádou srdca. U pacientov súbežne liečených týmito liekmi sa liečba Bonaxonom nemá začať z dôvodu možného aditívneho účinku na srdcovú frekvenciu (pozri časť 4.5). U týchto pacientov sa má zvážiť liečba Bonaxonom, iba ak očakávaný prínos preváži možné riziká. Ak sa uvažuje o začatí liečby Bonaxonom, je potrebná pred začatím liečby konzultácia s kardiológom kvôli prechodu na lieky, ktoré neznižujú srdcovú frekvenciu. Pokiaľ nie je možné ukončiť podávanie liekov znižujúcich srdcovú frekvenciu, je potrebná pre stanovenie adekvátneho sledovania po prvej dávke konzultácia s kardiológom, prinajmenšom sa odporúča predĺžené sledovanie aj počas noci (pozri aj časť 4.5).

Interval QT

V podrobnej štúdii preskúmania intervalu QT pri dávkach 1,25 a 2,5 mg fingolimodu v rovnovážnom stave, keď bol ešte prítomný negatívny chronotropný účinok fingolimodu, podávanie fingolimodu spôsobilo predĺženie QTcI pri hornej hranici 90 % IS < 13,0 ms. Pri fingolimode nie je žiadny vzťah medzi dávkou alebo expozíciou a odpoveďou vzhľadom na predĺženie QTcI. V súvislosti s liečbou fingolimodom nie je žiadny jednotný signál zvýšenej incidencie odľahlých hodnôt QTcI, buď absolútnych, alebo ako zmena oproti východiskovej hodnote.

Klinická významnosť týchto nálezov nie je známa. V štúdiách pri skleróze multiplex sa nepozorovali klinicky významné účinky na predĺženie intervalu QTc, ale pacienti s rizikom predĺženia QT neboli zaradení do klinických štúdií.

Lieky, ktoré môžu predĺžiť interval QTc, je lepšie nepodávať pacientom s významnými rizikovými faktormi, napr. hypokaliémiou alebo vrodeným predĺžením QT.

Imunosupresívne účinky

Fingolimod má imunosupresívny účinok, ktorý predisponuje pacientov na riziko infekcie, vrátane oportúnnych infekcií, ktoré môžu byť smrteľné a zvyšuje riziko rozvoja lymfómov a iných malignít, predovšetkým malignít kože. Lekári majú pacientov starostlivo sledovať, najmä tých, ktorí majú zároveň iné ochorenia alebo sú u nich prítomné známe faktory, ako napríklad predchádzajúca imunosupresívna liečba. Akje podozrenie na toto riziko, lekár má v individuálnych prípadoch zvážiť ukončenie liečby (pozri časť 4.4 „Infekcie“ a „Kožné nádory“ a časť 4.8 „Lymfómy“).

Infekcie

Základným farmakodynamickým účinkom fingolimodu je od dávky závislé zníženie počtu periférnych lymfocytov na 20 – 30 % východiskových hodnôt. Je to dôsledok reverzibilnej sekvestrácie lymfocytov v lymfatických tkanivách (pozri časť 5.1).

Pred začatím liečby Bonaxonom majú byť k dispozícii nedávne (t. j. z predchádzajúcich 6 mesiacov alebo po skončení predchádzajúcej liečby) hodnoty úplného krvného obrazu (CBC, complete blood count).

Hodnotenie CBC sa odporúča aj pravidelne počas liečby, a to v 3. mesiaci a neskôr najmenej raz za rok, a v prípade prejavov infekcie. Absolútny počet lymfocytov < 0,2 × 109/l, ak sa potvrdí, má mať za následok prerušenie liečby až do zotavenia, pretože v klinických skúšaniach sa liečba fingolimodom u pacientov s absolútnym počtom lymfocytov < 0,2 × 109/l prerušila.

Začatie liečby Bonaxonom sa má odložiť u pacientov so závažnou aktívnou infekciou až do jej vymiznutia.

Pred liečbou Bonaxonom je potrebné u pacientov stanoviť imunitu proti varicele (ovčím kiahňam).

U pacientov, ktorí nemajú ovčie kiahne v anamnéze potvrdené zdravotníckym pracovníkom alebo dokumentovaný úplný cyklus očkovania vakcínou proti varicele, sa pred začatím liečby Bonaxonom odporúča urobiť test na protilátky proti vírusu varicella zoster (VZV). U pacientov bez protilátok sa odporúča úplný cyklus očkovania vakcínou proti varicele pred začatím liečby Bonaxonom (pozri časť 4.8). Začiatok liečby Bonaxonom sa má odložiť o 1 mesiac, aby sa umožnilo dosiahnutie plného účinku vakcinácie.

Účinky fingolimodu na imunitný systém môžu zvýšiť riziko infekcií, vrátane oportúnnych infekcií (pozri časť 4.8). U pacientov so symptómami infekcie počas liečby sa majú použiť účinné diagnostické a terapeutické postupy. Pri hodnotení stavu pacienta, u ktorého je podozrenie na infekciu, ktorá môže byť závažná, sa má zvážiť odoslanie pacienta k lekárovi so skúsenosťami s liečbou infekcií. Pacientov užívajúcich Bonaxon je potrebné poučiť, aby počas liečby okamžite hlásili symptómy infekcie svojmu lekárovi.

Ak sa u pacienta vyvinie závažná infekcia, je potrebné zvážiť prerušenie liečby Bonaxonom a pred jej opätovným začatím sa má prehodnotiť jej prínos a riziká.

Prípady kryptokokovej meningitídy (hubová infekcia), niekedy smrteľnej, boli hlásené pri používaní lieku po jeho uvedení na trh po približne 2 – 3 rokoch liečby, hoci presný vzťah s trvaním liečby nie je známy (pozri časť 4.8). U pacientov s príznakmi a prejavmi zodpovedajúcimi kryptokokovej meningitíde (napr. bolesťou hlavy sprevádzanou zmenami duševného stavu, ako je zmätenosť, halucinácie a/alebo zmeny osobnosti) je potrebné ihneď stanoviť diagnózu. Ak sa diagnostikuje kryptokoková meningitída, fingolimod sa musí vysadiť a má sa začať s vhodnou liečbou. Akje opätovné začatie liečby fingolimodom odôvodnené, je potrebná multidisciplinárna konzultácia (t. j. s odborníkom na infekčné choroby).

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) bola hlásená počas liečby fingolimodom

od zaregistrovania lieku (pozri časť 4.8). PML je oportúnna infekcia vyvolaná vírusom Johna Cunninghama (JCV), ktorá môže byť fatálna alebo môže spôsobiť závažné postihnutie. Prípady PML sa vyskytli po približne 2 – 3 rokoch podávania ako monoterapie bez predchádzajúcej expozície natalizumabu. Hoci odhadované riziko sa zrejme s kumulatívnou expozíciou časom zvyšuje, presný vzťah s trvaním liečby nie je známy. Ďalšie prípady PML sa vyskytli u pacientov, ktorí sa predtým liečili natalizumabom, ktorý má známu súvislosť s PML. PML sa môže vyskytnúť len v prítomnosti infekcie JCV. Pri testovaní na JCV je potrebné vziať do úvahy, že vplyv lymfopénie na presnosť testovania na protilátky proti JCV sa neskúmal u pacientov liečených fingolimodom. Treba tiež spomenúť, že negatívny výsledok testu na protilátky proti JCV nevylučuje možnosť neskoršej infekcie JCV. Pred začatím liečby fingolimodom má byť k dispozícii referenčné východiskové MRI (zvyčajne z predošlých 3 mesiacov). Nálezy na MRI môžu byť viditeľné skôr ako klinické prejavy a príznaky. Pri rutinnom MRI (v súlade s národnými a miestnymi odporúčaniami) majú lekári venovať pozornosť léziám naznačujúcim PML. MRI možno považovať za súčasť zvýšenej ostražitosti u pacientov, u ktorých sa predpokladá zvýšené riziko PML. Prípady asymptomatickej PML sa zaznamenali u pacientov liečených fingolimodom na základe nálezov na MRI a pozitívneho testu na DNA JCV

v cerebrospinálnej tekutine. Pri podozrení na PML sa má okamžite vykonať vyšetrenie MRI na diagnostické účely a liečba fingolimodom sa má prerušiť až do vylúčenia PML.

Infekcia ľudským papilomavírusom (HPV), vrátane papilómu, dysplázie, bradavíc a rakoviny súvisiacej s HPV, bola hlásená počas liečby fingolimodom po jeho uvedení na trh. Vzhľadom na imunosupresívne vlastnosti fingolimodu sa má zvážiť vakcinácia proti HPV pred začatím liečby fingolimodom, pričom sa majú zohľadniť odporúčania pre vakcináciu. Skríning rakoviny, vrátane Pap testu, sa odporúča ako pri štandardnej starostlivosti.

Eliminácia fingolimodu po skončení liečby môže trvať až dva mesiace, preto je potrebné počas tohto obdobia naďalej venovať pozornosť infekciám. Pacientov je potrebné poučiť, aby hlásili symptómy infekcie počas 2 mesiacov od vysadenia fingolimodu.

Makulárny edém

Makulárny edém so symptómami súvisiacimi so zrakom alebo bez nich bol hlásený u 0,5 % pacientov liečených 0,5 mg fingolimodu a vyskytoval sa prevažne počas prvých 3 – 4 mesiacov liečby (pozri časť 4.8). Preto sa odporúča vykonať oftalmologické vyšetrenie po 3 – 4 mesiacoch od začatia liečby. Ak pacienti hlásia poruchy zraku kedykoľvek v priebehu liečby, je potrebné vyšetriť očné pozadie vrátane makuly.

U pacientov s uveitídou v anamnéze a u pacientov, ktorí majú diabetes mellitus, je zvýšené riziko makulárneho edému (pozri časť 4.8). Fingolimod sa neskúšal u pacientov so sklerózou multiplex, ktorí majú súčasne diabetes mellitus. U pacientov, ktorí majú sklerózu multiplex a súčasne diabetes mellitus alebo uveitídu v anamnéze, sa odporúča oftalmologické vyšetrenie pred začatím liečby a následné vyšetrenia počas liečby.

Pokračovanie v liečbe fingolimodom u pacientov s makulárnym edémom sa nehodnotilo. Odporúča sa vysadiť Bonaxon, ak u pacienta vznikne makulárny edém. Pri rozhodovaní o tom, či sa liečba Bonaxonom má alebo nemá znovu začať po ústupe makulárneho edému, je potrebné zohľadniť potenciálny prínos a riziká u individuálneho pacienta.

Funkcia pečene

U pacientov so sklerózou multiplex liečených fingolimodom sa zaznamenali zvýšené pečeňové enzýmy, najmä alanínaminotran­sferáza (ALT), ale aj gamaglutamyltran­sferáza (GGT) a aspartátamino­transferáza (AST). V klinických skúšaniach sa zvýšenie ALT na 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN, upper limit of normal) alebo viac vyskytlo u 8,0 % dospelých pacientov liečených 0,5 mg fingolimodu v porovnaní s 1,9 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Zvýšenie na 5-násobok ULN sa vyskytlo u 1,8 % pacientov pri fingolimode a 0,9 % pacientov pri placebe. V klinických skúšaniach sa fingolimod vysadil, ak zvýšenie prekročilo 5-násobok ULN. Zvýšenie aminotransferáz pečene sa znovu vyskytlo pri opätovnom podaní niektorým pacientom, čo potvrdzuje súvislosť s fingolimodom.

V klinických štúdiách sa zvýšenie aminotransferáz vyskytlo kedykoľvek počas liečby, hoci väčšina prípadov sa vyskytla počas prvých 12 mesiacov. Hladiny aminotransferáz v sére sa vrátili na normálne hodnoty približne do 2 mesiacov od vysadenia fingolimodu.

Fingolimod sa neskúšal u pacientov s už prítomnou ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a u týchto pacientov sa nemá používať (pozri časť 4.3).

Pre imunosupresívne vlastnosti fingolimodu sa má začiatok liečby u pacientov s aktívnou vírusovou hepatitídou odložiť až do jej vymiznutia.

Pred začatím liečby Bonaxonom majú byť k dispozícii nedávne (t. j. z predchádzajúcich 6 mesiacov) hladiny aminotransferáz a bilirubínu. Ak nie sú prítomné klinické symptómy, pečeňové aminotransferázy sa majú skontrolovať po 1., 3., 6., 9. a 12. mesiaci liečby a neskôr v pravidelných intervaloch. Ak sa pečeňové aminotransferázy zvýšia nad 5-násobok ULN, má sa začať s častejšími kontrolami vrátane stanovení sérového bilirubínu a alkalickej fosfatázy (ALP). Pri opakovanom potvrdení hodnôt pečeňových aminotransferáz vyšších ako 5-násobok ULN sa liečba Bonaxonom má prerušiť a znovu začať, až keď sa pečeňové aminotransferázy vrátia na normálne hodnoty.

U pacientov, u ktorých sa objavia symptómy naznačujúce dysfunkciu pečene, napr. nevysvetlená nauzea, vracanie, bolesť brucha, únava, nechutenstvo alebo žltačka a/alebo tmavý moč, je potrebné skontrolovať pečeňové enzýmy a ak sa potvrdí významná porucha funkcie pečene (napr. hladina aminotransferáz pečene vyššia ako 5-násobok ULN a/alebo zvýšenie bilirubínu v sére), Bonaxon sa má vysadiť. Opätovné začatie liečby bude závisieť od toho, či sa určí alebo neurčí iná príčina poruchy funkcie pečene a od prínosu, ktorý pre pacienta predstavuje pokračovanie liečby v porovnaní s rizikami opakovania dysfunkcie pečene.

Hoci žiadne údaje nepotvrdzujú, že u pacientov s už prítomným ochorením pečene je zvýšené riziko výskytu zvýšených testov funkcie pečene, keď užívajú fingolimod, pri použití Bonaxonu u pacientov s významným ochorením pečene v anamnéze je potrebná opatrnosť.

Interferencia so sérologickým testovaním

Keďže fingolimod znižuje počet lymfocytov v krvi redistribúciou v sekundárnych lymfatických orgánoch, u pacientov liečených fingolimodom sa počty lymfocytov v periférnej krvi nemôžu použiť na vyhodnotenie stavu podskupín lymfocytov. Laboratórne testy, na ktorých sa podieľajú cirkulujúce mononukleárne bunky, vyžadujú pre znížený počet cirkulujúcich lymfocytov väčšie objemy krvi.

Účinky na tlak krvi

Pacienti, u ktorých nebolo možné hypertenziu kontrolovať liekmi, boli vylúčení z účasti na klinických skúšaniach pred uvedením lieku na trh a osobitná starostlivosť je potrebná, ak sa Bonaxonom liečia pacienti s nezvládnutou hypertenziou.

V klinických skúšaniach pri SM sa pacientom liečeným 0,5 mg fingolimodu v priemere zvýšil systolický tlak približne o 3 mmHg a diastolický tlak približne o 1 mmHg, čo sa prvý raz zistilo približne 1 mesiac po začatí liečby a pretrvávalo pri pokračujúcej liečbe. V štúdii kontrolovanej placebom trvajúcej 2 roky sa hypertenzia zaznamenala ako nežiaduca udalosť u 6,5 % pacientov pri 0,5 mg fingolimodu a u 3,3 % pacientov pri placebe. Krvný tlak sa má preto pravidelne kontrolovať počas liečby Bonaxonom.

Účinky na dýchanie

Pri liečbe fingolimodom sa pozoroval malý, od dávky závislý pokles hodnôt úsilného výdychového objemu (FEV1, forced expiratory volume) a difúznej kapacity pre oxid uhoľnatý (DLCO, diffusion capacity for carbon monooxide), ktorý sa začal v 1. mesiaci a potom zostal stabilný. Bonaxon sa má používať opatrne u pacientov so závažným ochorením dýchacej sústavy, pľúcnou fibrózou a chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (pozri aj časť 4.8).

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie

Zriedkavé prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) sa zaznamenali pri dávke 0,5 mg v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8). Hlásené symptómy zahŕňali náhly nástup silnej bolesti hlavy, nauzey, vracania, zmeneného duševného stavu, porúch videnia a kŕčov. Symptómy PRES sú obvykle reverzibilné, ale môžu sa vyvinúť do ischemickej mozgovej príhody alebo krvácania do mozgu. Oneskorenie stanovenia diagnózy a liečby môže viesť k trvalým neurologickým následkom. Pri podozrení na PRES sa má Bonaxon vysadiť.

Predchádzajúce podanie imunosupresívnej alebo imunomodulačnej li­ečby

Klinické skúšania na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti fingolimodu pri zmene liečby pacientov z teriflunomidu, dimetylfumarátu alebo alemtuzumabu na fingolimod sa nevykonali. Pri prechode pacientov z inej liečby modifikujúcej ochorenie na Bonaxon sa musí vziať do úvahy polčas a spôsob účinku tejto inej liečby, aby sa zabránilo aditívnemu účinku na imunitu a súčasne sa minimalizovalo riziko reaktivácie ochorenia. Pred začatím podávania Bonaxonu sa odporúča CBC, aby sa overilo, že vymizli účinky predchádzajúcej liečby na imunitu (t. j. cytopénia).

Bonaxon možno spravidla začať podávať ihneď po vysadení interferónu alebo glatirameracetátu.

Pri dimetylfumaráte má byť doba vyplavenia dostatočná na zotavenie CBC pred začatím liečby Bonaxonom.

Vzhľadom na dlhý polčas natalizumabu trvá eliminácia zvyčajne až 2 – 3 mesiace po jeho vysadení.

Teriflunomid sa eliminuje z plazmy tiež pomaly. Bez zrýchleného procesu eliminácie môže klírens teriflunomidu z plazmy trvať niekoľko mesiacov až 2 roky. Odporúča sa zrýchlený proces eliminácie teriflunomidu, ako je definovaný v jeho súhrne charakteristických vlastností lieku alebo alternatívou je doba vyplavenia, ktorá nemá byť kratšia ako 3,5 mesiaca. Vzhľadom na možné súbežné účinky na imunitu sa pri zmene liečby pacientov z natalizumabu alebo teriflunomidu na Bonaxon vyžaduje opatrnosť.

Alemtuzumab má silné a dlhodobé imunosupresívne účinky. Keďže skutočné trvanie týchto účinkov nie je známe, začať liečbu Bonaxonom po alemtuzumabe sa neodporúča, pokiaľ prínos takejto liečby nie je jednoznačne väčší ako riziká pre jednotlivého pacienta.

Rozhodnutie podať dlhodobú súbežnú liečbu kortikosteroidmi sa má starostlivo zvážiť.

Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP450

Kombinácia fingolimodu so silnými induktormi CYP450 sa má používať opatrne. Súbežné používanie s ľubovníkom bodkovaným sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Malignity

Kožné malignity

U pacientov, ktorí dostávali fingolimod, sa zaznamenal bazocelulárny karcinóm (BCC, basal cell carcinoma) a iné kožné nádory, vrátane malígneho melanómu, spinocelulárneho karcinómu, Kaposiho sarkómu a karcinómu z Merkelových buniek (pozri časť 4.8). Je potrebné venovať pozornosť kožným léziám a odporúča sa vyšetrenie kože na začiatku liečby a potom každých 6 až 12 mesiacov na základe klinického zváženia. Pri zistení podozrivých lézií sa má pacient odporučiť na vyšetrenie dermatológom.

Keďže existuje potenciálne riziko rastu kožných malignít, pacientov liečených fingolimodom treba poučiť, aby sa nevystavovali slnečnému žiareniu bez ochrany. Títo pacienti sa nemajú súbežne liečiť fototerapiou UVB-žiarením ani PUVA-fotochemoterapiou.

Lymfómy

Prípady lymfómu sa vyskytli v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8). Hlásené boli prípady rôzneho typu, najmä non-Hodgkinov lymfóm, vrátane B-bunkových a T-bunkových lymfómov. Zaznamenali sa prípady kožného T-bunkového lymfómu (mycosis fungoides). Zaznamenal sa tiež fatálny prípad B-bunkového lymfómu s pozitivitou na Epsteinov-Barrovej vírus (EBV). Pri podozrení na lymfóm sa má Bonaxon vysadiť.

Ženy vo fertilnom veku

Kvôli riziku pre plod je fingolimod počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, kontraindikovaný. Pred zahájením liečby musia byť ženy vo fertilnom veku informované o riziku pre plod, musia mať negatívny výsledok testu na graviditu a musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 2 mesiace po jej ukončení (pozri časti 4.3 a 4.6 a informácie obsiahnuté v balíku informácií pre lekára).

Tumefaktívne lézie

Po uvedení lieku na trh boli hlásené zriedkavé prípady tumefaktívnych lézií spojených s relapsom SM.

V prípade závažných relapsov je potrebné vykonať MRI vyšetrenie na vylúčenie prítomnosti tumefaktívnych lézií. V každom jednom prípade musí lekár s ohľadom na individuálny pomer prínosov a rizík zvážiť ukončenie liečby Bonaxonom.

Návrat aktivity ochorenia („rebound“) po ukončení liečby fingolimodom

Po uvedení lieku na trh sa zriedkavo u niektorých pacientov, ktorí ukončili liečbu fingolimodom, vyskytlo závažné zhoršenie ochorenia. Toto zhoršenie sa vo všeobecnosti pozorovalo do 12 týždňov, ale bolo hlásené aj do 24 týždňov od ukončenia liečby fingolimodom. Pri ukončení liečby fingolimodom je preto potrebná opatrnosť. Ak je ukončenie liečby fingolimodom nevyhnutné, do úvahy treba vziať možnosť rekurencie výnimočne vysokej aktivity ochorenia a u pacientov je potrebné sledovať relevantné príznaky a prejavy a podľa potreby zahájiť vhodnú liečbu (pozri nižšie „Ukončenie liečby“).

Ukončenie liečby

Keď sa rozhodne o ukončení liečby Bonaxonom, je potrebné obdobie 6 týždňov bez liečby, aby sa fingolimod vzhľadom na svoj polčas eliminoval z obehu (pozri časť 5.2). U väčšiny pacientov sa počty lymfocytov postupne vrátia do normálneho rozmedzia za 1 – 2 mesiace od ukončenia liečby (pozri časť 5.1), u niektorých pacientov však môže trvať úplne zotavenie výrazne dlhšie. Začatie iných druhov liečby počas tohto obdobia bude mať za následok súbežnú expozíciu fingolimodu. Použitie imunosupresív krátko po vysadení fingolimodu môže viesť k aditívnemu účinku na imunitný systém, preto je potrebná opatrnosť.

Kvôli riziku opätovného návratu ochorenia sa pri ukončení liečby fingolimodom odporúča opatrnosť (pozri „Návrat aktivity ochorenia („rebound“) po ukončení liečby fingolimodom“ vyššie). Ak je ukončenie liečby Bonaxonom považované za nevyhnutné, pacientov je v tom čase potrebné sledovať na relevantné príznaky možného návratu ochorenia.

Pediatrická populácia

Profil bezpečnosti u pediatrických pacientov je podobný ako u dospelých a upozornenia a bezpečnostné opatrenia pre dospelých preto platia aj pre pediatrických pacientov.

Pri predpisovaní Bonaxonu pediatrickým pacientom je potrebné pamätať najmä na nasledovné:

• – V čase prvej dávky sa majú dodržiavať bezpečnostné opatrenia (pozri vyššie „Bradyarytmia“).

• – V kontrolovanom pediatrickom klinickom skúšaní D2311 boli hlásené prípady epileptických záchvatov, úzkosti, depresívnej nálady a depresie s vyššou incidenciou u pacientov liečených fingolimodom v porovnaní s pacientmi liečenými interferónom beta-1a. U tejto podskupiny populácie sa vyžaduje opatrnosť (pozri „Pediatrická populácia“ v časti 4.8).

• – Ojedinelé mierne zvýšenia bilirubínu sa zaznamenali u pediatrických pacientov liečených fingolimodom.

• – Odporúča sa, aby sa u pediatrických pacientov pred začatím liečby Bonaxonom ukončili všetky očkovania v súlade s platnými smernicami o imunizácii (pozri vyššie „Infekcie“).

• – Dostupné sú veľmi obmedzené údaje u detí vo veku 10 – 12 rokov, s hmotnosťou nižšou ako 40 kg alebo s hodnotou < 2 na stupnici podľa Tannera (pozri časti 4.8 a 5.1). Vzhľadom na veľmi obmedzené poznatky dostupné z klinickej štúdie sa u týchto podskupín vyžaduje opatrnosť.

• – Údaje o dlhodobej bezpečnosti u pediatrickej populácie nie sú dostupné.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cytostatická, imunomodulačná alebo imunosupresív­na liečba

Cytostatická, imunomodulačná alebo imunosupresívna liečba sa nemá podávať súbežne pre riziko aditívnych účinkov na imunitný systém (pozri časti 4.3 a 4.4).

Opatrne je tiež potrebné postupovať pri zmene liečby u pacientov s dlhodobo pôsobiacimi liekmi s účinkom na imunitný systém, napr. natalizumabom, teriflunomidom alebo mitoxantrónom (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách pri skleróze multiplex sa súbežná liečba relapsov krátkym cyklom kortikosteroidov nespájala so zvýšeným výskytom infekcií.

Vakcinácia

Počas liečby fingolimodom a do dvoch mesiacov od jej ukončenia môže byť vakcinácia menej účinná. Použitie živých oslabených vakcín môže sprevádzať riziko infekcií, preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.8).

Látky vyvolávajúce bradykardiu

Fingolimod sa sledoval v kombinácii s atenololom a diltiazemom. Pri podávaní fingolimodu s atenololom v štúdii interakcií u zdravých dobrovoľníkov sa na začiatku liečby fingolimodom znížila srdcová frekvencia o ďalších 15 %, čo je účinok, ktorý sa nepozoruje pri diltiazeme. Liečba fingolimodom sa nemá začať u pacientov užívajúcich betablokátory alebo iné látky, ktoré môžu znížiť srdcovú frekvenciu, napr. antiarytmiká triedy Ia a III, blokátory kalciových kanálov (ako napr. verapamil alebo diltiazem), ivabradín, digoxín, inhibítory cholínesterázy alebo pilokarpín, z dôvodu možných aditívnych účinkov na srdcovú frekvenciu (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa u takýchto pacientov uvažuje o začatí liečby fingolimodom, je potrebná konzultácia s kardiológom kvôli prechodu na lieky, ktoré neznižujú srdcovú frekvenciu alebo adekvátnemu sledovaniu pri začatí liečby, pokiaľ nie je možné ukončiť podávanie liekov znižujúcich srdcovú frekvenciu, prinajmenšom sa odporúča sledovanie aj počas noci.

Ovplyvnenie farmakokinetiky fingolimodu inými látkami

Fingolimod sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP4F2. Iné enzýmy, napr. CYP3A4, sa môžu tiež podieľať na jeho metabolizme, najmä v prípade silnej indukcie CYP3A4. Neočakáva sa vplyv silných inhibítorov transportných bielkovín na dispozíciu fingolimodu. Inhibícia CYP4F2 pri súbežnom podávaní fingolimodu s ketokonazolom spôsobila 1,7-násobné zvýšenie expozície (AUC) fingolimodu

a fingolimódium-fosfátu. Opatrnosť je potrebná pri látkach, ktoré môžu inhibovať CYP3A4 (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, niektoré makrolidové zlúčeniny, napr. klaritromycín alebo telitromycín).

Súbežné podanie 600 mg karbamazepínu dvakrát denne v rovnovážnom stave a jednorazovej dávky 2 mg fingolimodu znížilo AUC fingolimodu a jeho metabolitu približne o 40 %. Iné silné induktory enzýmu CYP3A4, napr. rifampicín, fenobarbital, fenytoín, efavirenz a ľubovník bodkovaný, môžu znížiť AUC fingolimodu a jeho metabolitu minimálne v rovnakej miere. Keďže sa tým môže prípadne zhoršiť účinnosť, pri ich súbežnom podávaní je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným sa však neodporúča (pozri časť 4.4).

Ovplyvnenie farmakokinetiky iných látok fingolimodom

Fingolimod pravdepodobne neinteraguje s látkami, ktoré sa eliminujú prevažne prostredníctvom enzýmov CYP450 alebo substrátmi hlavných transportných bielkovín.

Súbežné podávanie fingolimodu s cyklosporínom nevyvolalo žiadne zmeny expozície cyklosporínu alebo fingolimodu. Preto sa neočakáva, že by fingolimod menil farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4.

Súbežné podávanie fingolimodu s perorálnymi kontraceptívami (etinylestradiolom a levonorgestrelom) nevyvolalo zmeny v expozícii perorálnych kontraceptív. Interakčné štúdie s perorálnymi kontraceptívami obsahujúcimi iné gestagény sa nevykonali, ale neočakáva sa účinok fingolimodu na ich expozíciu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u žien

Fingolimod je kontraindikovaný u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3). Preto pred začatím liečby musí byť u žien v reprodukčnom veku k dispozícii negatívny výsledok testu na graviditu a má sa poskytnúť poradenstvo o závažnom riziku pre plod. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 2 mesiace po ukončení liečby Bonaxonom, keďže eliminácia fingolimodu z tela trvá približne 2 mesiace od ukončenia liečby (pozri časť 4.4).

Špecifické opatrenia sú tiež zahrnuté v balíku informácií pre lekára. Tieto opatrenia musia byť implementované predtým, ako sa fingolimod predpíše pacientkam a počas liečby.

Pri ukončení liečby fingolimodom z dôvodu plánovania gravidity je potrebné vziať do úvahy možný návrat aktivity ochorenia (pozri časť 4.4).

Gravidita

Údaje po uvedení lieku na trh na základe použitia u ľudí naznačujú, že používanie fingolimodu podávaného počas tehotenstva je spojené s 2-násobným zvýšením rizika závažných kongenitálnych malformácii v porovnaní s výskytom pozorovaným u bežnej populácie (2 – 3 %; EUROCAT).

Nasledujúce závažné malformácie boli zaznamenané najčastejšie:

• – vrodené srdcové poruchy, ako napríklad defekty predsieňového a komorového septa, Fallotova tetralógia

• – abnormality obličiek

• – abnormality kostrovej a svalovej sústavy.

Nie sú žiadne údaje o účinkoch fingolimodu na pôrodné sťahy a pôrod.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane uhynutia plodov a orgánových poškodení, najmä pretrvávajúceho truncus arteriosus a defektu medzikomorovej priehradky (pozri časť 5.3). Navyše o receptore ovplyvňovanom fingolimodom (receptor sfingozín-1-fosfátu) je známe, že sa podieľa na formovaní ciev počas embryogenézy.

Preto je fingolimod kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Liečba fingolimodom sa má ukončiť 2 mesiace pred plánovaním gravidity (pozri časť 4.4). Ak žena otehotnie počas liečby, fingolimod sa musí vysadiť. V takom prípade je potrebné poskytnúť lekársku pomoc týkajúcu sa rizika škodlivých účinkov na plod spojených s liečbou a vykonať ultrasonografické vyšetrenie.

Dojčenie

Fingolimod sa vylučuje do mlieka zvierat pri podávaní počas laktácie (pozri časť 5.3). Ženy užívajúce Bonaxon nemajú dojčiť pre možné závažné nežiaduce reakcie na fingolimod u dojčiat.

Fertilita

Údaje z predklinických štúdií nenaznačujú, že by sa fingolimod spájal so zvýšeným rizikom zníženej fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bonaxon nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Príležitostne sa však môžu vyskytnúť závraty alebo ospalosť, keď sa začína liečba Bonaxonom. Pri začatí liečby Bonaxonom sa odporúča pacientov 6 hodín pozorovať (pozri časť 4.4 „Bradyarytmia“).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie hlásené pri fingolimode 0,5 mg v štúdiách D2301 (FREEDOMS) a D2309 (FREEDOMS II) sú uvedené nižšie. Uvedené sú aj nežiaduce reakcie odvodené zo spontánnych hlásení a prípadov z literatúry na základe skúseností po uvedení fingolimodu na trh. Frekvencie boli definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nehlásené v štúdiách FREEDOMS, FREEDOMS II a TRANSFORMS. Kategória frekvencie bola založená na odhadovanej expozícii fingolimodu u približne 10 000 pacientov vo všetkých klinických skúšaniach.

PML a kryptokokové infekcie (vrátane prípadov kryptokokovej meningitídy) boli hlásené pri používaní lieku po jeho uvedení na trh (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie na liek zo spontánnych hlásení a literatúry.

Kategória frekvencie a hodnotenie rizika sú založené na odhadovanej expozícii 0,5 mg fingolimodu u viac ako 24 000 pacientov vo všetkých klinických štúdiách.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

V klinických štúdiách pri skleróze multiplex bol celkový výskyt infekcií (65,1 %) pri dávke 0,5 mg podobný ako pri placebe. Infekcie dolných dýchacích ciest, najmä bronchitída a v menšej miere herpetická infekcia a pneumónia, boli však častejšie u pacientov liečených fingolimodom.

Niekoľko prípadov diseminovanej herpetickej infekcie, vrátane prípadov končiacich sa úmrtím, sa zaznamenalo aj pri dávke 0,5 mg.

Pri používaní lieku po jeho uvedení na trh sa zaznamenali prípady infekcií oportúnnymi patogénmi, a to vírusmi (napr. vírus varicella zoster [VZV], vírus Johna Cunninghama [JCV] vyvolávajúci progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu, vírus herpes simplex [HSV]), hubami (napr. kryptokoky, vrátane kryptokokovej meningitídy) alebo baktériami (napr. atypické mykobaktérie), z ktorých niektoré boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Infekcia ľudským papilomavírusom (HPV), vrátane papilómu, dysplázie, bradavíc a rakoviny súvisiacej s HPV, bola hlásená počas liečby fingolimodom po jeho uvedení na trh. Vzhľadom na imunosupresívne vlastnosti fingolimodu sa má zvážiť vakcinácia proti HPV pred začatím liečby fingolimodom, pri čom sa majú zohľadniť odporúčania pre vakcináciu. Skríning rakoviny, vrátane Pap testu, sa odporúča ako pri štandardnej starostlivosti.

Makulárny edém

V klinických štúdiách pri skleróze multiplex sa makulárny edém vyskytol u 0,5 % pacientov liečených odporúčanou dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientov liečených vyššou dávkou 1,25 mg. Väčšina prípadov sa vyskytla v priebehu prvých 3 – 4 mesiacov liečby. U niektorých pacientov sa prejavoval zahmleným videním alebo zníženou zrakovou ostrosťou, ale iní boli asymptomatickí a diagnostikovaní pri rutinnom oftalmologickom vyšetrení. Makulárny edém sa spravidla zlepšil alebo spontánne ustúpil po vysadení fingolimodu. Riziko recidívy po opätovnom podaní liečby sa nehodnotilo.

Incidencia makulárneho edému je vyššia u pacientov so sklerózou multiplex, ktorí majú v anamnéze uveitídu (17 % s uveitídou v anamnéze oproti 0,6 % bez uveitídy v anamnéze). Fingolimod sa neskúšal u pacientov so sklerózou multiplex, ktorí mali súčasne diabetes mellitus, čoje ochorenie, ktoré sa spája so zvýšeným rizikom makulárneho edému (pozri časť 4.4). V klinických štúdiách pri transplantácii obličky, do ktorých boli zaradení aj pacienti, ktorí mali diabetes mellitus, liečba 2,5 mg a 5 mg fingolimodu mala za následok zvýšenie incidencie makulárneho edému na 2-násobok.

Bradyarytmia

Začatie liečby fingolimodom spôsobuje prechodné zníženie srdcovej frekvencie a môže byť spojené aj so spomalením atrioventriku­lárneho prevodu. V klinických štúdiách pri skleróze multiplex sa maximálny pokles srdcovej frekvencie zaznamenal do 6 hodín od začatia liečby, s poklesom priemernej srdcovej frekvencie o 12 – 13 úderov za minútu pri fingolimode 0,5 mg. Srdcová frekvencia nižšia ako 40 úderov za minútu u dospelých pacientov a nižšia ako 50 úderov za minútu u pediatrických pacientov sa zriedkavo pozorovala u pacientov užívajúcich fingolimod 0,5 mg. Priemerná srdcová frekvencia sa vrátila k východiskovým hodnotám do 1 mesiaca pravidelnej liečby. Bradykardia bola vo všeobecnosti asymptomatická, ale u niektorých pacientov sa objavili mierne až stredne závažné symptómy vrátane hypotenzie, závratov, únavy a/alebo palpitácií, ktoré zmizli do 24 hodín od začatia liečby (pozri tiež časti 4.4a 5.1).

V klinických štúdiách pri skleróze multiplex sa zistila na začiatku liečby atrioventrikulárna blokáda prvého stupňa (predĺžený PR interval na EKG) u dospelých a pediatrických pacientov. V klinických skúšaniach s dospelými sa vyskytla u 4,7 % pacientov pri 0,5 mg fingolimodu, u 2,8 % pacientov pri intramuskulárnom interferóne beta-1a a u 1,6 % pacientov pri placebe. Atrioventrikulárna blokáda druhého stupňa sa zistila u menej ako 0,2 % dospelých pacientov pri fingolimode 0,5 mg. Po uvedení lieku na trh sa zaznamenali počas šesť hodinovej pozorovacej doby po podaní prvej dávky fingolimodu ojedinelé prípady prechodnej kompletnej atrioventrikulárnej blokády, ktorá spontánne vymizla. Pacienti sa zotavili spontánne. Poruchy prevodu zaznamenané počas klinických skúšaní aj po uvedení lieku na trh boli obvykle prechodné, asymptomatické a zmizli počas prvých 24 hodín od začatia liečby. Hoci väčšina pacientov nevyžadovala lekársku intervenciu, jeden pacient užívajúci fingolimod 0,5 mg dostal izoprenalín proti asymptomatickej atrioventrikulárnej blokáde Mobitz I druhého stupňa.

Po uvedení lieku na trh sa ojedinele zaznamenal do 24 hodín po podaní prvej dávky oneskorený nástup reakcií, vrátane prechodnej asystólie a neobjasneného úmrtia. Tieto prípady boli skreslené súbežne podávanými liekmi a/alebo už jestvujúcim ochorením. Spojitosť týchto udalostí s fingolimodom nie je známa.

Krvný tlak

V klinických štúdiách pri skleróze multiplex sa užívanie fingolimodu 0,5 mg spájalo s priemerným zvýšením systolického tlaku približne o 3 mmHg a diastolického tlaku približne o 1 mmHg, ktoré sa prejavilo asi 1 mesiac po začatí liečby. Toto zvýšenie pretrvávalo pri pokračujúcej liečbe. Hypertenzia bola hlásená u 6,5 % pacientov pri 0,5 mg fingolimodu a u 3,3 % pacientov pri placebe. Po uvedení lieku na trh boli počas prvého mesiaca po začatí liečby a aj počas prvého dňa liečby hlásené prípady hypertenzie, ktoré môžu vyžadovať antihypertenzívnu liečbu alebo ukončenie liečby fingolimodom (pozri aj časť 4.4 „Účinky na tlak krvi“).

Funkcia pečene

U dospelých a pediatrických pacientov so sklerózou multiplex liečených fingolimodom sa zaznamenali zvýšené pečeňové enzýmy. V klinických štúdiách sa u 8,0 % dospelých pacientov liečených fingolimodom 0,5 mg vyskytlo asymptomatické zvýšenie sérových hladín ALT > 3 x ULN (horná hranica normy) a u 1,8 % dospelých pacientov > 5 x ULN. Zvýšenie pečeňových aminotransferáz sa u niektorých pacientov znovu objavilo po opätovnom podaní, čo svedčí o súvislosti s liekom. V klinických skúšaniach sa zvýšenie aminotransferáz vyskytlo kedykoľvek počas liečby, hoci väčšina prípadov sa vyskytla počas prvých 12 mesiacov. Hladiny ALT sa vrátili do normálu približne do 2 mesiacov od vysadenia fingolimodu. U malého počtu pacientov (n = 10 pri 1,25 mg, n = 2 pri 0,5 mg), u ktorých došlo k zvýšeniu ALT > 5 x ULN a ktorí pokračovali v liečbe fingolimodom, sa hladiny ALT vrátili do normálu približne do 5 mesiacov (pozri aj časť 4.4 „Funkcia pečene“).

Poruchy nervového systému

V klinických štúdiách sa vyskytli zriedkavé udalosti postihujúce nervový systém u pacientov liečených vyššími dávkami fingolimodu (1,25 alebo 5 mg), zahŕňajúce ischemické a hemoragické mozgové príhody a neurologické atypické poruchy, napr. prípady podobné akútnej diseminovanej encefalomyelitíde (ADEM).

Prípady epileptických záchvatov vrátane status epilepticus boli hlásené pri použití fingolimodu v klinických štúdiách a po jeho uvedení na trh.

Cievne poruchy

Zriedkavé prípady okluzívnej choroby periférnych tepien sa vyskytli u pacientov liečených vyššími dávkami fingolimodu (1,25 mg).

Dýchacia sústava

Pri liečbe fingolimodom sa pozoroval mierny, od dávky závislý pokles hodnôt objemu úsilného výdychu (FEV1) a difúznej kapacity pre oxid uhoľnatý (DLCO), ktorý sa objavil v 1. mesiaci a odvtedy zostal stabilný. Po 24 mesiacoch bol pokles v percentách prediktívneho FEV1 oproti východiskovým hodnotám 2,7 % pri 0,5 mg fingolimodu a 1,2 % pri placebe, čo bol rozdiel, ktorý zmizol po ukončení liečby. Pri DLCO bol pokles po 24 mesiacoch 3,3 % pri 0,5 mg fingolimodu a 2,7 % pri placebe.

Lymfómy

V klinických skúšaniach, ako aj pri používaní lieku po jeho uvedení na trh sa vyskytli prípady lymfómov rozličných druhov, vrátane fatálneho prípadu B-bunkového lymfómu s pozitivitou na Epsteinov-Barrovej vírus (EBV). Incidencia prípadov non-Hodgkinových lymfómov (B-bunkových a T-bunkových) bola vyššia v klinických skúšaniach, ako sa očakáva u všeobecnej populácie. Po uvedení lieku na trh bolo hlásených aj niekoľko prípadov T-bunkových lymfómov, vrátane prípadov kožného T-bunkového lymfómu (mycosis fungoides).

Hemofagocytový syndróm

Veľmi zriedkavé prípady hemofagocytového syndrómu (HPS) v spojení s infekciou končiace sa úmrtím boli hlásené u pacientov liečených fingolimodom. HPS je zriedkavé ochorenie, ktoré sa popísalo v súvislosti s infekciami, imunosupresiou a rôznymi autoimunitnými chorobami.

Pediatrická populácia

V kontrolovanom pediatrickom klinickom skúšaní D2311 (pozri časť 5.1) bol profil bezpečnosti

u pediatrických pacientov (vo veku od 10 do menej ako 18 rokov), ktorí dostávali fingolimod 0,25 mg alebo 0,5 mg denne, celkovo podobný, aký sa pozoroval u dospelých pacientov. V štúdii sa však zaznamenalo viac neurologických a psychických porúch. Vzhľadom na veľmi obmedzené poznatky dostupné z klinickej štúdie sa u tejto podskupiny vyžaduje opatrnosť.

• V pediatrickej štúdii boli hlásené prípady epileptických záchvatov u 5,6 % pacientov liečených fingolimodom a u 0,9 % pacientov liečených interferónom beta-1a.

Je známe, že depresia a úzkosť sa vyskytujú so zvýšenou frekvenciou u populácie so sklerózou multiplex. Depresia a úzkosť boli hlásené aj u pediatrických pacientov liečených fingolimodom.

Ojedinelé mierne zvýšenia bilirubínu sa zaznamenali u pediatrických pacientov liečených fingolimodom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v

4.9 Predávkovanie

Jednorazové dávky až do 80-násobku odporúčanej dávky (0,5 mg) dobre znášali dospelí zdraví dobrovoľníci. Pri dávke 40 mg, 5 zo 6 osôb hlásilo mierne zvieranie alebo nepríjemné pocity v hrudníku, čo klinicky zodpovedalo slabej reaktivite dýchacích ciest.

Pri začatí liečby môže fingolimod vyvolať bradykardiu. Pokles srdcovej frekvencie zvyčajne začína do jednej hodiny od podania prvej dávky a je najprudší počas prvých šiestich hodín. Negatívny chronotropný účinok fingolimodu pretrváva viac ako 6 hodín a počas následných dní liečby sa postupne oslabuje (detailne, pozri časť 4.4). Hlásené boli prípady pomalého atrioventriku­lárneho prevodu s ojedinelými hláseniami prechodnej, spontánne vymiznúcej úplnej AV blokády (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ak dôjde k predávkovaniu pri prvom podaní fingolimodu, je dôležité aspoň počas prvých 6 hodín sledovať pacienta kontinuálnym monitorovaním EKG v reálnom čase a meraním srdcovej frekvencie a krvného tlaku každú hodinu (pozri časť 4.4).

Navyše, ak je hodnota srdcovej frekvencie po 6 hodinách < 45 bpm u dospelých, < 55 bpm u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších, alebo < 60 bpm u pediatrických pacientov vo veku od 10 rokov do menej ako 12 rokov, alebo ak EKG po 6 hodinách po prvej dávke vykazuje AV blokádu druhého alebo vyššieho stupňa alebo QTc interval > 500 msek, monitorovanie je potrebné predĺžiť aj počas noci až do upravenia nálezu. Výskyt AV blokády tretieho stupňa v ktoromkoľvek čase je tiež dôvodom na predĺžené sledovanie, vrátane sledovania počas noci.

Dialýza ani výmena plazmy nemajú za následok odstránenie fingolimodu z tela.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA27

Mechanizmus účinku

Fingolimod je modulátor receptora sfingozín-1-fosfátu. Fingolimod sa metabolizuje sfingozínkinázou na aktívny metabolit fingolimódium-fosfát. Fingolimódium-fosfát sa viaže v nízkych nanomolárnych koncentráciách na receptor 1 sfingozín-1-fosfátu (S1P), ktorý sa nachádza na lymfocytoch, a ľahko prestupuje hematoencefalickú bariéru, aby sa naviazal na receptor 1 S1P nachádzajúci sa na nervových bunkách v centrálnom nervovom systéme (CNS). Svojím pôsobením ako funkčný antagonista receptorov S1P na lymfocytoch fingolimódium-fosfát blokuje schopnosť lymfocytov vystupovať z lymfatických uzlín, čím spôsobuje skôr redistribúciu ako redukciu lymfocytov. Štúdie na zvieratách ukázali, že táto redistribúcia zníži infiltráciu patogénnych lymfocytov vrátane prozápalových buniek Th17 do CNS, kde by sa podieľali na zápale nervov a poškodzovaní nervového tkaniva.

Štúdie na zvieratách a pokusy in vitro naznačujú, že fingolimod môže účinkovať aj prostredníctvom interakcie s receptormi S1P na nervových bunkách.

Farmakodynamické účinky

V priebehu 4 – 6 hodín po prvej dávke 0,5 mg fingolimodu počet lymfocytov klesne na približne 75 % východiskovej hodnoty v periférnej krvi. Pri pokračujúcom dennom užívaní pokračuje pokles počtu lymfocytov počas obdobia dvoch týždňov a dosiahne minimálny počet približne 500 buniek/mi­kroliter alebo približne 30 % východiskovej hodnoty. Osemnásť percent pacientov dosiahlo minimálny počet pod 200 buniek/mi­kroliter pri najmenej jednom vyšetrení. Nízky počet lymfocytov sa udržiava pri dlhodobom dennom užívaní. Väčšina T a B lymfocytov pravidelne prechádza cez lymfatické orgány a toto sú bunky, ktoré fingolimod najviac ovplyvňuje. Približne 15 – 20 % T lymfocytov má fenotyp efektorovej pamäte, čo sú bunky, ktoré sú dôležité pre dohľad nad periférnou imunitou. Keďže táto podskupina lymfocytov spravidla neprechádza cez lymfatické orgány, nie je fingolimodom ovplyvnená. Nárast počtu periférnych lymfocytov je zrejmý po niekoľkých dňoch od vysadenia liečby fingolimodom a normálne počty sa obvykle dosiahnu po jednom až dvoch mesiacoch. Dlhodobé užívanie fingolimodu vedie k miernemu poklesu počtu neutrofilov na približne 80 % východiskových hodnôt. Fingolimod neovplyvňuje monocyty.

Fingolimod spôsobuje na začiatku liečby prechodný pokles srdcovej frekvencie a zníženie atrioventriku­lárneho prevodu (pozri časti 4.4 a 4.8). Maximálny pokles srdcovej frekvencie sa pozoruje počas 6 hodín od užitia, pričom 70 % negatívneho chronotropného účinku sa dosahuje v prvý deň. Pri pokračujúcom podávaní sa srdcová frekvencia vráti na východiskové hodnoty do jedného mesiaca. Pokles srdcovej frekvencie vyvolaný fingolimodom môže zvrátiť parenterálne podanie atropínu alebo izoprenalínu. Zistilo sa, že aj inhalovaný salmeterol má mierny pozitívne chronotropný účinok. Na začiatku liečby fingolimodom dochádza k nárastu predčasných kontrakcií predsiení, ale nedochádza k zvýšeniu výskytu fibrilácií/flutteru predsiení alebo komorových arytmií alebo ektopie. Liečba fingolimodom sa nespája s poklesom ejekčnej frakcie srdca. Liečba fingolimodom neovplyvňuje autonómne reakcie srdca vrátane cirkadiálnych zmien srdcovej frekvencie a reakcie na záťaž.

S1P4 mohol čiastočne prispieť k účinku, ale nebol hlavným receptorom zodpovedným za pokles lymfocytov. Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikcie sa tiež skúmali in vitro na morčatách a na izolovanej králičej aorte a koronárej artérii. Prišlo sa k záveru, že bradykardia môže byť primárne sprostredkovaná aktiváciou smerovania draslíkového kanála dovnútra alebo G-proteínom aktivovaného smerovania K+ kanála (IKACh/GIRK) dovnútra a že vazokonstrikcia sa zdá byť sprostredkovaná Rho kinázou a mechanizmom závislým od vápnika.

Jednorazové alebo opakované podávanie fingolimodu v dávkach 0,5 a 1,25 mg počas dvoch týždňov sa nespája s preukázateľným zvýšením odporu dýchacích ciest, meraným ako FEV1 a úsilný exspiračný prietok (FEF) 25 – 75. Avšak jednorazové dávky fingolimodu > 5 mg (10-násobok odporúčanej dávky) sa spájajú so zvýšením odporu dýchacích ciest závislým od dávky. Opakované podávanie fingolimodu v dávkach 0,5; 1,25 alebo 5 mg sa nespája so zhoršenou saturáciou alebo desaturáciou kyslíkom pri telesnej námahe alebo zvýšenou citlivosťou dýchacích ciest na metacholín. Osoby liečené fingolimodom majú normálnu bronchodilatačnú odpoveď na inhalačné betaagonisty.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť fingolimodu sa preukázala v dvoch štúdiách, ktoré hodnotili dávky 0,5 mg a 1,25 mg fingolimodu raz denne u dospelých pacientov s relaps-remitujúcou sklerózou multiplex (RRSM, relaps-remitting multiple sclerosis). Do oboch štúdií boli zaradení dospelí pacienti, ktorí prekonali > 2 relapsy počas predchádzajúcich 2 rokov alebo > 1 relaps počas predchádzajúceho roka. Ich skóre rozšírenej Kurtzkeho škály funkčnej nespôsobilosti (EDSS, Expanded Disability Status Score) bolo medzi 0 a 5,5. Tretia štúdia zameraná na rovnakú populáciu dospelých pacientov sa skončila po zaregistrovaní fingolimodu.

Štúdia D2301 (FREEDOMS) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III trvajúca 2 roky u 1 272 pacientov (n = 425 pri 0,5 mg, 429 pri 1,25 mg, 418 pri placebe). Hodnoty mediánu východiskových charakteristických znakov boli: vek 37 rokov, trvanie ochorenia 6,7 roka a skóre EDSS 2,0. Záverečné výsledky sú uvedené v Tabuľke 1. Nepreukázali sa žiadne významné rozdiely medzi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg ani pri jednom z ukazovateľov.

Tabuľka 1 Štúdia D2301 (FREEDOMS): hlavné výsledky

Pacienti, ktorí ukončili 24 mesiacov základnej štúdie FREEDOMS, mohli byť zaradení do extenzie (D2301E1) so zaslepenou dávkou a dostávať fingolimod. Celkovo sa extenzie zúčastnilo 920 pacientov (n = 331 pokračovalo s 0,5 mg, 289 pokračovalo s 1,25 mg, 155 prešlo z placeba na 0,5 mg a 145 prešlo z placeba na 1,25 mg). Po 12 mesiacoch (36. mesiac) bolo ešte stále zaradených 856 pacientov (93 %). Medzi 24. a 36. mesiacom frekvencia relapsov za rok (ARR, annualised relapse rate) u pacientov, ktorí dostávali 0,5 mg fingolimodu v základnej štúdii a zostali na dávke 0,5 mg, bola 0,17 (0,21 v základnej štúdii). ARR u pacientov, ktorí prešli z placeba na 0,5 mg fingolimodu, bola 0,22 (0,42 v základnej štúdii).

Porovnateľné výsledky sa zistili v opakovanej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fingolimodu fázy III trvajúcej 2 roky u 1 083 pacientov s RRMS (n = 358 pri 0,5 mg, 370 pri 1,25 mg, 355 pri placebe) (D2309; FREEDOMS 2). Medián východiskových charakteristických hodnôt: vek 41 rokov, trvanie choroby 8,9 rokov, skóre EDSS 2,5.

Štúdia D2302 (TRANSFORMS) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná, účinným liekom (interferón beta-1a) kontrolovaná štúdia fázy III trvajúca 1 rok u 1 280 pacientov (n = 429 pri 0,5 mg, 420 pri 1,25 mg, 431 pri interferóne beta-1a 30 ^g podávanom intramuskulárnou injekciou raz za týždeň). Hodnoty mediánu východiskových charakteristických znakov boli: vek 36 rokov, trvanie ochorenia 5,9 roka a skóre EDSS 2,0. Záverečné výsledky sú uvedené v Tabuľke 3. Pri ukazovateľoch štúdie sa nepreukázali žiadne významné rozdiely medzi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabuľka 3 Štúdia D2302 (TRANSFORMS): hlavné výsledky

Pacienti, ktorí ukončili 12 mesiacov základnej štúdie TRANSFORMS, mohli byť zaradení do extenzie (D2302E1) so zaslepenou dávkou a dostávať fingolimod. Celkovo sa extenzie zúčastnilo 1 030 pacientov, avšak 3 z týchto pacientov nedostali liečbu (n = 356 pokračovalo s 0,5 mg, 330 pokračovalo s 1,25 mg, 167 prešlo z interferónu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferónu beta-1a na 1,25 mg). Po 12 mesiacoch (24. mesiac) bolo ešte stále zaradených 882 pacientov (86 %). Medzi 12. a 24. mesiacom ARR u pacientov, ktorí dostávali 0,5 mg fingolimodu v základnej štúdii a zostali na dávke 0,5 mg, bola 0,20 (0,19 v základnej štúdii). ARR u pacientov, ktorí prešli z interferónu beta-1a na 0,5 mg fingolimodu, bola 0,33 (0,48 v základnej štúdii).

Zlúčené výsledky štúdií D2301 a D2302 ukázali zhodný a štatisticky významný pokles frekvencie relapsov prerátanej na rok v porovnaní s komparátorom v podskupinách definovaných pohlavím, vekom, predchádzajúcou liečbou sklerózy multiplex a východiskovou aktivitou ochorenia alebo stupňom invalidizácie.

Ďalšie analýzy údajov z klinických skúšaní ukazujú zhodné účinky liečby u podskupín pacientov s vysoko aktívnou relaps-remitujúcou sklerózou multiplex.

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť dávok fingolimodu 0,25 mg alebo 0,5 mg podávaných raz denne (dávka určená na základe telesnej hmotnosti a merania expozície) sa stanovili u pediatrických pacientov vo veku 10 až < 18 rokov s relaps-remitujúcou sklerózou multiplex.

Štúdia D2311 (PARADIGMS) bola dvojito zaslepená, dvojito maskovaná, účinným liekom kontrolovaná štúdia s premenlivým trvaním do 24 mesiacov, s 215 pacientmi vo veku 10 až < 18 rokov (n = 107 liečených fingolimodom, 108 liečených interferónom beta-1a 30 ^g podávaným intramuskulárnou injekciou raz týždenne).

Hodnoty mediánu východiskových charakteristík boli: vek 16 rokov, medián trvania choroby 1,5 roka a skóre EDSS 1,5. Väčšina pacientov mala stupeň 2 alebo vyšší podľa Tannera (94,4 %) a hmotnosť > 40 kg (95,3 %). Celkovo 180 (84 %) pacientov ukončilo základnú fázu liečby skúšaným liekom (n = 99 [92,5 %] fingolimodom, 81 [75 %] interferónom beta-1a). Výsledky sú uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4 Štúdia D2311 (PARADIGMS): hlavné výsledky

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje sa získali u zdravých dospelých dobrovoľníkov, dospelých pacientov po transplantácii obličky a u dospelých pacientov so sklerózou multiplex.

Farmakologicky aktívny metabolit zodpovedný za účinnosť je fingolimódium-fosfát.

Absorpcia

Absorpcia fingolimodu je pomalá (tmax 12 – 16 hodín) a rozsiahla (> 85 %). Zdanlivá absolútna perorálna biologická dostupnosť je 93 % (95 % interval spoľahlivosti: 79 – 111 %). Koncentrácie v krvi

v rovnovážnom stave sa dosiahnu do 1 až 2 mesiacov pri podávaní raz denne a rovnovážne hladiny sú približne 10-násobne vyššie ako po začiatočnej dávke.

Požitie jedla nemení Cmax alebo expozíciu (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimódium-fosfátu sa mierne znížila o 34 %, ale AUC sa nezmenila. Fingolimod možno preto užívať bez ohľadu na jedlo (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Fingolimod sa vo veľkej miere distribuuje do červených krviniek, s podielom 86 % v krvinkách. Fingolimódium-fosfát má nižšie, < 17 % vychytávanie krvinkami. Fingolimod a fingolimódium-fosfát sa vo veľkej miere viažu na bielkoviny (> 99 %).

Fingolimod sa v značnej miere distribuuje do tkanív organizmu, s distribučným objemom približne 1 200 ± 260 litrov. Štúdia so štyrmi zdravými osobami, ktoré dostali intravenózne jednorazovú dávku rádioaktívne značeného analógu fingolimodu, preukázala penetráciu fingolimodu do mozgu. V štúdii s 13 mužskými pacientmi so sklerózou multiplex, ktorí dostávali fingolimod 0,5 mg/deň, stredné množstvo fingolimodu (a fingolimódium-fosfátu) v ejakuláte semena bolo v rovnovážnom stave približne 10 000-krát nižšie ako perorálne podávaná dávka (0,5 mg).

Biotransformácia

Fingolimod sa u ľudí transformuje reverzibilnou stereoselektívnou fosforyláciou na farmakologicky aktívny (S)-enantiomér fingolimódium-fosfátu. Fingolimod sa eliminuje oxidatívnou biotransformáciou katalyzovanou najmä prostredníctvom CYP4F2 a možno iných izoenzýmov a následnou degradáciou, podobnou ako pri mastných kyselinách, na neaktívne metabolity. Pozorovala sa aj tvorba farmakologicky neaktívnych nepolárnych ceramidových analógov fingolimodu. Hlavný enzým, ktorý sa podieľa na metabolizme fingolimodu, je čiastočne identifikovaný, a môže to byť buď CYP4F2, alebo CYP3A4.

Po jednorazovej perorálnej dávke [14C] fingolimodu sú hlavnými zložkami v krvi, ktoré súvisia s fingolimodom, ako sa usudzuje z ich podielu na AUC všetkých rádioaktívne značených zložiek až do 34 dní po podaní, samotný fingolimod (23 %), fingolimódium-fosfát (10 %) a neaktívne metabolity (metabolit charakteru karboxylovej kyseliny M3 (8 %), ceramidový metabolit M29 (9 %) a ceramidový metabolit M30 (7 %)).

Eliminácia

Klírens fingolimodu z krvi je 6,3 ± 2,3 l/h a priemerný zdanlivý konečný polčas (ti/2) je 6 — 9 dní. Hladiny fingolimodu a fingolimódium-fosfátu v krvi klesajú v záverečnej fáze paralelne, čoho dôsledkom sú podobné polčasy oboch látok.

Po perorálnom podaní sa asi 8i % dávky pomaly vylúči močom ako neaktívne metabolity. Fingolimod a fingolimódium-fosfát sa močom nevylučujú v nezmenenej forme, ale sú hlavnými zložkami v stolici, pričom množstvo každého z nich predstavuje menej ako 2,5 % dávky. Po 34 dňoch sa nájde 89 % podanej dávky.

Linearita

Koncentrácie fingolimodu a fingolimódium-fosfátu po opakovanom podávaní dávok 0,5 mg alebo i,25 mg raz denne sa zjavne zvyšujú úmerne dávke.

Charakteristika u osobitných skupín pacientov

Farmakokinetika fingolimodu a fingolimódium-fosfátu sa nelíši u mužov a žien, u pacientov rôzneho etnického pôvodu, alebo u pacientov s ľahkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek.

U osôb s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda A, B a C podľa Childa-Pugha) sa nepozorovala zmena Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu sa príslušne zvýšila o i2 %, 44 % a i03 %. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa Cmax fingolimódium-fosfátu znížila o 22 % a AUC sa podstatne nezmenila. Farmakokinetika fingolimódium-fosfátu sa nehodnotila u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Zdanlivý polčas eliminácie fingolimodu nie je zmenený u osôb s ľahkou poruchou funkcie pečene, ale predlžuje sa asi o 50 % u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Fingolimod sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 4.3). Liečba fingolimodom sa má začať opatrne u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Klinické skúsenosti a údaje o farmakokinetike u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené. Fingolimod sa má používať opatrne u 65-ročných a starších pacientov (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov (vo veku i0 rokov a starších) sa koncentrácie fingolimódium-fosfátu zjavne zvyšujú úmerne dávke medzi 0,25 mg a 0,5 mg.

Koncentrácia fingolimódium-fosfátu v rovnovážnom stave je približne o 25 % nižšia u pediatrických pacientov (vo veku i0 rokov a starších) po podaní 0,25 mg alebo 0,5 mg fingolimodu v porovnaní s koncentráciou u dospelých pacientov liečených fingolimodom 0,5 mg raz denne.

Nie sú dostupné údaje u pediatrických pacientov mladších ako i0 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil fingolimodu sa vyhodnotil u myší, potkanov, psov a opíc. Hlavnými cieľovými orgánmi boli lymfatický systém (lymfopénia a atrofia lymfatických orgánov), pľúca (zvýšená hmotnosť, hypertrofia hladkého svalstva v oblasti bronchoalveolárneho prechodu) a srdce (negatívny chronotropný účinok, zvýšenie krvného tlaku, perivaskulárne zmeny a degenerácia myokardu) u viacerých druhov; krvné cievy (vaskulopatia) iba u potkanov v dávkach 0,i5 mg/kg a vyšších v štúdii trvajúcej 2 roky, čo predstavuje približne 4-násobok hornej hranice systémovej expozície (AUC) u ľudí pri dennej dávke 0,5 mg.

Dôkazy karcinogenity sa nepozorovali v biologickom stanovení trvajúcom 2 roky na potkanoch pri perorálnych dávkach fingolimodu až do maximálnej tolerovanej dávky 2,5 mg/kg, čo predstavuje približne 50-násobok hornej hranice systémovej expozície (AUC) u ľudí pri dávke 0,5 mg. Avšak v štúdii na myšiach trvajúcej 2 roky sa zaznamenal zvýšený výskyt malígneho lymfómu pri dávkach 0,25 mg/kg a vyšších, čo predstavuje približne 6-násobok hornej hranice systémovej expozície (AUC) u ľudí pri dennej dávke 0,5 mg.

Fingolimod nebol mutagénny ani klastogénny v štúdiách na zvieratách.

Fingolimod nemal vplyv na počet/pohyblivosť spermií alebo na fertilitu u samcov a samíc potkana až do najvyššej testovanej dávky (10 mg/kg), čo predstavuje približne 150-násobok hornej hranice systémovej expozície (AUC) u ľudí pri dennej dávke 0,5 mg.

Fingolimod bol teratogénny u potkanov pri dávkach 0,1 mg/kg alebo vyšších. Expozícia liečiva u potkanov pri tejto dávke bola podobná ako u pacientov pri terapeutickej dávke (0,5 mg). Najčastejšie malformácie vnútorných orgánov u plodov zahŕňali pretrvávajúci truncus arteriosus a defekt medzikomorovej priehradky. Teratogénny potenciál u králikov nebolo možné úplne stanoviť, ale zvýšená úmrtnosť embryí a fétov sa pozorovala pri dávkach 1,5 mg/kg a vyšších a pokles počtu životaschopných fétov a spomalenie rastu fétov sa pozorovali pri 5 mg/kg. Expozícia liečiva u králikov pri týchto dávkach bola podobná ako u pacientov.

U potkanov sa znížilo prežívanie mláďat generácie F1 vo včasnom popôrodnom období pri dávkach, ktoré neboli toxické pre matky. Avšak podávanie fingolimodu neovplyvnilo telesnú hmotnosť, vývin, správanie a fertilitu generácie F1.

Fingolimod sa pri podávaní počas laktácie vylučoval do mlieka zvierat v koncentráciách 2– až 3-násobne vyšších, ako sa zistili v plazme matiek. Fingolimod a jeho metabolity prestupovali placentárnu bariéru u gravidných králikov.

Štúdie na mladých zvieratách

Výsledky dvoch štúdií toxicity na mladých potkanoch ukázali malé účinky na neurobehaviorálnu odpoveď, spomalené pohlavné dozrievanie a zníženú imunitnú odpoveď na opakovanú stimuláciu hemocyanínom z Megathura crenulata (KLH, keyhole limpet haemocyanin), čo sa nepovažovalo za nežiaduce. Celkovo boli účinky súvisiace s podávaním fingolimodu u mladých zvierat porovnateľné s účinkami pozorovanými u dospelých potkanov pri podobných veľkostiach dávok, s výnimkou zmien hustoty minerálov v kostiach a neurobehaviorálnej poruchy (znížená úľaková reakcia na sluchový podnet), ktoré sa pozorovali pri dávkach 1,5 mg/kg a vyšších u mladých zvierat, ako aj neprítomnosťou hypertrofie hladkého svalstva v pľúcach mladých potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Fosforečnan vápenatý

Kyselina stearová

Obal kapsuly

Želatína

Oxid titaničitý (E171)

Žltý oxid železitý (E172)

Atrament na potlač

Šelak

Čierny oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Papierová krabička s obsahom príslušného počtu blistrov z PVC/PE/PVDC hliníkovej fólie s príslušným počtom kapsúl a písomnou informáciou pre používateľa.

Veľkosť balenia:

Krabičky obsahujú 28 tvrdých kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0196/20-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: