Candesartan HCT ratiopharm 16 mg/12,5 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Candesartan HCT ratiopharm 8 mg/12,5 mg

Candesartan HCT ratiopharm 16 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta Candesartanu HCT ratiopharm 8 mg/12,5 mg obsahuje 8 mg kandesartanu cilexetilu a

• 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 117,30 mg monohydrátu laktózy.

Každá tableta Candesartanu HCT ratiopharm 16 mg/12,5 mg obsahuje 16 mg kandesartanu cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 109,30 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Candesartan HCT ratiopharm 8 mg/12,5 mg sú biele bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s vytlačeným CH8 na tej istej strane.

Candesartan HCT ratiopharm 16 mg/12,5 mg tablety sú biele bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s vytlačeným CH16 na tej istej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži sa rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Candesartan HCT ratiopharm je indikovaný na:

liečbu esenciálnej hypertenzie u dospelých pacientov , u ktorých monoterapia kandesartanom cilexetilom alebo hydrochlorotiazidom nie je dostatočná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporučené dávkovanie Candesartanu HCT ratiopharm 8 mg/12,5 mg alebo Candesartanu HCT ratiopharm 16 mg/12,5 mg je jedenkrát denne.

Odporúča sa vytitrovať dávku jednotlivých zložiek (kandesartanu cilexetilu a hydrochloroti­azidu).

V klinicky vhodných prípadoch sa môže zvážiť aj priama zmena z monoterapie na Candesartanu HCT ratiopharm 8 mg/12,5 mg alebo Candesartanu HCT ratiopharm 16 mg/12,5 mg. Odporúča sa vytitrovať dávku kandesartanu cilexetilu pred zmenou liečby z monoterapie hydrochloroti­azidom. Candesartan HCT ratiopharm sa má používať u pacientov, ktorých krvný tlak nie je optimálne kontrolovaný kandesartanom cilexetilom alebo monoterapiou hydrochlorotiazidom alebo Candesartanom HCT ratiopharm v nižších dávkach.

Maximálny antihypertenzný účinok sa spravidla dosiahne v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, akými sú pacienti s možným znížením cirkulujúceho objemu, sa odporúča titrácia dávky kandesartan cilexetilu (u týchto pacientov sa môže zvážiť úvodná dávka 4 mg kandesartan cilexetilu).

Porucha funkcie obličiek

Pri liečbe tejto populácie pacientov sa pred tiazidovými diuretikami uprednostňujú kľučkové diuretiká. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min/1,73 m2 plochy tela, Body Surface Area (BSA)) sa odporúča pred liečbou Candesartanom HCT ratiopharm vytitrovať dávku kandesartanu cilexetilu (odporúčaná počiatočná dávka kandesartanu cilexetilu u týchto pacientov je 4 mg).

Candesartan HCT ratiopharm je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m² BSA) (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča pred liečbou Candesartanom HCT ratiopharm titrácia dávky kandesartanu cilexetilu (odporúčaná počiatočná dávka kandesartanu cilexetilu u týchto pacientov sú 4 mg).

Candesartan HCT ratiopharm je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a/alebo s cholestázou (pozri časť 4.3)

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Candesartanu HCT ratiopharm u detí a dospievajúcich od narodenia do 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne.

Candesartan HCT ratiopharm sa môže užívať nezávisle od príjmu potravy.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Nie sú nijaké klinicky významné interakcie medzi hydrochlorotiazidom a potravou.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá, na deriváty sulfónamidových liečiv alebo na ktorúkoľvek

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min/1,73 m­² BSA),

• – Ťažká porucha funkcie pečene a/alebo cholestáza.

• – Refraktérna hypokaliémia a hyperkalciémia.

• – Dna.

• – Súbežné používanie Candesartanu HCT ratiopharm s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek / transplantácia obličky

V tejto populácii pacientov sa pred tiazidovými diuretikami uprednostňujú kľučkové diuretiká. Ak sa Candesartan HCT ratiopharm podáva pacientom s poruchou funkcie obličiek, odporúča sa vykonávať pravidelnú kontrolu hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

S podávaním Candesartanu HCT ratiopharm pacientom po nedávnej transplantácii obličky zatiaľ nie sú žiadne skúsenosti.

Stenóza renálnej artérie

Lieky, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, vrátane antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRAs), môžu u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku zvyšovať hladinu močoviny a kreatinínu v sére.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a znižuje funkciu obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa má často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu a/alebo depléciou sodíka sa môže objaviť symptomatická hypotenzia, tak ako je to popísané pri iných liekoch ovplyvňujúcich systém renín-angiotenzín-aldosterón. Z tohto dôvodu sa Candesartan HCT ratiopharm odporúča podávať až po upravení tohto stavu.

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených s AIIRAs sa môže počas anestézie a chirurgického zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renínového-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o závažnú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať intravenózne podanie tekutín a/alebo vazopresorov.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s progredujúcim ochorením pečene sa majú tiazidy podávať s opatrnosťou, pretože už mierna zmena rovnováhy tekutín a elektrolytov môže vyvolať hepatálnu kómu. S podávaním Candesartanu HCT ratiopharm pacientom s poruchou pečeňových funkcií nie sú žiadne klinické skúsenosti.

Aortálna a mitrálna stenóza (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Podobne ako pri použití iných látok s vazodilatačným účinkom, osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s hemodynamicky závažnou aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.

Primárny hyperaldostero­nizmus

U pacientov s primárnym hyperaldostero­nizmom sa všeobecne s podávaním antihypertenzív pôsobiacich na systém renín-angiotenzín-aldosterón nedosahujú pozitívne výsledky.

Preto sa podávanie Candesartanu HCT ratiopharm u tejto populácie neodporúča.

Nerovnováha elektrolytov

• V primeraných intervaloch sa majú stanovovať hladiny elektrolytov v sére. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (hyperkalciémiu, hypokaliémiu, hyponatriémiu, hypomagneziémiu a hypochloremickú alkalózu).

• V závislosti na dávke hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie draslíka močom, čo môže mať za následok vznik hypokaliémie. Zdá sa, že tento účinok hydrochlorotiazidu je menej zjavný

v kombinácii s kandesartanom cilexetilom. Riziko hypokaliémie sa môže zvýšiť u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s brisknou diurézou, u pacientov s inadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov, ktorí sa súbežne liečia kortikosteroidmi alebo adrenokortiko­tropným hormónom (ACTH).

Liečba s kandesartanom cilexetilom môže spôsobiť hyperkaliémiu hlavne u pacientov so srdcovým zlyhaním a/alebo poškodením obličiek. Súbežné podávanie Candesartanu HCT ratiopharm a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín) môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére. Sledovanie draslíka sa má vykonávať podľa potreby.

Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka do moču, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidovými diuretikami môže narušiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávky antidiabetických liečiv, vrátane inzulínu. Počas liečby tiazidovými liekmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus. S liečbou tiazidovými diuretikami sa dáva do súvislosti zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov. V dávkach, ktoré obsahuje Candesartan HCT ratiopharm, sa pozorovali iba minimálne účinky. Tiazidové diuretiká zvyšujú koncentráciu kyseliny močovej v sére, čo môže u vnímavých pacientov vyústiť do dny.

Fotosenzitivita

S tiazidovými diuretikami boli zaznamenané prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objaví fotosenzitívna reakcia, liečba sa odporúča prerušiť. Ak je nevyhnutné znovu podať liečbu, odporúča sa chrániť miesta vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Všeobecné

U pacientov, ktorých cievny tonus a obličkové funkcie sú závislé prevažne od systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti so závažným kongestívnym zlyhávaním srdca alebo so základným obličkovým ochorením, zahrňujúcim stenózu renálnej artérie), podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú tento systém, vrátane AIIRAs, bolo spojené s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou, alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek. Ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie tlaku krvi u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s aterosklerotickým cerebrovaskulárnym ochorením môže vyústiť do infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhody.

Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť u pacientov s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy alebo aj bez nej, avšak sú pravdepodobnejšie u pacientov s touto anamnézou.

• V súvislosti s liečbou tiazidovými diuretikami sa zaznamenalo zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Antihypertenzný účinok Candesartanu HCT ratiopharm sa môže zvýšiť ďalšími antihypertenzívami. Tento liek obsahuje laktózu. Preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita

AIIRAs sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak pokračovanie s AIIRA terapiou nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu musia byť prevedené na iné antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba s AIIRAs musí byť okamžite ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

V klinických farmakokinetických štúdiách sa skúmali možné interakcie s warfarínom, digoxínom, perorálnymi kontraceptívami (t.j.etinyles­tradiol/levonor­gestrel), glibenklamidom a nifedipínom. V týchto štúdiách sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie.

Účinok hydrochlorotiazidu na depléciu draslíka môže byť zvýšený súbežným podávaním iných liečiv, ktoré majú spojitosť s úbytkom draslíka a hypokaliémiou (t.j. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, penicilín G sodná soľ, deriváty kyseliny salicylovej, steroidy, ACTH).

Súbežné podávanie Candesartanu HCT ratiopharm a kálium šetriacich diuretík, draslíkových doplnkov, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže zvyšovať koncentrácie draslíka. V prípade potreby sa má vykonať monitorovanie hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Hypokaliémia a hypomagneziémia spôsobená diuretikami zvyšuje možnosť prípadného kardiotoxického účinku digitálisových glykozidov a antiarytmík. Odporúča sa pravidelná kontrola hladiny draslíka v sére, ak sa Candesartan HCT ratiopharm používa v kombinácii s takýmito liekmi a nasledovnými liekmi, ktoré by mohli indukovať torsades de pointes:

• Antiarytmiká, trieda Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
• Antiarytmiká, trieda III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• Ďalšie (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.)

Pri súbežnom podaní lítia s ACE inhibítormi alebo hydrochlorotiazidom sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita. Podobný účinok sa zaznamenal s AIIRAs. Použitie kandesartanu a hydrochlorotiazidu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná, odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní AIIRAs spolu s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) (t.j. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako u ACE inhibítorov, súbežné užívanie AIIRAs a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s už predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Diuretický, nátriuretický a antihypertenzný účinok hydrochlorotiazidu sa znižuje pri súbežnom podávaní nesteroidných protizápalových liekov NSAIDs.

Kolestipol alebo cholestyramín znižujú absorpciu hydrochlorotiazidu.

Hydrochlorotiazid môže potenciovať účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. tubokurarínu).

Tiazidové diuretiká môžu zvyšovať hladinu vápnika v krvnom sére v dôsledku jeho zníženej exkrécie. Ak je zároveň potrebné predpísať aj doplnky vápnika alebo vitamín D, hladina vápnika v sére sa musí monitorovať a podľa nej upraviť dávky.

Tiazidy môžu potencovať hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidu.

Anticholinergné látky (napr. atropín, biperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť tiazidových diuretík znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liečiv (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovať ich myelosupresívny účinok.

Posturálna hypotenzia sa môže zhoršiť pri súčasnom príjme alkoholu, barbiturátov alebo anestetík.

Liečba tiazidovými diuretikami môže zhoršovať toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík, vrátane inzulínu. Metformín sa má používať opatrne, pretože je možné riziko laktátovej acidózy indukovanej možným funkčným zlyhaním obličiek v spojitosti s hydrochloro­tiazidom.

Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď artérií na vazopresorické amíny (napr. adrenalín), avšak nie natoľko, aby sa ich účinok na zvýšenie krvného tlaku eliminoval.

Hydrochlorotiazid môže zvýšiť riziko akútnej renálnej insuficiencie, predovšetkým pri vysokých dávkach jódových kontrastných látok.

Súbežná liečba s cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dna.

Súbežná liečba s baklofénom, amifostínom, tricyklickými antidepresívami alebo neuroleptikami môže viesť k zvýšeniu antihypertenzného účinku a môže navodiť hypotenziu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRAs):

Použitie AIIRAs sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli jednoznačné, avšak mierne zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Hoci neexistujú kontrolované epidemiologické údaje o riziku s inhibítormi receptorov angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môže existovať podobné riziko. Pokiaľ sa liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II nepokladá za nevyhnutnú, pacientky, ktoré plánujúce otehotnieť sa majú previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu so známym bezpečnostným profilom pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II okamžite ukončiť a podľa potreby sa má začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že expozícia liečbe antagonistami receptorov angiotenzínu II v druhom a treťom trimestri spôsobuje ľudskú fetotoxicitu (pokles obličkových funkcií, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a toxicitu u novorodenca (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Ak došlo k expozícii antagonistom receptorov angiotenzínu II od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrasonografická kontrola obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali antagonistov receptorov angiotenzínu II, sa majú starostlivo sledovať pre možnú hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochloroti­azid:

Počas gravidity existujú s hydrochloro­tiazidom len limitované skúsenosti, hlavne počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nepostačujúce.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie v druhom a treťom trimestri môže obmedzovať feto-placentárnu perfúziu a môže u fétu a novorodenca vyvolať účinky ako sú napríklad ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pre gestačné edémy, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu kvôli riziku zníženia plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzii, a to bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na esenciálnu hypertenziu gravidných žien okrem zriedkavých prípadov, kde sa nedá použiť iná liečba.

Dojčenie

Antagonisty receptorov angiotenzínu II

Keďže nie sú žiadne informácie týkajúce sa užívania Candesartanu HCT ratiopharm počas dojčenia, užívanie Candesartanu HCT ratiopharm sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to hlavne počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dojčaťa.

Hydrochloroti­azid:

Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do ľudského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach vyvolávajú výraznú diurézu a môžu inhibovať tvorbu mlieka. Užívanie Candesartanu HCT ratiopharm počas sa dojčenia neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení motorových vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby Candesartanom HCT ratiopharm hypertenzie sa môže príležitostne dostaviť závrat alebo pocity únavy.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovaných klinických skúškach s kandesartanom cilexetilom/hy­drochlorotiazi­dom boli nežiaduce účinky mierne a prechodné. Výskyt prípadov prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol pri kandesartane cilexetile/hy­drochlorotiazi­de (2,3–3,3%) podobný ako pri placebe (2,7–4,3%).

Nežiaduce účinky získané z klinických štúdií s kandesartanom cilexetilom/hy­drochlorotiazi­dom boli limitované na tie, ktoré boli predtým hlásené pri samotnom kandesartane cilexetile a/alebo hydrochlorotiazide.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh.

V súhrnnej analýze údajov z klinických skúšaní u pacientov s hypertenziou boli nežiaduce reakcie s kandesartanom cilexetilom definované na základe výskytu nežiaducich udalostí s kandesartanom cilexetilom najmenej o 1 % vyšším ako u placeba.

Frekvencie výskytu použité v tabuľkách v rámci časti 4.8 sú: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie s monoterapiou hydrochlorotiazidom zvyčajne s dávkami 25 mg alebo vyššími.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických účinkov lieku sa dá usudzovať, že hlavnými prejavmi predávkovania môžu byť symptomatická hypotenzia a závrat. V individuálnych hláseniach o predávkovaní (až do 672 mg kandesartanu cilexetilu) prebehlo zotavenie pacienta bez ťažkostí.

Hlavným príznakom predávkovania hydrochlorotiazidom je náhla strata tekutín a elektrolytov. Môžu sa tiež pozorovať symptómy ako závrat, hypotenzia, smäd, tachykardia, komorové poruchy rytmu, útlm, poruchy vedomia a svalové kŕče.

Liečba

O liečbe predávkovania Candesartanom HCT ratiopharm nie sú dostupné žiadne osobitné informácie.

• V prípade predávkovania sa však odporúčajú nasledujúce opatrenia:

• V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne prejavy. Pacienta je treba uložiť do ležiacej polohy so zdvihnutými dolnými končatinami. Ak to nepostačuje, je nutné infúziou doplniť objem plazmy izotonickým fyziologickým roztokom. Podľa potreby sa majú skontrolovať, prípadne aj upraviť hladiny sérových elektrolytov a hodnoty acidobázickej rovnováhy. Keď sa uvedenými opatreniami hypotenziu nepodarí zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetic­ké látky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II + diuretiká

ATC kód: C09DA06

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý má významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Má dôležitý význam aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia koncových orgánov. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí, stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu I (AT1).

Kandesartan cilexetil je prekurzorom lieku, vhodným na perorálne použitie. Počas vstrebávania v gastrointes­tinálnom trakte sa rýchlo konvertuje na aktívnu látku kandesartan v dôsledku hydrolýzy esteru. Kandesartan je antagonista receptora pre angiotenzín II. Vykazuje vysokú selektivitu voči AT1 receptoru, na ktorý sa viaže pevne, a z ktorého sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a degraduje bradykinín. Kandesartan nevykazuje žiadny účinok na ACE, ani na potenciáciu bradykinínu či substancie P.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s ACE inhibítormi, bol výskyt kašľa nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny ani iónové kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho systému. Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT1 receptory angiotenzínu II je zvýšenie plazmatickej aktivity renínu, koncentrácie angiotenzínu I a II závislé na dávke, a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Účinky kandesartanu cilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8–16 mg (priemerná dávka 12 mg) na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu boli hodnotené v randomizovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 4 937 starších pacientov (vo veku 70–89 rokov; z toho 21% 80 ročných a starších) s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan sa pozorovalo zníženie krvného tlaku zo 166/90 na 145/80 mmHg a v kontrolnej skupine nastalo zníženie tlaku zo 167/90 na 149/82 mmHg. Pri primárnom výsledku – výskyte závažných kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 prípadov na 1 000 „pacientorokov“ v skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan v porovnaní s 30 prípadmi na 1 000 „pacientorokov“ v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95% CI 0,75 až 1,06, p=0.19). Hydrochlorotiazid inhibuje aktívnu reabsorpciu sodíka, hlavne v distálnom tubule a podporuje vylučovanie sodíka, chloridov a vody. Vylučovanie draslíka a horčíka obličkami sa zvyšuje v závislosti od dávky, zatiaľ čo vápnik sa vo väčšom rozsahu reabsorbuje. Hydrochlorotiazid znižuje objem plazmy a extracelulárnych tekutín, zmenšuje srdcový výdaj a krvný tlak. Počas dlhodobej liečby prispieva znížená periférna rezistencia k poklesu tlaku krvi.

Rozsiahle klinické skúšky ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko výskytu kardiovaskulárnych ochorení a úmrtí na tieto ochorenia.

Kandesartan a hydrochlorotiazid majú aditívny antihypertenzný účinok.

U pacientov s vysokým krvným tlakom kandesartan cilexetil/hydrochlo­rotiazid spôsobuje na dávke závislé a dlhotrvajúce zníženie arteriálneho krvného tlaku bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Po vysadení liečby sa nezistil žiadny náznak závažnej alebo vystupňovanej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani „rebound“ fenomén. Po podaní jednorazovej dávky kandesartan cilexetil/hydrochlo­rotiazid začiatok antihypertenzného účinku vo všeobecnosti nastane v priebehu dvoch hodín. Pri nepretržitej liečbe sa maximálne zníženie tlaku krvi obyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Terapia kandesartan cilexetil/hydrochlo­rotiazid pri dávkovaní raz denne zabezpečuje účinné a plynulé zníženie tlaku krvi počas 24-hodín s malou zmenou pomeru minimum/maximum počas dávkovacieho intervalu. V dvojito zaslepených, randomizovaných klinických skúškach kandesartan cilexetil/hydrochlo­rotiazid 16mg/12,5 mg podaný jedenkrát denne znižoval tlak krvi štatisticky významne viac ako kombinácia losartan/hydrochlo­rotiazid 50 mg/12,5 mg podaný jedenkrát denne.

• V dvojito zaslepených, randomizovaných klinických skúškach bol výskyt nežiaducich účinkov, hlavne kašľa, nižší počas liečby kombináciou liečiv kandesartan cilexetil/hydrochlo­rotiazid ako počas liečby kombináciou ACE inhibítor/hydrochlo­rotiazid.

• V dvoch klinických skúšaniach (randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, s paralelnou skupinou) zahŕňajúcich 275 a 1524 randomizo­vaných pacientov kombinácia kandesartanu cilexetilu /hydrochlorotiazidu 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg mali za následok redukciu krvného tlaku na 22/15 mmHg pre nižšiu dávku a na 21/14 mmHg pre vyššiu dávku a boli signifikantne účinnejšie než samotné zložky.

• V randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnou skupinou u 1975 randomi­zovaných pacientov neoptimálne kontrolovaných kandesartanom cilexetilom v dávke 32 mg jedenkrát denne malo pridanie 12,5 mg alebo 25 hydrochloro­tiazidu za následok ďalšiu redukciu krvného tlaku. Kombinácia kandesartanu cilexetilu 32 mg/25 mg bola signifikantne účinnejšia než kombinácia 32 mg/12,5 mg, pričom priemerná redukcia krvného tlaku bola 16/10 mmHg pre dávku 32 mg/25 mg a 13/9 mmHg pre dávku 32 mg/12,5 mg.

Kandesartan cilexetil/hydrochlo­rotiazid je podobne účinný u všetkých pacientov bez ohľadu na vek a pohlavie.

• V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití kandesartan cilexetilu/hy­drochlorotiazi­du u pacientov s renálnym ochorením/nefro­patiou, zníženou funkciou ľavej komory/kongestívnym srdcovým zlyhaním a u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine s aliskirenom bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine s placebom a v skupine s aliskirenom boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné používanie kandesartanu cilexetilu a hydrochlorotiazidu nemá klinicky signifikantný účinok na farmakokinetiku oboch liekov.

Absorpcia a distribúcia

Kandesartan cilexetil

Po perorálnom podaní sa kandesartan cilexetil konvertuje na účinné liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40%. Relatívna biologická dostupnosť liekovej formy tablety v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34%, s veľmi malým rozptylom. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 14%. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) sa dosiahne o 3–4 hodiny po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. AUC (plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére) nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99%). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu a má absolútnu hodnotu biologickej dostupnosti približne 70%. Súbežné podanie jedla zvýši túto absorpciu približne o 15%. Biologická dostupnosť sa môže znížiť u pacientov so srdcovým zlyhávaním a s výraznými edémami.

Približne 60 % hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Zjavný distribučný objem hydrochlorotiazidu je 0,8 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Kandesartan cilexetil

Kandesartan sa prevažne vylučuje v nezmenenej forme močom a žlčou, a iba v menšom rozsahu sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú žiadny účinok na CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov z in vitro štúdií sa in vivo s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4 cytochrómu P450, neočakávajú žiadne interakcie. Terminálny polčas eliminácie kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku.

Polčas eliminácie kandesartanu zostáva nezmenený (približne 9h) po podaní kombinácie kandesartan cilexetil/hydrochlo­rotiazid. Malý, klinicky nevýznamný nárast AUC (15–18 %) a Cmax (23–24%) kandesartanu nastáva po podaní kandesartanu s hydrochloro­tiazidom. Táto informácia nemá klinický význam. Pred prechodom na liečbu Candesartanom HCT ratiopharm sa odporúča titrácia jednotlivých zložiek (pozri časť 4.2.). Pri opakovanom podaní v porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii kandesartanu.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota klírensu v obličkách je približne 0,19 ml/min/kg. Kandesartan sa eliminuje obličkami – glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného ¹⁴C, približne 26% podanej dávky sa vylúči močom ako kandesartan, 7% ako inaktívny metabolit, pričom približne 56% dávky sa vylúči stolicou ako kandesartan a 10% ako inaktívny metabolit.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a vylučuje sa glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou takmer úplne ako nezmenená látka. Terminálny polčas hydrochlorotiazidu je približne 8 hodín. Približne 70% dávky podanej perorálne sa vylúči močom v priebehu 48 hodín. Polčas eliminácie hydrochlorotiazidu po podaní hydrochlorotiazidu v kombinácii s kandesartan cilexetilom ostáva nezmenený (približne 8 hodín). V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii hydrochlorotiazidu pri opakovanom podaní.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Kandesartan cilexetil

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty Cmax a AUC kandesartanu zvýšené približne o 50%, resp. 80% v porovnaní s mladšími jedincami. Avšak, odpoveď tlaku krvi a výskyt nežiaducich účinkov po podaní dávky Candesartanu ratiopharm mladým a starším jednotlivcom sú podobné (pozri časť 4.2).

• V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s miernym až stredným stupňom poškodenia funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty Cmax a AUC kandesartanu o približne 50% a 70% v uvedenom poradí; avšak t1/2 nebol zmenený.

• V dvoch štúdiách u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20 % v jednej štúdii a 80 % v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

Hydrochlorotiazid

Terminálny polčas eliminácie (t/) hydrochlorotiazidu je predĺžený u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli zaznamenané žiadne kvalitatívne nové toxikologické nálezy pri kombinácii liečiv v porovnaní s nálezmi, ktoré sa pozorovali u jednotlivých komponentov. V predklinických bezpečnostných štúdiách vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červeného krvného obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval redukciu parametrov červeného krvného obrazu (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu). Účinky na obličky (regenerácia, dilatácia a bazofília tubulov; zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom môžu byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii renálnej perfúzie. Pridanie hydrochlorotiazidu potenciuje nefrotoxicitu kandesartanu. Navyše, kandesartan vyvoláva hyperpláziu/hy­pertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom kandesartanu a majú len malý klinický význam.

• V neskorších štádiách tehotenstva bola po podaní kandesartanu zaznamenaná fetotoxicita. Pridanie hydrochlorotiazidu neovplyvnilo signifikantne výsledky fetálnych vývojových štúdií na potkanoch, myšiach alebo králikoch (pozri časť 4.6).

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

kukuričný škrob hydroxypropyl­celulóza sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát trietylester kyseliny citrónovej

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVDC/Alu blister

Veľkosti balení: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 tabliet.

Duma Twist-off HDPE fľaška s PP uzáverom

Veľkosť balenia: 100 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm,

Nemecká spolková republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Candesartan HCT ratiopharm 8 mg/12,5 mg: 58/0065/11-S

Candesartan HCT ratiopharm 16 mg/12,5 mg: 58/0066/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. február 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: