Bufomix Easyhaler 80 mikrogramov/4,5 mikrogramov - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Bufomix Easyhaler 80 mikrogramov/4,5 mi­krogramov inhalačný prášok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Pomocná látka so známym účinkom: 4 000 mikrogramov monohydrátu laktózy v dodanej dávke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačný prášok v odmernom inhalačnom systéme (Easyhaler). Biely až žltkastý prášok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Bufomix Easyhaler 80 mikrogramov/4,5 mi­krogramov je indikovaný u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 6 rokov a starších.

Bufomix Easyhaler 80 mikrogramov/4,5 mi­krogramov je indikovaný na pravidelnú liečbu astmy v prípadoch, kde je vhodné použiť kombináciu (inhalačného kortikosteroidu a dlhodobo pôsobiaceho agonistu P2-adrenoreceptora):

• – u pacientov, u ktorých sa podávaním inhalačných kortikosteroidov a podľa potreby aplikovaných inhalačných krátkodobo pôsobiacich agonistov P2-adrenoreceptora nedosahuje adekvátna kontrola.

• – u pacientov, u ktorých sa podávaním inhalačných kortikosteroidov a inhalačných dlhodobo pôsobiacich agonistov P2-adrenoreceptora dosahuje adekvátna kontrola.

Poznámka: Bufomix Easyhaler 80 mikrogramov/4,5 mi­krogramov nie je vhodný pre pacientov s ťažkou astmou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Bufomix Easyhaler nie je určený na začiatočnú liečbu astmy. Dávkovanie zložiek Bufomixu Easyhaler je individuálne a má sa upraviť podľa závažnosti ochorenia. Toto sa má zohľadniť nielen na začiatku liečby s kombinovanými liekmi, ale aj pri úprave udržiavacej dávky. Ak je u niektorého pacienta potrebné podať inú kombináciu dávok, než tie, ktoré sú dostupné v kombinácii inhalátora, majú sa predpísať vhodné dávky agonistov P2-adrenoreceptora a/alebo kortikosteroidov v samostatných inhalátoroch.

Dávka sa má vytitrovať na najnižšiu dávku, pri ktorej sa dá zachovať účinná kontrola príznakov. Aby sa dávkovanie Bufomixu Easyhaler zachovalo optimálne, lekár/poskytovateľ zdravotnej starostlivosti majú pacientov pravidelne prehodnocovať. Ak sú príznaky dlhodobo pod kontrolou pri najnižšom odporúčanom dávkovaní, v ďalšom kroku možno pristúpiť k vyskúšaniu samotného inhalačného kortikosteroidu.

Pacientov je potrebné upozorniť, aby mali svoj osobitný rýchlo pôsobiaci bronchodilatátor ako záchrannú liečbu stále so sebou.

Odporúčané dávky:

Dospelí (18 roční a starší): 1–2 inhalácie dvakrát denne. U niektorých pacientov môžu byť potrebné až maximálne 4 inhalácie dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Dospievajúci (12–17 roční): 1–2 inhalácie dvakrát denne.

Deti (6 ročné a staršie): 2 inhalácie dvakrát denne.

V bežnej praxi, pri dosiahnutí kontroly príznakov s dávkovacím režimom dvakrát denne sa má vytitrovať najnižšia účinná dávka a Bufomix Easyhaler sa má podávať iba raz denne, ak je podľa názoru ošetrujúceho lekára na udržanie kontroly potrebné podávať dlhodobo pôsobiaci bronchodilatátor.

Zvyšujúce sa používanie osobitného rýchlo pôsobiaceho bronchodilatátora poukazuje na zhoršovanie sa základného ochorenia a vyžaduje si prehodnotenie liečby astmy.

Deti do 6 rokov: Keďže sú dostupné iba obmedzené údaje, Bufomix Easyhaler 80 mikrogramov/4,5 mi­krogramov sa neodporúča pre deti mladšie ako 6 rokov.

Všeobecné informácie

Osobitné skupiny pacientov:

U starších pacientov sa nevyžaduje špeciálna úprava dávkovania. U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek nie sú dostupné údaje o použití Bufomixu Easyhaler. Budezonid aj formoterol sa primárne eliminujú metabolizmom v pečeni, preto možno u pacientov s ťažkou cirhózou pečene očakávať vyššiu expozíciu.

Spôsob podávania

Na inhalačné použitie.

Pokyny na správne používanie Bufomixu Easyhaler:

Easyhaler je vdychom poháňaný inhalátor, čo znamená, že keď pacient inhaluje cez náustok, liečivo sa spolu s vdychovaným vzduchom dostáva do dýchacích ciest.

Poznámka: Pacientov je dôležité poučiť:

– Aby si pozorne prečítali pokyny na použitie v písomnej informácii pre používateľa, ktorá je súčasťou každého balenia Bufomixu Easyhaler.

• – Aby pred každou inhaláciou inhalátor pretrepali a stlačením uvoľnili dávku.

• – Aby cez náustok inhalátora silným a hlbokým nádychom inhalovali, čím sa do pľúc dostane optimálna dávka.

• – Aby do náustku inhalátora nikdy nevydychovali, pretože to môže mať za následok redukciu podanej dávky. Ak by k tomu došlo, pacienti majú byť poučení o možnosti odstránenia dávky poklepaním na dosku stola alebo na dlaň ruky a následnom zopakovaní uvoľnenia dávky.

• – Aby nikdy neuvoľňovali dávku stlačením inhalátora viackrát ako raz bez toho, aby prášok inhalovali. Ak by k tomu došlo, pacienti majú byť poučení o možnosti odstránenia dávky poklepaním na dosku stola alebo na dlaň a následnom zopakovaní uvoľnenia dávky.

• – Aby po každom použití nasadili naspäť na náustok inhalátora krytku (a po použití inhalátor uzavreli do ochranného obalu), čím sa zamedzí náhodnému uvoľneniu dávky (čo by mohlo pri následnom použití spôsobiť nadmerné alebo nedostatočné dávkovanie).

• – Aby si po inhalácii udržiavacej dávky vypláchli ústa vodou, aby sa minimalizovalo riziko vzniku orofaryngeálnej kandidózy.

• – Aby náustok inhalátora pravidelne čistili suchou handričkou. Na čistenie sa nikdy nesmie použiť voda, pretože prášok je citlivý na vlhkosť.

• – Aby Bufomix Easyhaler vymenili za nový, keď počítadlo dávok ukazuje nulu, a to aj napriek tomu, že sa v inhalátore ešte môže nachádzať prášok.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (laktóza, ktorá obsahuje malé množstvá mliečnych bielkovín).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Odporúča sa pri ukončovaní liečby postupne znižovať dávku a liečbu neukončovať náhle.

Ak sa pacient nazdáva, že liečba nie je účinná alebo ak prekračuje najvyššiu odporúčanú dávku Bufomixu Easyhaler, musí sa poradiť s lekárom (pozri časť 4.2). Náhle a progresívne zhoršenie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce a pacient sa má okamžite podrobiť lekárskemu vyšetreniu. V tejto situácii sa má zvážiť potreba podávania zvýšených dávok kortikosteroidov, napr. nasadiť liečbu perorálnymi kortikosteroidmi alebo antibiotickú liečbu, ak je prítomná infekcia.

Pacienti majú byť poučení, aby mali vždy k dispozícii záchranný inhalátor.

Pacienti majú byť upozornení, aby užívali svoju udržiavaciu dávku Bufomixu Easyhaler tak, ako im to predpísal lekár, aj keď sú asymptomatickí. Profylaktické používanie Bufomixu Easyhaler, napr. pred telesnou záťažou, sa neskúmalo. Na takéto použitie sa má zvážiť používanie osobitného rýchlo pôsobiaceho bronchodilatátora.

Len čo sú príznaky astmy pod kontrolou, možno zvážiť postupné znižovanie dávky Bufomixu Easyhaler. Po znížení dávky lieku je dôležité pacientov pravidelne sledovať. Má sa používať najnižšia účinná dávka Bufomixu Easyhaler (pozri časť 4.2).

Liečba Bufomixom Easyhaler sa nemá začať u pacientov počas exacerbácie alebo ak majú signifikantné zhoršenie či akútne zhoršenie astmy.

Počas liečby Bufomixom Easyhaler sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky súvisiace s astmou a exacerbácie. Pacientov treba požiadať, aby pokračovali v liečbe, no vyhľadali lekársku pomoc, ak príznaky astmy neustúpia alebo sa po začatí liečby Bufomixom Easyhaler zhoršia.

Systémové účinky ktoréhokoľvek inhalačného kortikosteroidu sa môžu vyskytnúť najmä pri dlhodobom užívaní vysokých dávok. Výskyt týchto účinkov po inhalačných kortikosteroidoch je však oveľa menej pravdepodobný než pri perorálnych kortikosteroidoch. Prípadné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné rysy, adrenálnu supresiu, spomalenie rýchlosti rastu detí a dospievajúcich, pokles minerálnej denzity kostí, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie rad psychologických a behaviorálnych účinkov vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie a agresivity (najmä u detí) (pozri časť 4.8).

Možné účinky na kostnú denzitu sa majú zvážiť predovšetkým u pacientov dlhodobo užívajúcich vysoké dávky, u ktorých sú prítomné ďalšie rizikové faktory osteoporózy. Dlhodobé skúšania s inhalačným budezonidom s deťmi s priemernými dennými dávkami 400 mikrogramov (odmeranej dávky) alebo s dospelými s dennými dávkami 800 mikrogramov (odmeranej dávky) nepreukázali signifikantný účinok na minerálnu denzitu kostí. K dispozícii nie sú informácie týkajúce sa účinku pri vyšších dávkach.

Ak je dôvod predpokladať, že následkom predchádzajúcej systémovej liečby steroidmi došlo k zhoršeniu funkcie nadobličiek, pri prestavovaní pacienta na liečbu Bufomixom Easyhaler je potrebné postupovať opatrne.

Liečba inhalačným budezonidom má prínosy v tom, že zvyčajne minimalizuje potrebu perorálne podávaných steroidov, no riziko zhoršenej funkčnej rezervy nadobličiek pri prestavení pacienta z terapie perorálnymi steroidmi na inhalačné môže pretrvávať značný čas. Vyliečenie môže trvať značný čas po ukončení liečby perorálnymi steroidmi, a z tohto dôvodu môžu pacienti závislí od perorálnych steroidov, prestavení na inhalačný budezonid, zostávať nejaký čas v riziku poškodenia funkcie nadobličiek. Za takýchto okolností sa má pravidelne sledovať funkcia hypotalamicko-hypofýzo-adrenálnej (HPA) osi.

Dlhodobá liečba vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov, najmä vyššími než sú odporúčané dávky, môže tiež viesť ku klinicky významnej adrenálnej supresii. Preto sa má zvážiť v stresových obdobiach, ako sú ťažké infekcie alebo pripravovaná operácia, ďalšie pridanie systémového kortikosteroidu. Rýchle zníženie dávky steroidov môže vyvolať akútnu adrenálnu krízu. Príznaky a prejavy počas akútnej adrenálnej krízy môžu byť trochu nejasné, no môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, znížené vedomie, záchvaty, hypotenziu a hypoglykémiu.

Liečba doplnkovými systémovými steroidmi alebo inhalačným budezonidom sa nesmie náhle ukončiť.

Počas prechodu z perorálnej liečby na Bufomix Easyhaler bude mať všeobecne znížené systémové pôsobenie steroidov za následok výskyt alergických alebo artritických príznakov, ako je nádcha, ekzém, bolesti svalov a kĺbov. Na tieto stavy sa má nasadiť špecifická liečba. Všeobecne nedostatočný glukokortikos­teroidový účinok sa má očakávať, ak sa v ojedinelých prípadoch vyskytnú príznaky, ako je únava, bolesti hlavy, nevoľnosť a vracanie. V takýchto prípadoch je niekedy nevyhnutné dočasné zvýšenie dávky perorálnych glukokortikos­teroidov.

Aby sa riziko infekcie orofaryngeálnej kandidózy znížilo na minimum (pozri časť 4.8), pacient má byť upozornený, aby si po každej inhalácii udržiavacej dávky vypláchol ústa vodou.

Má sa vyhnúť súbežnej liečbe itrakonazolom, ritonavirom alebo inými silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5). Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním interagujúcich liečiv má byť podľa možnosti čo najdlhší.

Bufomix Easyhaler sa má podávať opatrne pacientom s tyreotoxikózou, feochromocytómom, diabetom mellitus, neliečenou hypokaliémiou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, ťažkou hypertenziou, aneuryzmou alebo inými ťažkými kardiovaskulárnymi ochoreniami, akými sú ischemická choroba srdca, tachyarytmie alebo ťažké zlyhávanie srdca.

Pozornosť sa má venovať liečeným pacientom, ktorí majú predĺžený QTc-interval. Formoterol samotný môže indukovať predĺženie QTc-intervalu.

Potreba a dávkovanie inhalačných kortikosteroidov sa má prehodnotiť u pacientov s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou, plesňovou a vírusovou infekciou dýchacích ciest.

Pri liečbe vysokými dávkami agonistov beta2-adrenoreceptora môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. Súbežná liečba agonistami P2-adrenoreceptora sliečivami, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu alebo môžu zosilniť hypokaliemický účinok, napr. deriváty xantínu, steroidy a diuretiká, môže zosilňovať možný hypokaliemický účinok agonistu P2-adrenoreceptora. Osobitná opatrnosť sa odporúča u pacientov s nestabilnou astmou s variabilne používanými záchrannými bronchodilatan­ciami, u pacientov s akútnou ťažkou astmou, pretože sprievodné riziko sa môže zvýšiť hypoxiou, ako aj pri iných stavoch, pri ktorých je zvýšená pravdepodobnosť hypokaliémie. Za týchto okolností sa odporúča sledovanie hladiny draslíka v sére.

Rovnako ako pri všetkých agonistoch P2-adrenoreceptora sa má pri liečbe diabetických pacientov vykonávať častejšia kontrola glykémie.

Bufomix Easyhaler obsahuje približne 4 mg laktózy na inhaláciu. Toto množstvo za normálnych okolností nevyvoláva problémy u ľudí s intoleranciou laktózy. Pomocná látka laktóza obsahuje malé množstvá mliečnych bielkovín, ktoré môžu spôsobovať alergické reakcie.

Pediatrická populácia

Odporúča sa, aby bola u detí, dlhodobo liečených inhalačnými kortikosteroidmi, pravidelne sledovaná ich výška. Ak je rýchlosť rastu pomalá, liečba sa má prehodnotiť s cieľom zníženia dávky inhalačných kortikosteroidov podľa možnosti na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udrží účinná kontrola astmy. Pozorne sa musí zvážiť prínos liečby kortikosteroidmi a možné riziká potlačenia rastu. Okrem toho sa má zvážiť odporučenie pacienta k pediatrickému odborníkovi na choroby dýchacích ciest.

Obmedzené údaje z dlhodobých skúšaní poukazujú na to, že väčšina detí a dospievajúcich liečených inhalačným budezonidom nakoniec dosiahne svoju cieľovú výšku do dospelosti. Pozorovalo sa však počiatočné malé, ale prechodné zníženie rastu (približne o 1cm). Toto sa vo všeobecnosti vyskytuje v priebehu prvého roka liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Silné inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, intrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón a inhibítory HIV proteázy) môžu pravdepodobne výrazne zvýšiť plazmatické hladiny budezonidu a ich súbežnému používaniu sa má vyhnúť. Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním inhibítora a budezonidu má byť čo najdlhší (pozri časť 4.4).

Silný inhibítor CYP3A4 ketokonazol v dávke 200 mg jedenkrát denne zvýšil plazmatické hladiny súbežne perorálne podávaného budezonidu (jednorazová dávka 3 mg) v priemere šesťnásobne. Ak sa ketokonazol podával 12 hodín po budezonide, koncentrácia sa v priemere zvýšila len trojnásobne, čo poukazuje, že oddelenie času podania redukuje zvýšenie plazmatických hladín. Obmedzené údaje o tejto interakcii pri vysokej dávke inhalačného budezonidu naznačujú, že pri súbežnom podávaní inhalačného budezonidu (jednorazová dávka 1000 ^g) spolu s itrakonazolom, 200 mg raz denne, sa môže objaviť výrazné zvýšenie plazmatických hladín (v priemere štvornásobné).

Farmakodynamické interakcie

Blokátory beta-adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo inhibovať účinok formoterolu. Preto sa Bufomix Easyhaler nemá podávať súbežne s blokátormi beta-adrenergných receptorov (vrátane očných kvapiek), ak na to nie sú závažné dôvody.

Pri súbežnej liečbe chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, fenotiazínmi, antihistaminikami (terfenadín), inhibítormi monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresívami môže dôjsť k predĺženiu QTc-intervalu a k zvýšeniu rizika vzniku komorových arytmií.

Okrem toho, levodopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu zhoršiť toleranciu myokardu voči P2-sympatomimetikám.

Súbežná liečba s inhibítormi monoaminooxidázy vrátane liečiv s podobnými vlastnosťami, ako je furazolidón alebo prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorí súbežne dostávajú anestéziu halogénovými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko vzniku arytmií.

Súbežné použitie iných beta-adrenergných liečiv alebo anticholínergných liečiv môže mať potenciálne aditívny bronchodilatačný účinok.

Hypokaliémia môže zvýšiť predispozíciu ku vzniku arytmií u pacientov liečených digitalisovými glykozidmi.

Interakcie budezonidu a formoterolu sa nepozorovali so žiadnymi inými liečivami používanými na liečbu astmy.

Pediatrická populácia

Interakčné skúšania sa uskutočnili iba s dospelými.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití Bufomixu Easyhaler alebo o súbežnej liečbe formoterolom a budezonidom počas gravidity. Údaje zo štúdií embryo-fetálneho vývinu na potkanoch nepoukázali na žiadny ďalší účinok vyplývajúci z tejto kombinácie.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití formoterolu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách vyvolával formoterol nežiaduce účinky v reprodukčných štúdiách pri veľmi vysokých hladinách systémovej expozície (pozri časť 5.3).

Údaje od približne 2 000 tehotných žien s expozíciou budezonidu nenaznačujú žiadne zvýšenie rizika teratogenity v súvislosti s inhalačným používaním budezonidu. V štúdiách na zvieratách sa potvrdilo, že glukokortikoidy indukujú malformácie (pozri časť 5.3). Nie je pravdepodobné, že budú tieto zistenia pri podávaní odporúčaných dávok relevantné pre ľudí.

V štúdiách na zvieratách sa identifikoval aj vplyv nadmernej prenatálnej expozície glukokortikoidom pri expozíciách nižších než je rozsah teratogénnych dávok na zvýšenie rizika retardácie intrauterinného rastu, kardiovaskulárnych ochorení v dospelosti a trvalých zmien v hustote glukokortikoidných receptorov, rýchlosť obratu neurotransmiterov a správanie.

Počas gravidity sa má Bufomix Easyhaler používať len vtedy, ak prínosy lieku prevýšia možné riziká. Má sa použiť najnižšia účinná dávka budezonidu, ktorá je potrebná na udržanie adekvátnej kontroly astmy.

Dojčenie

Budezonid sa vylučuje do materského mlieka. Pri terapeutických dávkach sa však žiadne účinky na dojča neočakávajú. Nie je známe, či formoterol prestupuje do materského mlieka u ľudí. U potkanov sa detegovali malé množstvá formoterolu v materskom mlieku. Podávanie Bufomixu Easyhaler dojčiacim ženám sa má zvažovať iba v tom prípade, ak sa predpokladá, že očakávaný prínos pre matku bude vyšší než akékoľvek možné riziko pre dieťa.

Fertilita

Nie sú k dostupné žiadne údaje o potenciálnom vplyve budezonidu na fertilitu. Reprodukčné štúdie s formoterolom na zvieratách preukázali pri vysokej systémovej expozícii trochu zníženú fertilitu u samcov potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bufomix Easyhaler nemá žiadny alebo má iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Vzhľadom na to, že Bufomix Easyhaler obsahuje budezonid aj formoterol, môžu sa vyskytnúť nežiaduce účinky rovnakého typu, aké sa hlásili pri používaní týchto liečiv. Zvýšená incidencia nežiaducich reakcií po súčasnom podávaní týchto dvoch zložiek sa nepozorovala. Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečivami sú farmakologicky predvídateľnými nežiaducimi účinkami liečby agonistom P2-adrenoreceptora, ako je tremor a palpitácie. Bývajú mierne a zvyčajne vymiznú v priebehu niekoľkých dní liečby. Nežiaduce reakcie, ktoré sa spájali s budezonidom alebo formoterolom, sú uvedené nižšie a sú zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 1

Infekcia kandidózy v orofaryngu je z dôvodu depozície lieku. Na minimalizovanie rizika, treba pacientovi poradiť, aby si vypláchol ústa vodou po každej dávke. Orofaryngeálna kandidová infekcia zvyčajne reaguje na lokálnu liečbu antimykotikami bez nutnosti prerušiť podávanie inhalačného kortikosteroidu.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe môže sa po podaní dávky veľmi zriedkavo vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, ktorý postihuje menej než 1 z 10 000 ľudí, s okamžitým nárastom sipotu a dýchavičnosťou po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus reaguje na rýchlo pôsobiace inhalačné bronchodilatátory a musí sa okamžite liečiť. Bufomix Easyhaler sa má okamžite vysadiť, pacient sa má prehodnotiť a ak je potrebné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časť 4.4).

Môžu sa objaviť príznaky systémového účinku inhalačných kortikosteroidov, najmä pri dlhodobo predpísaných vysokých dávkach. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný než po perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné rysy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov, kataraktu a glaukóm. Môže tiež dôjsť k zvýšeniu náchylnosti k infekciám a zhoršeniu schopnosti prispôsobiť sa stresu. Účinky sú pravdepodobne závislé od dávky, expozičného času, expozície súčasne užívaných a predtým užívaných steroidov a individuálnej citlivosti.

Liečba agonistami P2 – adrenoreceptora môže viesť k zvýšeniu hladín inzulínu, voľných mastných kyselín, glycerolu a ketolátok v krvi.

Pediatrická populácia

Odporúča sa, aby bola u detí dlhodobo liečených inhalačnými kortikosteroidmi pravidelne sledovaná ich výška (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie formoterolom bude pravdepodobne viesť k účinkom, ktoré sú typické pre agonistov beta2-adrenoreceptora: tremor, bolesť hlavy, palpitácie. Príznaky hlásené z ojedinelých prípadov sú tachykardia, hyperglykémia, hypokaliémia, predĺženie QTc-intervalu, arytmia, nauzea a vracanie. Môže sa indikovať podporná a symptomatická liečba. Podanie dávok 90 mikrogramov v priebehu troch hodín pacientom s akútnou bronchiálnou obštrukciou nezvýšilo žiadne obavy z hľadiska bezpečnosti.

Nepredpokladá sa, že akútne predávkovanie budezonidom, dokonca ani v nadmerných dávkach, bude klinickým problémom. Pri chronickom používaní nadmerných dávok sa môžu objaviť systémové účinky glukokortikos­teroidov, ako je hyperkorticizmus a supresia funkcie nadobličiek.

Ak sa musí liečba Bufomixom Easyhaler ukončiť z dôvodu predávkovania formoterolovou zložkou, musí sa zvážiť zabezpečenie vhodnej liečby inhalačným kortikosteroidom.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné choroby dýchacích ciest. Adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi, okrem anticholinergík.

ATC kód: R03AK07

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Bufomix Easyhaler obsahuje formoterol a budezonid, ktoré majú odlišné mechanizmy účinku a ktoré vykazujú aditívny účinok čo sa týka zníženia výskytu exacerbácií astmy.

Budezonid

Budezonid je glukokortikos­teroid, ktorý má pri inhalačnom podávaní od dávky závislý protizápalový účinok v dýchacích cestách, čo má za následok zmiernenie príznakov a menej exacerbácií astmy. Inhalačný budezonid má menej závažných nežiaducich účinkov než systémové kortikosteroidy. Presný mechanizmus zodpovedný za protizápalový účinok glukokortikos­teroidov nie je známy.

Formoterol

Formoterol je selektívny agonista P2 – adrenoreceptora, ktorý vyvolá po inhalácii rýchlu a dlhotrvajúcu relaxáciu hladkého svalstva bronchov u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest.

Bronchodilatačný účinok je závislý od dávky, s nástupom účinku v priebehu 1–3 minút. Trvanie účinku je po jednorazovej dávke minimálne 12 hodín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť udržiavacej liečby budezonidom/for­moterolom

Klinické skúšania s dospelými pacientmi preukázali, že pridanie formoterolu k budezonidu zmierňuje príznaky astmy, zlepšuje funkciu pľúc a redukuje počet exacerbácií. V dvoch 12-týždňových skúšaniach bol účinok budezonidu/for­moterolu na funkciu pľúc rovnaký ako účinok voľnej kombinácie budezonidu a formoterolu a prevyšoval účinnosť samotného budezonidu. Vo všetkých liečených skupinách sa podľa potreby používali krátko pôsobiace agonisty P2 – adrenoreceptora. V priebehu sledovania sa nepozorovali žiadne prejavy zníženia antiastmatického účinku.

Vykonali sa dve 12-týždňové pediatrické skúšania, v ktorých sa liečilo 265 detí vo veku 6–11 rokov udržiavacou dávkou budezonidu/for­moterolu (2 inhalácie 80 mikrogramov/4,5 mi­krogramov/inha­lácia dvakrát denne) a krátko pôsobiacimi agonistami P2 – adrenoreceptora podávanými podľa potreby.

V obidvoch skúšaniach sa zlepšila funkcia pľúc a liečba bola dobre tolerovaná v porovnaní so zodpovedajúcou dávkou samotného budezonidu.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Ukázalo sa, že Bufomix Easyhaler a Symbicort Turbuhaler s fixnou kombináciou dávok budezonidu a formoterolu sú z hľadiska celkovej systémovej expozície a expozície v pľúcach bioekvivalentné. Ukázalo sa, že Symbicort Turbuhaler s fixnou kombináciou dávok budezonidu a formoterolu a zodpovedajúce monoprodukty sú bioekvivalentné z hľadiska systémovej expozície budezonidu a formoterolu. Napriek tomu sa po podaní fixnej kombinácie dávok pozorovalo mierne zvýšenie supresie kortizolu v porovnaní s monoproduktami. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný z hľadiska bezpečnosti lieku.

Nie je dôkaz o tom, že by existovali farmakokinetické interakcie medzi budezonidom a formoterolom.

Farmakokinetické parametre jednotlivých liečiv boli porovnateľné po podaní budezonidu a formoterolu vo forme monoproduktov alebo vo forme fixnej kombinácie. Po podaní fixnej kombinácie bola AUC budezonidu mierne vyššia, absorpcia oveľa rýchlejšia a maximálna plazmatická koncentrácia bola vyššia. Maximálna plazmatická koncentrácia formoterolu bola podobná ako pri podaní fixnej kombinácie. Inhalovaný budezonid sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 30 minút po inhalácii. V skúšaniach sa zistila po inhalácii pomocou inhalátora prášku priemerná pľúcna depozícia budezonidu v rozmedzí od 32 % do 44 % dodanej dávky. Systémová biologická dostupnosť budezonidu je približne 49 % dodanej dávky. U detí vo veku 6 – 16 rokov je pľúcna depozícia v tom istom rozmedzí ako u dospelých pri rovnakých podaných dávkach. Výsledné plazmatické koncentrácie neboli stanovené.

Inhalovaný formoterol sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 10 minút po inhalácii. V skúšaniach po inhalácii pomocou inhalátora prášku sa zistilo, že sa priemerná depozícia formoterolu v pľúcach pohybovala v rozmedzí od 28 % do 49 % dodanej dávky. Systémová biologická dostupnosť predstavuje asi 61 % dodanej dávky.

Distribúcia a metabolizmus

Väzba formoterolu na bielkoviny krvnej plazmy je približne 50 %, väzba budezonidu je približne 90 %. Formoterol má distribučný objem približne 4 l/kg, budezonid 3 l/kg. Formoterol sa inaktivuje cez konjugačné reakcie (tvoria sa aktívne O-demetylované a deformylované metabolity, ktoré sa však detegujú prevažne ako inaktivované konjugáty). Pri prvom prechode pečeňou podlieha budezonid rozsiahlej (približne 90 %) biotransformácii na metabolity s nízkou glukokortikos­teroidovou aktivitou. Glukokortikos­teroidová aktivita hlavných metabolitov, 6-beta-hydroxybudezonidu a 16-alfa-hydroxyprednizolónu predstavuje menej ako 1 % glukokortikos­teroidovej aktivity budezonidu. Nie sú náznaky žiadnych metabolických interakcií, prípadne translokačných reakcií medzi formoterolom a budezonidom.

Eliminácia

Hlavná časť dávky formoterolu sa transformuje metabolizmom v pečeni, po ktorom nasleduje eliminácia obličkami. Po inhalácii sa 8 % až 13 % dodanej dávky formoterolu vylúči v nemetabolizovanej forme do moču. Formoterol má vysokú hodnotu systémového klírensu (približne 1,4 l/min) a priemerný polčas terminálnej eliminácie je 17 hodín.

Budezonid sa vylučuje hlavne vo forme metabolitov katalyzovaných enzýmom CYP3A4. Metabolity budezonidu sa vylučujú močom priamo alebo v konjugovanej forme. V moči sa zistili iba zanedbateľné množstvá nezmeneného budezonidu. Budezonid má vysokú hodnotu systémového klírensu (približne 1,2 l/min) a plazmatický polčas eliminácie po intravenóznom podaní sú v priemere 4 hodiny.

Farmakokinetika formoterolu u detí sa neskúmala. Farmakokinetika budezonidu a formoterolu u pacientov s obličkovým zlyhaním nie je známa. U pacientov s ochorením pečene môže byť expozícia budezonidu alebo formoterolu zvýšená.

Linearita/neli­nearita

Systémová expozícia budezonidu aj formoterolu lineárnym spôsobom koreluje s podanou dávkou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicitu budezonidu a formoterolu podávaných v kombinácii alebo samostatne, pozorovanú v štúdiách na zvieratách, predstavovali účinky súvisiace s nadmernou farmakologickou aktivitou.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy (ktorý obsahuje mliečne bielkoviny).

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

• V balení určenom na predaj: 2 roky.

Po prvom otvorení laminátového vrecka: 4 mesiace. Uchovávajte pri teplote do 25 °C a chráňte pred vlhkosťou.

6.4    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky uchovávania po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

Multidávkový práškový inhalátor sa skladá zo siedmich plastových častí a pružiny z nehrdzavejúcej ocele. Plastové materiály inhalátora sú: polybutylén tereftalát, polyetylén s nízkou hustotou, polykarbonát, styrén butadién, polypropylén. Inhalátor je zapečatený v laminátovom vrecku a je zabalený v ochrannom kryte (polypropylén a termoplastický elastomér) alebo je bez ochranného krytu v papierovej škatuľke.

Veľkosť balenia:

Bufomix Easyhaler 80 mikrogramov/4,5 mi­krogramov, inhalačný prášok:

60 dávok

60 dávok + ochranný kryt

120 dávok

120 dávok + ochranný kryt

180 dávok (3 × 60 dávok)

360 dávok (3 × 120 dávok)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Fínsko

• 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

14/0126/16-S