Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingválne tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingválne tablety

Bupensanduo 4 mg/1 mg sublingválne tablety

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingválne tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingválne tablety

Každá sublingválna tableta obsahuje 2 mg buprenorfínu (ako chlorid) a 0,5 mg naloxónu (ako chlorid, dihydrát).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá sublingválna tableta obsahuje 39,90 mg laktózy.

Každá sublingválna tableta obsahuje 0,18 mg sodíka.

Bupensanduo 4 mg/1 mg sublingválne tablety

Každá sublingválna tableta obsahuje 4 mg buprenorfínu (ako chlorid) a 1 mg naloxónu (ako chlorid, dihydrát).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá sublingválna tableta obsahuje 79,80 mg laktózy.

Každá sublingválna tableta obsahuje 0,36 mg sodíka.

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingválne tablety

Každá sublingválna tableta obsahuje 8 mg buprenorfínu (ako chlorid) a 2 mg naloxónu (ako chlorid, dihydrát).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá sublingválna tableta obsahuje 159,60 mg laktózy.

Každá sublingválna tableta obsahuje 0,72 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Sublingválna tableta

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingválne tablety

Biele až takmer biele, okrúhle a bikonvexné tablety, s deliacou ryhou na jednej strane a s priemerom približne 6,5 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Bupensanduo 4 mg/1 mg sublingválne tablety

Biele až takmer biele, okrúhle a bikonvexné tablety, s deliacou ryhou na jednej strane a s priemerom približne 8,5 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingválne tablety

Biele až takmer biele, okrúhle a bikonvexné tablety, s deliacou ryhou na jednej strane a s priemerom približne 11,5 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Substitučná liečba závislosti na opioidoch, a to v rámci lekárskej, sociálnej a psychologickej liečby. Účelom zložky naloxón je zabrániť nesprávnemu intravenóznemu použitiu.

Liečba je určená na použitie u dospelých a dospievajúcich nad 15 rokov, ktorí súhlasili s liečbou závislosti.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba musí byť pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe závislosti od opiátov/narkománii.

Opatrenia pred indukciou

Pred začatím liečby by sa mal brať do úvahy typ závislosti na opioidoch (t.j. dlhodobo alebo krátkodobo pôsobiace opioidy), čas od posledného použitia opioidu a stupeň závislosti na opioidoch. Aby sa predišlo urýchleniu abstinenčných prejavov, mala by sa vykonať indukcia buprenorfínom/na­loxónom alebo buprenorfínom, len keď sú zrejmé objektívne a jasné prejavy abstinenčného syndrómu (na základe napr. skóre poukazujúceho na mierny až stredný abstinenčný syndróm podľa schválenej klinickej stupnice abstinenčných stavov pri opioidoch (Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS).

• U pacientov závislých od heroínu alebo krátkodobo pôsobiacich opioidov, by prvá dávka buprenorfínu/na­loxónu mala byť podaná, keď sa objavia prejavy abstinenčného syndrómu, ale nie menej ako 6 hodín po poslednom užití dávky opioidu.
• U pacientov užívajúcich metadón, by sa mala dávka metadónu znížiť na maximálne 30 mg/deň pred začiatkom terapie buprenorfínom/na­loxónom. Pri začatí podávania buprenorfínu/na­loxónu by sa mal vziať do úvahy dlhý polčas metadónu. Prvá dávka buprenorfínu/na­loxónu by sa mala podať, len ak sa objavia prejavy abstinenčného syndrómu, ale nie skôr ako 24 hodín od posledného užitia metadónu. Buprenorfín môže urýchliť abstinenčné príznaky u pacientov závislých od metadónu.

Dávkovanie

Začatie liečby (indukcia)

Odporúčaná začiatočná dávka u dospelých a dospievajúcich nad 15 rokov je jedna až dve tablety lieku Bupensanduo 2 mg/0,5 mg. Ďalšie jedna až dve tablety lieku Bupensanduo 2 mg/0,5 mg môžu byť podané prvý deň v závislosti na individuálnych požiadavkách pacienta.

Pri začatí liečby sa odporúča každodenný dohľad podávania dávky pre zabezpečenie správneho sublingválneho zavedenia dávky a sledovanie odpovede pacienta na liečbu ako návod pre efektívne titrovanie dávky podľa klinickej účinnosti.

Úprava dávkovania a udržiavacia liečba

Po indukcii liečby v prvý deň, by mal byť pacient v priebehu niekoľkých najbližších dní postupne úpravou dávky podľa klinického účinku u jednotlivého pacienta, stabilizovaný na udržiavaciu dávku. Titrácia dávky v krokoch po 2–8 mg buprenorfínu sa riadi opakovaným hodnotením klinického a psychologického stavu pacienta, a nemala by prekročiť maximálnu dennú dávku 24 mg buprenorfínu.

Nižšie ako denné dávkovanie

Po uspokojivej stabilizácií sa frekvencia dávok môže znížiť na podávanie každý druhý deň, pričom dávka je dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky. Napríklad pacient stabilizovaný na prijímanie dennej dávky 8 mg buprenorfínu, môže dostávať 16 mg buprenorfínu každý druhý deň, bez dávky v ostatných dňoch. U niektorých pacientov môže byť po úspešne dosiahnutej stabilizácii frekvencia podávania znížená na 3-krát týždenne (napríklad v pondelok, stredu a piatok). Dávka v pondelok a v stredu by mala byť dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky a piatková dávka by mala byť trojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky bez podania dávky v ostatných dňoch.

Dávka podaná v ktorýkoľvek deň by však nemala prekročiť množstvo 24 mg buprenorfínu. Pre pacientov vyžadujúcich titrovanú dennú dávku v množstve viac ako 8 mg buprenorfínu/deň nemusí byť tento režim dostatočný.

Ukončenie liečby

Ak pacient súhlasí, môže sa dávka po dosiahnutí uspokojivej stabilizácie postupne znižovať na nižšiu udržiavaciu dávku; v niektorých priaznivých prípadoch môže byť liečba ukončená. Dostupnosť dávok 2 mg/0,5 mg a 8 mg/2 mg umožňuje titráciu smerom k nižšiemu dávkovaniu. U pacientov, ktorí môžu vyžadovať nižšiu dávku buprenorfínu, sa môže použiť 0,4 mg buprenorfínu. Po ukončení liečby by mali byť pacienti sledovaní kvôli potenciálnemu riziku recidívy.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/na­loxónu u starších pacientov nad 65 rokov nebola stanovená. Nie je možné uviesť odporúčanie na dávkovanie.

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby sa odporúča vykonať východiskové pečeňové testy a dokumentáciu stavu vírusovej hepatitídy. Pacienti, ktorí sú pozitívni na vírusovú hepatitídu, súbežne užívajú lieky (pozri časť 4.5) a/alebo už majú poruchu funkcie pečene, hrozí rýchlejšie poškodenie pečene. Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Obidve liečivá lieku Bupensanduo, buprenorfín a naloxón, sa extenzívne metabolizujú v pečeni a zvýšené plazmatické hladiny buprenorfínu a naloxónu boli zaznamenané u pacientov so stredne závažným a závažným poškodením pečene. Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu možných prejavov a symptómov z vysadenia opioidov, toxicity alebo predávkovania, ktoré sú spôsobené zvýšenou hladinou naloxónu a/alebo buprenorfínu.

Keďže farmakokinetika buprenorfínu/na­loxónu môže byť u pacientov s poruchou funkcie pečene zmenená, u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúčajú nižšie počiatočné dávky a opatrná titrácia dávky. Buprenorfín/naloxón je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poškodením obličiek nie je nutná úprava dávky buprenorfínu/na­loxónu. Pri dávkovaní u pacientov so závažným poškodením obličiek sa odporúča opatrnosť (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/na­loxónu u detí mladších ako 15 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Lekári musia varovať pacientov, že sublingválna cesta je jedinou účinnou a bezpečnou cestou podania tohto lieku (pozri časť 4.4). Tableta sa umiestni pod jazyk, kým sa úplne nerozpustí. Pacienti by nemali prehĺtať alebo konzumovať jedlo alebo nápoje, kým sa tableta úplne nerozpustí.

Dávka sa skladá z viacerých tabliet lieku Bupensanduo s odlišnou silou, ktoré môžu byť užívané všetky naraz alebo v dvoch rozdelených dávkach; druhá dávka sa užíva ihneď po rozpustení prvej dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažná respiračná insuficiencia

Závažná porucha funkcie pečene

Akútny alkoholizmus alebo delírium tremens.

Súbežné užívanie antagonistov opioidov (naltrexón, nalmefén) na liečbu závislosti od alkoholu alebo opioidov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nesprávne užívanie, zneužívanie a nevhodné užívanie

Buprenorfín môže byť nesprávne užívaný alebo zneužívaný podobne ako ostatné opioidy, legálne alebo nelegálne. Niektoré riziká nesprávneho užívania a zneužívania zahŕňajú predávkovanie, šírenie vírusových alebo lokalizovaných a systémových infekcií krvnou cestou, útlm dýchania a poškodenie pečene. Nesprávne užívanie buprenorfínu niekým iným ako určeným pacientom predstavuje ďalšie riziko nových závislých osôb na drogách, ktorí užívajú buprenorfín ako primárny zneužívaný liek, a môže k tomu dôjsť, ak je liek distribuovaný na nezákonné použitie priamo určeným pacientom, alebo ak liek nie je chránený proti krádeži.

Liečba buprenorfínom/na­loxónom v dávkach pod úrovňou optimálneho množstva môže viesť k zneužitiu lieku pacientom a následnému predávkovaniu alebo ukončeniu liečby. Pacient, ktorý užíva nižšie dávky buprenorfínu/na­loxónu môže reagovať na nekontrolované abstinenčné príznaky samoliečbou opioidmi, alkoholom alebo inými sedatívami – hypnotikami, ako sú benzodiazepíny. Aby sa minimalizovalo riziko nesprávneho použitia, zneužitia a nevhodného použitia, mali by lekári prijať vhodné opatrenia pri predpisovaní a výdaji buprenorfínu, ako je vyhýbanie sa predpisovaniu viacerých balení na začiatku liečby, a vykonávať následné návštevy pacienta s klinickým sledovaním podľa jeho potrieb.

Kombinácia buprenorfínu s naloxónom v lieku Bupensanduo má zabrániť nesprávnemu užívaniu a zneužívaniu buprenorfínu. Intravenózne alebo intranazálne nesprávne užívanie lieku Bupensanduo by malo byť menej pravdepodobné ako pri samotnom buprenorfíne pretože naloxón v lieku Bupensanduo môže urýchliť abstinenčné príznaky u osôb závislých na heroíne, metadóne alebo iných opioidných agonistov.

Riziko súbežného užívania sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné liečivá

Súbežné užívanie lieku Bupensanduo a sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné liečivá, môže mať za následok útlm, respiračnú depresiu, kómu a smrť. Vzhľadom na tieto riziká treba predpisovať súbežné užívanie so sedatívami len pacientom, u ktorých nie je možná iná vhodná alternatívna liečba. Ak sa prijme rozhodnutie predpísať Bupensanduo súbežne so sedatívami, má sa predpísať najnižšia účinná dávka a dĺžka trvania liečby má byť čo najkratšia.

Pacienti majú byť starostlivo sledovaní, pokiaľ ide o prejavy a príznaky respiračnej depresie a útlmu. V tejto súvislosti sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov o týchto príznakoch (pozri časť 4.5).

Riziko respiračnej depresie tiež existuje ak sa buprenorfín nepoužíva tak, ako je predpísaný. Úmrtia boli hlásené aj v súvislosti so súbežným podávaním buprenorfínu s ďalšími látkami s tlmiacim účinkom ako je alkohol alebo iné opioidy. V prípade podania buprenorfínu osobám bez závislosti od opioidov, ktorých organizmus netoleruje účinky opioidov, môže dôjsť k potenciálne smrteľnej respiračnej depresii.

U pacientov s astmou alebo respiračnou nedostatočnosťou (napr. chronická obštrukčná choroba pľúc, cor pulmonale, znížená respiračná rezerva, hypoxia, hyperkapnia, už existujúca respiračná depresia alebo kyfoskolióza (zakrivenie chrbtice vedúce k potenciálnej dýchavičnosti)) sa musí tento liek používať s opatrnosťou.

Buprenorfín/naloxón môže spôsobiť vážnu a potenciálne smrteľnú respiračnú depresiu u detí a osôb bez závislosti na opioidoch, ktorí ho neúmyselne alebo úmyselne užijú. Pacienti musia byť upozornení, aby blistre skladovali na bezpečnom mieste, neotvárali ich predčasne, uchovávali ich mimo dosahu detí a ďalších členov domácnosti a nepožívali liek v prítomnosti detí. V prípade neúmyselného požitia alebo podozrenia na požitie ihneď privolajte jednotku rýchlej lekárskej pomoci.

Útlm CNS

Buprenorfín/naloxón môže spôsobiť ospalosť, zvlášť pri užívaní spolu s alkoholom alebo s látkami tlmiacimi centrálny nervový systém (ako sú trankvilizéry, sedatíva a hypnotiká) (pozri časť 4.5).

Závislosť

Buprenorfín je čiastočný agonista p. (mí)-opiátového receptora a chronické podávanie vyvoláva závislosť opioidného typu. Štúdie na zvieratách, rovnako ako klinické skúsenosti ukázali, že buprenorfín môže vyvolať závislosť, ale na nižšej úrovni ako plný agonista, napr. morfín. Náhle prerušenie liečby sa neodporúča, pretože následkom môže byť abstinenčný syndróm, ktorý môže mať oneskorený nástup.

Hepatitída a poruchy pečeňových funkcií

V klinických štúdiách aj v hláseniach nežiaducich účinkov po uvedení na trh boli u osôb závislých na opioidoch hlásené prípady akútneho poškodenia pečene. Spektrum abnormalít siaha od prechodných asymptomatických zvýšení pečeňových transamináz až po prípady zlyhania pečene, pečeňovej nekrózy, hepatorenálneho syndrómu, hepatálnej encefalopatie i úmrtia. V mnohých prípadoch prítomnosť už existujúcich mitochondriálnych porúch (genetické ochorenia, abnormality pečeňových enzýmov, infikácia vírusmi hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C, nadmerná konzumácia alkoholu, anorexia, súbežné užívanie iných potenciálne hepatotoxických liekov) a pokračovanie v injekčnom užívaní drog môže mať kauzálnu alebo pomocnú úlohu. Tieto faktory musia byť brané do úvahy pred predpísaním buprenorfínu/na­loxónu a počas liečby. V prípade podozrenia na poškodenie pečene sa vyžaduje ďalšie biologické a etiologické zhodnotenie. V závislosti od výsledkov sa môže užívanie lieku opatrne prerušiť tak, aby sa predišlo abstinenčným príznakom, a aby sa zabránilo návratu k užívaniu nelegálnych drog. Pokiaľ sa v liečbe pokračuje, musí sa činnosť pečene starostlivo sledovať.

Urýchlenie opidoidného abstinenčného syndrómu

Pri začatí liečby buprenorfínom/na­loxónom si musí byť lekár vedomý čiastočného agonistického profilu buprenorfínu, ktorý môže urýchliť abstinenčný syndróm pacientov závislých na opioidoch, najmä ak je podávaný v dobe kratšej ako 6 hodín od poslednej dávky heroínu alebo iného krátkodobo pôsobiaceho opioidu, alebo ak je podávaný v dobe kratšej ako 24 hodín od poslednej dávky metadónu. Počas doby prechodu z buprenorfínu alebo metadónu na buprenorfín/naloxón musia byť pacienti pozorne sledovaní, keďže boli hlásené abstinenčné príznaky. Aby sa zabránilo úrychleniu abstinenčného syndrómu, musí sa vykonať indukcia buprenorfínom/na­loxónom, keď sú zrejmé objektívne príznaky abstinenčného syndrómu (pozri časť 4.2).

Abstinenčné príznaky môžu byť spojené s podávaním nižších ako optimálnych dávok.

Porucha funkcie pečene

Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetiku buprenorfínu a naloxónu bol vyhodnocovaný v štúdii po uvedení lieku na trh. Keďže sa obidve liečivá, buprenorfín aj naloxón, extenzívne metabolizujú v pečeni, boli po podaní jednorazovej dávky zaznamenané vyššie plazmatické hladiny buprenorfínu a naloxónu u pacientov so stredne závažným a závažným poškodením pečene. Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu možných prejavov a symptómov urýchleného opioidného abstinenčného syndrómu, toxicity alebo predávkovania, ktoré sú spôsobené zvýšenou hladinou naloxónu a/alebo buprenorfínu. Bupensanduo sublingválne tablety musia byť používané s opatrnosťou u pacientov so stredne závažným poškodením pečene (pozri časť 4.3 a 5.2). Buprenorfín/naloxón je kontraindikovaný u pacientov so závažnou pečeňovou nedostatočnosťou.

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie obličkami môže trvať dlhšie, pretože 30 % podanej dávky sa vylučuje prostredníctvom obličiek. Metabolity buprenorfínu sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek akumulujú. Pri určovaní dávky u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) treba postupovať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie u dospievajúcich (vek 15<18)

Vzhľadom na nedostatok údajov u dospievajúcich (vo veku 15<18), by sa mali pacienti v tejto vekovej skupine počas liečby pozorne sledovať.

Inhibítory CYP 3A

Liečivá, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môžu zvýšiť koncentrácie buprenorfínu. Môže byť potrebné zníženie dávky buprenorfín/na­loxónu. U pacientov už liečených inhibítormi CYP3A4 by sa mala dávka buprenorfín/na­loxónu starostlivo titrovať, pretože znížená dávka môže byť u týchto pacientov dostačujúca (pozri časť 4.5).

Všeobecné upozornenia týkajúce sa podávania opioidov

Opioidy môžu vyvolať ortostatickú hypotenziu u ambulantne liečených pacientov.

Opioidy môžu zvýšiť tlak mozgovomiechového moku a spôsobiť tak záchvaty. Preto je u pacientov s poranením hlavy, intrakraniálnymi léziami alebo inými okolnosťami, ktoré zvyšujú tlak mozgovomiechového moku, ako aj u pacientov s anamnézou záchvatov v minulosti, nutné používať opioidy s opatrnosťou.

U pacientov s hypotenziou, hypertrofiou prostaty alebo stenózou uretry sa pri používaní opioidov vyžaduje opatrnosť.

Opioidmi vyvolaná mióza, zmeny v úrovni vedomia či zmeny vo vnímaní bolesti ako symptómu ochorenia môžu narušiť vyhodnotenie stavu pacienta alebo sťažiť diagnózu alebo prekryť klinický priebeh sprievodného ochorenia.

Opatrnosť pri používaní opioidov sa vyžaduje u pacientov s myxodémom, hypotyreózou alebo adrenokortikálnou nedostatočnosťou (napr. Addisonova choroba).

Opioidy preukázateľne zvyšujú tlak v žlčovode a je nutné ich používať s opatrnosťou u pacientov s dysfunkciou žlčových ciest.

Opatrne treba postupovať pri podávaní opioidov starším alebo zoslabeným pacientom. Na základe skúseností s morfínom (pozri časť 4.5) môže súbežné užívanie inhibítorov monoaminooxidázy (MAOI – monoamine oxidase inhibitors) zvýšiť účinky opioidov.

Bupensanduo obsahuje laktózu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Bupensanduo sa nemá užívať spoločne:

• s alkoholickými nápojmi alebo liekmi obsahujúcimi alkohol, pretože alkohol zvyšuje sedatívny účinok buprenorfínu (pozri časť 4.7).
• Sedatíva, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné liečivá:
• ďalšie lieky tlmiace centrálny nervový systém, ostatné opioidné deriváty (napr. metadón, analgetiká a antitusiká), niektoré antidepresíva, sedatívne antagonisty H1-receptorov, barbituráty, anxiolytiká iné ako benzodiazepíny, neuroleptiká, klonidín a príbuzné látky: tieto kombinácie zvyšujú depresiu centrálneho nervového systému. Zníženie úrovne pozornosti môže byť nebezpečné pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov.
• okrem toho môže byť po podaní úplného opioidného agonistu pacientom užívajúcim buprenorfín/naloxón náročné dosiahnuť dostatočnú analgéziu. Vzhľadom k tomu existuje možnosť predávkovania úplným agonistom, najmä pri pokusoch o prekonanie účinkov čiastočného agonistu buprenorfínu alebo poklese úrovne buprenorfínu v plazme.
• naltrexón a nalmefén sú antagonisti opioidov, ktorý dokážu zablokovať farmakologické účinky buprenorfínu. Počas liečby je súbežné podávanie buprenorfínu/na­loxónu kontraindikované vzhľadom na potenciálne nebezpečné interakcie, ktoré môžu urýchliť náhly nástup dlhých a intenzívnych abstinenčných príznakov v spojitosti s opioidmi (pozri časť 4.3).
• Inhibítory CYP3A4: výsledkom štúdie interakcie buprenorfínu s ketokonazolom (silným inhibítorom CYP3A4) bolo zvýšenie Cmax a AUC (area under the curve – plocha pod krivkou) buprenorfínu (približne o 50 % a 70 %, v uvedenom poradí) a v menšej miere aj norbuprenorfínu. Pacienti užívajúci liek Bupensanduo by mali byť starostlivo monitorovaní a môžu vyžadovať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. inhibítory proteázy ako ritonavir, nelfinavir alebo indinavir, alebo azolové antimykotiká ako ketokonazol alebo itrakonazol, makrolidové antibiotiká) zníženie dávky.
• Induktory CYP3A4: súbežné užívanie induktorov CYP3A4 a buprenorfínu môže znížiť koncentrácie buprenorfínu v plazme a potenciálne vyústiť k liečbe závislosti na opioidoch nižšími dávkami buprenorfínu ako je optimálne. V prípade súbežného podávania induktorov (napr. fenobarbital, karbamazepín, fenytoín, rifampicín) sa odporúča dôkladne monitorovať pacientov užívajúcich buprenorfín/na­loxón. Dávku buprenorfínu či induktora CYP3A4 môže byť potrebné príslušne prispôsobiť.
• na základe skúseností s morfínom môže súbežné užívanie inhibítorov monoaminooxidázy (MAOI – monoamine oxidase inhibitors) zvýšiť účinky opioidov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Dostatočné údaje o použití lieku Bupensanduo u tehotných žien nie sú k dispozícii. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Ku koncu tehotenstva môže buprenorfín vyvolať útlm dýchania u novorodenca, a to dokonca aj po krátkej dobe podávania. Dlhodobé podávanie buprenorfínu počas posledných troch mesiacov gravidity môže spôsobiť abstinenčný syndróm u novorodenca (napr. hypertónia, novorodenecký tremor, novorodenecká agitácia, myoklonus alebo kŕčové záchvaty). K syndrómu dochádza zvyčajne oneskorene niekoľko hodín až niekoľko dní po pôrode.

Vzhľadom na dlhý polčas buprenorfínu sa má na konci tehotenstva zvážiť niekoľkodňové pozorovanie novorodenca, aby sa zabránilo riziku respiračnej depresie či abstinenčného syndrómu u novorodenca.

Okrem toho je nutné, aby používanie buprenorfínu/na­loxónu počas tehotenstva posúdil lekár. Buprenorfín/naloxón sa má používať počas tehotenstva len v prípade, že potenciálne výhody prevažujú nad potenciálnymi rizikami pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či naloxón prechádza do materského mlieka. Buprenorfín a jeho metabolity sa vylučujú do materského mlieka. U potkanov sa zistilo, že buprenorfín inhibuje laktáciu. Preto je potrebné prerušiť dojčenie počas liečby liekom Bupensanduo.

Fertilita

Štúdie na zvieratách vo vysokých dávkach (pri systémovej expozícii > 2,4-krát vyššej ako expozícia u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke 24 mg buprenorfínu na základe AUC) preukázali zníženie fertility u samíc. Pozri časť 5.3.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Buprenorfín/naloxón má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ak je podaný pacientom závislým od opioidov. Tento liek môže spôsobiť ospalosť, závraty alebo poruchy myslenia, a to najmä počas indukcie liečby a zmene dávkovania. Ak je užívaný spolu s alkoholom alebo liekmi tlmiacimi centrálny nervový systém, je pravdepodobné, že účinok bude ešte výraznejší (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti musia byť upozornení na nebezpečenstvo pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov pre prípad, že buprenorfín/naloxón môže ovplyvniť ich schopnosti vykonávať tieto činností.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace s liečbou počas pivotných klinických štúdií patrila zápcha a príznaky obyčajne spojené s abstinenčným syndrómom (napr. nespavosť, bolesť hlavy, nevoľnosť, nadmerné potenie a bolesť). Niektoré hlásenia o záchvatoch, vracaní, hnačke, zvýšených hodnotách pečeňových testov sa považujú za závažné.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 zhŕňa nežiaduce reakcie hlásené z pivotných klinických štúdií, v ktorých 342 zo 472 pacientov (72,5%) hlásilo nežiaduce reakcie a nežiaduce reakcie hlásené počas sledovania po uvedení lieku na trh.

Frekvencia možných nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledujúcich konvencií:

Veľmi časté (>1/10), Časté (>1/100 až <1/10), Menej časté (>1/1 000 až <1/100), Neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a sledovaní po uvedení buprenorfínu/na­loxónu na trh

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V prípade zneužitia lieku vnútrožilovým podaním sú niektoré nežiaduce účinky viac priraďované práve zneužitiu lieku ako samotnému lieku, takéto nežiaduce účinky zahŕňajú lokálne reakcie, v niektorých prípadoch septické (absces, celulitída), potenciálne závažnú akútnu hepatitídu a iné akútne infekcie, ako napr. pneumóniu či endokarditídu (pozri časť 4.4).

U pacientov so závislosťou na drogách môže prvé podanie buprenorfínu spôsobiť abstinenčné príznaky podobné príznakom spojeným s naloxónom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Respiračná depresia v dôsledku depresie centrálneho nervového systému je hlavným symptómom vyžadujúcim zákrok v prípade predávkovania, pretože môže viesť k zástave dýchania a smrti. Medzi prejavy predávkovania môže patriť tiež ospalosť, tupozrakosť, mióza, hypotenzia, nevoľnosť, vracanie a/alebo poruchy reči.

Liečba

Mali by sa zaviesť všeobecné podporné opatrenia, vrátane starostlivého monitorovania respiračnej funkcie a funkcie srdca u pacienta. Mala by sa zaviesť symptomatická liečba depresie dýchacích ciest a opatrenia štandardnej intenzívnej starostlivosti. Musia sa zabezpečiť voľné dýchacie cesty pacienta a asistované alebo kontrolované dýchanie. Pacient by mal byť presunutý do prostredia, v ktorom je k dispozícii kompletné vybavenie pre resuscitáciu.

Ak pacient vracia, je potrebné zabezpečiť, aby nedošlo k vdýchnutiu zvratkov.

Použitie antagonistu opioidov (napr. naloxónu) sa odporúča aj napriek miernemu vplyvu, ktorý môže mať na zvrátenie respiračných symptómov buprenorfínu v porovnaní s jeho účinkami na úplných agonistických opioidov.

Pri použití naloxónu by sa malo pri stanovení dĺžky liečby a nutného lekárskeho dohľadu pri liečbe predávkovania vziať do úvahy dlhé trvanie účinkov buprenorfínu. Naloxón môže byť odstránený rýchlejšie ako buprenorfín, čo umožňuje návrat predtým kontrolovaných symptómov predávkovania buprenorfínom, takže môže byť nevyhnutné podanie kontinuálnej infúzie. Ak nie je možné použiť infúziu, môže byť potrebné opakované podávanie naloxónu. Počiatočné dávky naloxónu sa môžu pohybovať v rozmedzí až do 2 mg a opakovať každé 2–3 minúty, až kým sa nedosiahne uspokojivá reakcia. Začiatočná dávka by nemala prekročiť 10 mg. Rýchlosť prebiehajúcej intravenóznej infúzie sa má titrovať podľa pacientovej reakcie.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, liečivá na terapiu závislostí, ATC kód: N07BC51.

Mechanizmus účinku

Buprenorfín je opioidný čiastočný agonista/anta­gonista, ktorý sa viaže na p. a k (kappa) opioidné receptory v mozgu. Jeho aktivita v opioidnej odvykacej liečbe je daná pomalým reverzibilným uvoľňovaním jeho väzby na p-opioidné receptory, ktoré počas dlhej doby môžu minimalizovať potrebu drog u závislých pacientov.

Efekt stropu opioidných agonistov bol pozorovaný v priebehu klinických farmakologických štúdií u osôb závislých na opioidoch.

Naloxón je antagonistom p-opioidných receptorov. Pri perorálnom alebo sublingválnom podaní v obvyklých dávkach u pacientov s abstinenčnými príznakmi po opioidoch, mal naloxón malý alebo žiaden farmakologický účinok kvôli tomu, že takmer úplne metabolizuje pri prvom prechode pečeňou. Ak sa však podáva intravenózne osobám závislým na opioidoch, prítomnosť naloxónu v lieku Bupensanduo vyvoláva výrazný antagonistický účinok voči opioidom, abstinenčné príznaky na opioidy, a tým zabraňuje zneužitiu intravenóznym podaním.

Klinická účinnosť

Údaje o účinnosti a bezpečnosti pre buprenorfín/naloxón sú primárne odvodené z ročnej klinickej štúdie, ktorá zahŕňala 4-týždňové randomizované dvojito zaslepené porovnanie buprenorfínu/na­loxónu, buprenorfínu a placeba, s následnou 48-týždňovou štúdiou bezpečnosti buprenorfínu/na­loxónu. V tejto štúdii bol 326 jedincom závislým na heroíne náhodne pridelený buď buprenorfín/naloxón v dávke 16 mg denne, 16 mg buprenorfínu denne alebo placebo. U jedincov randomizovaných na aktívnu liečbu dávkovanie začalo s 8 mg buprenorfínu v 1. deň, v 2. deň nasledovalo 16 mg (dve 8 mg dávky) buprenorfínu. V 3. deň sa jedincom randomizovaným na dávku buprenorfínu/na­loxónu začala podávať kombinované tablety. Jedinci navštevovali kliniku denne (v pondelok až piatok) kvôli hodnoteniu dávkovania a účinnosti. Na víkendy sa poskytovali dávky na domáce použitie. Primárna porovnávacia štúdia mala zhodnotiť účinnosť buprenorfínu a buprenorfínu/na­loxónu individuálne oproti placebu. Percento vzoriek moču odobratých trikrát týždenne, ktoré boli negatívne na opioidy neužívané v štúdii, bolo štatisticky vyššie u buprenorfínu/na­loxónu v porovnaní s placebom (p <0,0001) a u buprenorfínu v porovnaní s placebom (p <0,0001).

V dvojito zaslepenej, dvojito maskovanej (double-dummy) štúdii paralelných skupín, ktorá porovnáva alkoholový roztok buprenorfínu s plne agonistickou aktívnou kontrolou, bolo 162 jedincov randomizovaných do skupiny pre podávanie alkoholového sublingválneho roztoku buprenorfínu v dávke 8 mg/deň (dávka, ktorá je zhruba porovnateľná s dávkou 12 mg/deň buprenorfínu/na­loxónu), alebo dve relatívne nízke dávky aktívnej kontroly, z ktorých jedna bola dostatočne nízka, aby slúžila ako alternatíva k placebu, počas 3 až 10 dennej fázy indukcie, 16-týždňovej udržiavacej fázy a 7-týždňovej detoxikačnej fázy. Buprenorfín bol titrovaný na udržiavaciu dávku do 3. dňa; dávky aktívnej kontroly boli titrované postupnejšie. Na základe udržania v liečbe a percenta vzoriek moču odobratých trikrát týždenne, ktoré boli negatívne na opioidy neužívané v štúdii, bol buprenorfín účinnejší ako nízka dávka kontroly pri udržaní jedincov závislých na heroíne v liečbe a pri znížení ich užívania opioidov v priebehu liečby. Účinnosť buprenorfínu v dávke 8 mg denne bola podobná ako pri stredne aktívnej kontrolnej dávke, ale ekvivalencia nebola preukázaná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfín

Absorpcia

Buprenorfín, keď sa podáva perorálne, podlieha prvému metabolizmu s N-dealkyláciou a glukurokonjugáciou v tenkom čreve a pečeni. Použitie tohto lieku orálnou cestou je preto nevhodné. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu v priebehu 90 minút po sublingválnom podaní. Plazmatické hladiny buprenorfínu sa zvyšovali sublingválnou dávkou buprenorfínu/na­loxónu. Aj Cmax aj AUC buprenorfínu sa zvyšovali so zvýšením dávky (v rozsahu 4–16 mg), i keď zvýšenie bolo nižšie než úmerné dávke.

Tabuľka 2. Farmakokinetické parametre buprenorfínu.

Distribúcia

Po absorpcii prechádza buprenorfín rýchlou distribučnou fázou (polčas distribúcie 2 až 5 hodín).

Biotransformácia a eliminácia

Buprenorfín sa metabolizuje 14-N-dealkyláciou a glukurokonjugáciou pôvodnej molekuly a dealkylovaného metabolitu. Klinické údaje potvrdzujú, že CYP3A4 je zodpovedný za N-dealkyláciu buprenorfínu. N-dealkylbuprenorfín je p-opioidný agonista so slabou vnútornou aktivitou.

Vylučovanie buprenorfínu má bi- alebo triexponenciálny charakter, s priemerným plazmatickým polčasom 32 hodín.

Buprenorfín sa vylučuje hlavne stolicou, žlčovým vylučovaním metabolitov konjugovaných s kyselinou glukurónovou (70 %), zvyšok sa vylučuje močom.

Naloxón

Absorpcia a distribúcia

Po intravenóznom podaní sa naloxón rýchlo distribuuje (distribučný polčas je približne 4 minúty). Po perorálnom podaní je naloxón v plazme sotva detekovateľný; po sublingválnom podaní buprenorfínu/na­loxónu sú plazmatické koncentrácie naloxónu nízke a rýchlo klesajú.

Biotransformácia

Liek sa metabolizuje v pečeni, primárne glukurokonjugáciou a vylučuje močom. Naloxón má priemerný polčas eliminácie z plazmy 1,2 hodiny.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Žiadne farmakokinetické údaje u starších pacientov nie sú k dispozícii.

Porucha funkcie obličiek

Eliminácia obličkami hrá relatívne malú úlohu (asi 30 %) v celkovom klírense buprenorfín/na­loxónu. Žiadna úprava dávkovania na základe funkcie obličiek sa nevyžaduje, ale odporúča sa opatrnosť pri dávkovaní u pacientov so závažným poškodením obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetiku buprenorfínu a naloxónu bol vyhodnocovaný v štúdii po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 3 zhŕňa výsledky z klinickej štúdie, v ktorej bola stanovená expozícia po jednorazovej dávke sublingválnych tabliet Bupensanduo 2/0,5 mg (buprenorfín/na­loxón) u zdravých jedincov a u jedincov s poškodením pečene.

Celkovo zhrnuté, expozícia buprenorfínu v plazme sa zvýšila približne 3-násobne u pacientov so závažným poškodením pečene, zatiaľ čo expozícia naloxónu v plazme sa u pacientov so závažným poškodením pečene zvýšila 14-násobne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia buprenorfínu a naloxónu bola hodnotená v štúdiách akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podaní (až 90 dní u potkanov) na zvieratách. Žiadne synergické zvýšenie toxicity nebolo pozorované. Nežiaduce účinky vychádzali zo známej farmakologickej aktivity opioidných agonistov a/alebo antagonistov.

Kombinácia (4:1) buprenorfínium­chloridu a naloxóniumchloridu nebola mutagénna v teste bakteriálnej mutácie (Amesov test) a nebola klastogénna v cytogenetickom teste in vitro na ľudských lymfocytoch alebo v intravenóznom mikronukleárnom teste u potkanov.

Reprodukčné štúdie po perorálnom podaní buprenorfínu a naloxónu (v pomere 1:1) ukázali, že embryonálna letalita sa objavila u potkanov v prítomnosti maternálnej toxicity pri všetkých dávkach. Najnižšia skúmaná dávka predstavovala expozíciu v násobkoch 1× pre buprenorfín a 5× pre naloxón pri maximálnej terapeutickej dávke u človeka vypočítanej podľa mg/m2. Žiadna vývojová toxicita sa nepozorovala u králikov pri dávkach toxických pre matku. Okrem toho nebola pozorovaná žiadna teratogenita u potkanov ani králikov. Peripostnatálna štúdia nebola vykonaná s buprenorfín/na­loxónom, ale perorálne podávanie buprenorfínu vo vysokých dávkach matke počas tehotenstva a dojčenia malo za následok ťažký pôrod (možno v dôsledku sedatívneho účinku buprenorfínu), vysokú novorodeneckú úmrtnosť a mierne oneskorenie vo vývoji niektorých neurologických funkcií (povrchová lateralizácia doprava a ľakavé reakcie) u novorodených potkanov. Podávanie buprenorfínu potkanom v strave v dávkach 500 ppm alebo vyšších vyvolalo zníženie fertility preukázané znížením výskytu počatia u samíc. Dávka 100 ppm (odhadované vystavenie približne 2,4-násobku buprenorfínu pri dávke 24 mg buprenorfínu/na­loxónu u ľudí na základe AUC, plazmatické hladiny naloxónu boli u potkanov pod limitom detekcie) nemá nepriaznivé účinky na fertility u samíc.

Štúdia karcinogenity buprenorfínu/na­loxónu bola vykonaná u potkanov v dávke 7, 30 a 120 mg/kg/deň, s predpokladanou expozíciou ekvivalentnou 3– až 75-násobku ľudskej dennej sublingválnej dávky 16 mg vypočítanej na základe mg/m². Štatisticky významné zvýšenie incidencie benígnych testikulárnych intersticiálnych (z Leydigových buniek) adenómov sa pozorovalo vo všetkých dávkovacích skupinách.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Manitol

Kukuričný škrob

Povidón (K = 29,7)

Kyselina citrónová, monohydrát

Citronan sodný Stearan horečnatý Acesulfam draselný Citrónová príchuť (obsahuje: aromatické prípravky, maltodextrín, akáciu) Limetková príchuť (obsahuje: aromatické prípravky, maltodextrín, akáciu)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC/Al blistre obsahujúce 7, 28, 49 alebo 56 sublingválnych tabliet. Jednodávkové blistre 7×1, 28×1, 49×1 alebo 56×1 sublingválnych tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

8.    REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingválne tablety: 19/0212/18-S

Bupensanduo 4 mg/1 mg sublingválne tablety: 19/0213/18-S

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingválne tablety: 19/0214/18-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: