Carvedilol-Teva 6,25 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Carvedilol-Teva 6,25 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 6,25 mg karvedilolu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 86,25 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Bledožlté až žlté, ploché okrúhle tablety s poliacou ryhou na jednej strane a vytlačeným „CVL“ hore a „T2“ dole na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia.

Chronická stabilná angína pektoris.

Adjuvantná liečba chronického stabilného srdcového zlyhania stredného až ťažkého stupňa.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Esenciálna hypertenzia:

Karvedilol sa používa pri liečbe hypertenzie v monoterapii alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami, zvlášť s tiazidovými diuretikami. Odporúčané dávkovanie je raz denne, odporúčaná maximálna jednorazová dávka je 25 mg a odporúčaná maximálna denná dávka je 50 mg.

Dospelí

Odporúčaná úvodná dávka je 12,5 mg raz denne prvé dva dni.

Potom sa v liečbe pokračuje dávkou 25 mg/deň. V prípade potreby je možné dávku ďalej postupne zvyšovať v dvojtýždenných alebo dlhších intervaloch.

Starší ľudia

Odporúčaná úvodná dávka u hypertenzie je 12,5 mg raz denne. Táto dávka v niektorých prípadoch môže byť dostatočná i pri pokračovacej liečbe.

Pokiaľ je terapeutická odpoveď pri tejto dávke neadekvátna, je možné dávku ďalej postupne zvyšovať v dvojtýždenných alebo dlhších intervaloch.

Chronická stabilná angína pektoris:

Odporúča sa podávanie dvakrát denne.

Dospelí

Úvodná dávka je 12,5 mg dvakrát denne prvé dva dni. Potom sa v liečbe pokračuje dávkou 25 mg dvakrát denne. V prípade potreby možno dávku ďalej postupne zvyšovať v dvojtýždenných alebo dlhších intervaloch až na maximálnu odporúčanú celkovú dennú dávku 100 mg, podávanú oddelene v dvoch jednotlivých dávkach (t.j. dvakrát denne).

Starší ľudia

Odporúčaná úvodná dávka je 12,5 mg dvakrát denne počas dvoch dní. Potom liečba pokračuje dávkou 25 mg dvakrát denne, čo je odporúčaná maximálna denná dávka.

Srdcové zlyhanie:

Karvedilol sa podáva u srdcového zlyhania stredného až ťažkého stupňa ako doplnok ku konvenčnej základnej liečbe diuretikami, ACE inhibítormi, digitálisom a/alebo vazodilatátormi. Najmenej počas štyroch týždňov pred touto terapiou musí byť pacient klinicky stabilný (bez zmien v klasifikácii NYHA, bez hospitalizácie kvôli srdcovému zlyhaniu) a základná liečba musí byť stabilizovaná. Naviac musí mať pacient zníženú ejekčnú frakciu ľavej komory, srdcová tepová frekvencia musí byť vyššia ako 50/min a systolický krvný tlak vyšší ako 85 mm Hg (pozri 4.3 Kontraindi­kácie).

Úvodná dávka je 3,125 mg dvakrát denne počas dvoch týždňov. Pokiaľ je táto dávka tolerovaná, možno ju pomaly zvyšovať v intervaloch najmenej dvoch týždňov až na dávku 6,25 mg dvakrát denne, potom až na dávku 12,5 mg dvakrát denne a nakoniec až na 25 mg dvakrát denne. Dávka má byť zvýšená až na najvyššiu tolerovateľnú hodnotu.

Odporúčaná maximálna dávka pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 85 kg je 25 mg dvakrát denne a pre pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 85 kg je 50 mg dvakrát denne za predpokladu, že nejde o srdcové zlyhanie ťažkého stupňa. Zvýšenie dávky na 50 mg dvakrát denne musí byť opatrné a pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Na začiatku liečby alebo pri zvyšovaní dávky môže dôjsť k prechodnému zhoršeniu príznakov srdcového zlyhania, a to zvlášť u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním a/alebo liečených vysokými dávkami diuretík. Zvyčajne nie je nutné prerušenie liečby, dávka sa však nesmie zvyšovať. Pacienta musí sledovať lekár/kardiológ počas dvoch hodín od zahájenia liečby alebo po zvýšení dávky. Pred každým zvýšením dávky musí byť vyšetrené, či nie sú prítomné prípadné príznaky zhoršenia srdcového zlyhania alebo príznaky nadmernej vazodilatácie (napríklad vyšetrenie renálnych funkcií, telesnej hmotnosti, krvného tlaku, srdcovej frekvencie a rytmu). Zhoršenie srdcového zlyhania alebo retencie tekutín sa lieči zvýšením dávok diuretík. Dávka karvedilolu sa až do stabilizácie pacienta nesmie zvyšovať. Pokiaľ sa objaví bradykardia alebo predĺžené AV vedenie, musí sa najprv vyšetriť hladina digoxínu. Niekedy je nutné znížiť dávku karvedilolu alebo dočasne vysadiť celú liečbu. Dokonca i v takýchto prípadoch možno často úspešne pokračovať v titrácii dávky karvedilolu.

Počas titrácie dávky sa musia pravidelne sledovať renálne funkcie, trombocyty a glukóza (pre prípad výskytu inzulín dependentného diabetes mellitus (IDDM) a/alebo inzulín non-dependentného diabetes mellitus (NIDDM)). Po dokončení titrácie dávky je však možné frekvenciu sledovania znížiť.

Pokiaľ bol karvedilol vysadený viac ako dva týždne, musí sa liečba opäť zahájiť dávkou 3,125 mg dvakrát denne a dávku zvyšovať postupne podľa vyššie uvedených odporúčaní.

Renálna insuficiencia

Dávka musí byť stanovená individuálne pre každého pacienta, farmakokinetické štúdie však nedokázali nutnosť úpravy dávky karvedilolu u pacientov s renálnou insuficienciou.

Pečeňová dysfunkcia stredného stupňa

Môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Neexistuje dostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti karvedilolu.

Starší ľudia

Starší ľudia môžu byť na účinky karvedilolu viac citliví a musia byť sledovaní starostlivejšie.

Rovnako ako u ostatných betablokátorov, vysadenie karvedilolu musí byť postupné a to zvlášť u pacientov trpiacich ischemickou chorobou srdca (pozri 4.4 “Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní”).

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tablety sa musia zapíjať dostatočným množstvom tekutiny. Tablety nie je potrebné užívať s jedlom. Odporúča sa však, aby pacienti so srdcovým zlyhaním užívali karvedilol spolu s jedlom, aby sa jeho absorpcia spomalila a riziko ortostatickej hypotenzie sa znížilo.

4.3. Kontraindikácie

• – Srdcové zlyhanie IV. triedy podľa klasifikácie NYHA, vyžadujúce intravenóznu inotropnú liečbu.

• – Klinicky sa prejavujúca pečeňová dysfunkcia.

• – Anamnéza bronchospazmu alebo astma.

• – AV blok II. alebo III. stupňa (pokiaľ nie je na mieste trvalý kardiostimulátor).

• – Ťažká bradykardia (< 50/min).

• – Sick sinus syndróm (vrátane sinoatriálneho bloku).

• – Kardiogénny šok.

• – Ťažká hypotenzia (systolický krvný tlak nižší ako 85 mm Hg).

• – Precitlivenosť na karvedilol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• – Metabolická acidóza.

• – Súbežná intravenózna liečba verapamilom alebo diltiazemom (pozri 4.5).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia pri pacientoch s chronickým srdcovým zlyhaním

Pacientom s chronickým srdcovým zlyhaním sa má karvedilol podávať ako doplnok k liečbe diuretikami, ACE inhibítormi, digitálisom a/alebo vazodilatátormi. Liečba musí byť zahájená pod lekárskym dohľadom počas hospitalizácie. Liečbu možno zahájiť len v prípade, že je pacient stabilizovaný na konvenčnej základnej liečbe najmenej počas 4 týždňov. Pacienti s ťažkým srdcovým zlyhaním, depléciou solí a objemovou depléciou, starší pacienti alebo pacienti s nízkym bazálnym krvným tlakom musia byť sledovaní počas približne 2 hodín od podania prvej dávky alebo od zvýšenia dávky, pretože sa u nich môže objaviť hypotenzia. Hypotenzia spôsobená nadmernou vazodilatáciou sa spočiatku lieči znížením dávky diuretika. Pokiaľ príznaky pretrvávajú, zníži sa dávka ACE inhibítora. Na začiatku liečby alebo pri titrácii karvedilolu na vyššie dávky sa môže zhoršiť srdcové zlyhanie alebo sa môže objaviť retencia tekutín. V takýchto prípadoch má byť zvýšená dávka diuretika a dávka karvedilolu sa nemá zvyšovať až kým sa neobnoví klinická stabilita. Niekedy môže byť potrebné znížiť dávku karvedilolu alebo dávku tohto liečiva vysadiť.

U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním liečených digitalisom, sa má karvedilol podávať s opatrnosťou, pretože oba digitalis aj karvedilol predlžujú čas AV vedenia (pozri časť 4.5 Interakcie s inými liekmi a iné interakcie).

Funkcia obličiek pri kongestívnom zlyhaní srdca

Počas liečby karvedilolom bolo pozorované reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek u pacientov so srdcovým zlyhaním a nízkym krvným tlakom (systolický krvný tlak < 100 mm Hg), ischemickou chorobou srdca a difúznym cievnym ochorením a/alebo preexistujúcou renálnou insuficienciou. U pacientov so srdcovým zlyhaním s uvedenými rizikovými faktormi musia byť počas titrácie dávky karvedilolu monitorované renálne funkcie. Pokiaľ dôjde k signifikantnému zhoršeniu renálnych funkcií, musí sa dávka karvedilolu znížiť alebo liečba ukončiť.

Dysfunkcia ľavej komory po akútnom infarkte myokardu

Pred začatím liečby karvedilolom, musí byť pacient klinicky stabilizovaný, musí mať podaný ACE inhibítor po dobu najmenej predchádzajúcich 48 hodín a dávka inhibítora ACE by mala byť stabilná minimálne po dobu predchádzajúcich 24 hodín.

Chronická obštrukčná choroba pľúc

Pacientom s chronickým obštrukčným ochorením pľúc (CHOCHP) s tendenciou k bronchospazmu, ktorí nie sú liečení perorálnymi alebo inhalačnými liekmi, by sa mal karvedilol podávať s opatrnosťou a len za predpokladu, že prínos z očakávaného zlepšenia stavu prevýši možné riziko.

U pacientov s tendenciou k bronchospazmu, môže dôjsť k respiračnej tiesni v dôsledku možného zvýšenia odporu dýchacích ciest.

Na začiatku liečby a počas titrácie karvedilolu musia byť títo pacienti starostlivo sledovaní a v prípade bronchospazmu musí byť dávka karvedilolu znížená.

Cukrovka

Karvedilol môže maskovať alebo zmierniť skoré subjektívne i objektívne príznaky akútnej hypoglykémie. V súvislosti s užívaním karvedilolu môže niekedy dôjsť k dekompenzácii u pacientov s diabetes mellitus a srdcovým zlyhaním. Preto je nutné u diabetikov, ktorým sa podáva karvedilol, pravidelne merať hladinu glukózy v krvi, zvlášť počas titrácie dávky, a podľa potreby upraviť antidiabetickú medikáciu (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie). Hladiny glukózy v krvi sa taktiež musia starostlivo sledovať po dlhšom hladovaní.

Tyreotoxikóza

Karvedilol môže maskovať príznaky (symptómy) tyreotoxikózy.

Bradykardia

Karvedilol môže spôsobiť bradykardiu. Pokiaľ je srdcová frekvencia menšia ako 55 tepov za minútu musí sa dávka karvedilolu znížiť.

Súbežné užívanie blokátorov kalciových kanálov

Pri podávaní karvedilolu súbežne s blokátormi kalciových kanálov, ako je verapamil a diltiazem, alebo s inými antiarytmikami, zvlášť s amiodarónom, musí sa starostlivo sledovať krvný tlak a EKG. Súbežnému intravenóznemu podávaniu je potrebné sa vyhnúť (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie).

Pri súbežnom podávaní cimetidínu musí byť zachovaná opatrnosť, pretože účinky karvedilolu môžu byť zvýšené (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie).

Kontaktné šošovky

Osoby používajúce kontaktné šošovky musia byť upozornené na možnosť zníženej sekrécie sĺz.

Precitlivenosť

Pri podávaní karvedilolu pacientom so závažnými reakciami z precitlivenosti v anamnéze a pacientom podstupujúcim desenzibilizáciu sa musí postupovať opatrne, pretože betablokátory môžu zvyšovať citlivosť na alergény i závažnosť anafylaktických reakcií.

Psoriáza

Rovnako je nutná opatrnosť pri predpisovaní betablokátorov pacientom s psoriázou, pretože môže dôjsť k zhoršeniu kožných reakcií. Takíto pacienti by mali karvedilol užívať len po zvážení rizika/prínosu.

Periférne cievne ochorenia a Raynaudov fenomén

U pacientov s ochorením periférnych ciev sa musí pri použití karvedilolu postupovať opatrne, pretože betablokátory môžu príznaky týchto ochorení zhoršovať. Rovnako to platí pre pacientov s Raynaudovým syndrómom, u ktorých môže dôjsť k exacerbácii alebo k zhoršeniu príznakov.

Pacienti so zhoršeným metabolizmom debrizochínu musia byť pri zahájení liečby starostlivo sledovaní (pozri 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti).

Pretože klinické skúsenosti sú obmedzené, karvedilol sa nesmie podávať pacientom s labilnou alebo sekundárnou hypertenziou, ortostázou, akútnymi zápalovými ochoreniami srdca, hemodynamicky relevantnou obštrukciou srdcových chlopní alebo výtokového traktu, ochorením periférnych ciev terminálneho stupňa a pri súbežnej liečbe antagonistami aj – receptorov alebo agonistami a.2 – receptorov.

Feochromocytóm

U pacientov s feochromocytómom musí byť pred podaním ktoréhokoľvek betablokátora zahájená liečba alfablokátormi. Napriek tomu, že je karvedilol blokátorom alfa i beta receptorov, s jeho podávaním u tohto ochorenia nie je dostatok skúseností a u týchto pacientov je nutná opatrnosť.

Vzhľadom k negatívne dromotropným účinkom karvedilolu musí byť zachovaná opatrnosť pri podávaní pacientom s AV blokádou prvého stupňa.

Prinzmetalova (variantná) angína

Neselektívne betablokátory môžu vyvolať bolesť na hrudníku u pacientov s Prinzmetalovou variantnou angínou pektoris. Nie sú žiadne klinické skúsenosti s karvedilolom u týchto pacientov, avšak alfa blokujúce účinky karvedilolu môžu týmto negatívnym príznakom predchádzať. U pacientov s podozrením na Prinzmetalovu variantnú angínu pektoris je potrebná zvýšená opatrnosť.

Anestézia a väčšie chirurgické zákroky

Betablokátory znižujú riziko arytmií pri anestézii, zároveň sa však zvyšuje riziko hypotenzie. Opatrnosť je potrebná u pacientov podstupujúcich zákrok všeobecnej chirurgie, kvôli synergickému negatívne inotropnému účinku karvedilolu a anestetík. Nové štúdie však svedčia v prospech podávania betablokátorov ako prevencie perioperačnej kardiálnej morbidity a na zníženie incidencie kardiovaskulárnych komplikácií.

Abstinenčný syndróm

Rovnako ako iné betablokátory, karvedilol sa nesmie vysadiť náhle, a to zvlášť u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Liečba karvedilolom musí byť ukončená postupne počas dvoch týždňov, napríklad znížením dennej dávky o polovicu každé tri dni. V prípade potreby sa zároveň musí zahájiť náhradná liečba, ktorá zabráni exacerbácii angíny pektoris.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Karvedilol je substrátom, ako aj inhibítorom P-glykoproteínu. Preto biologická dostupnosť liekov transportovaných P-glykoproteínom môže byť zvýšená pri súbežnom podávaní s karvedilolom. Okrem toho, môže byť biologická dostupnosť karvedilolu ovplyvnená induktormi alebo inhibítormi P-glykoproteínu. Inhibítory rovnako ako induktory CYP2D6 a CYP2C9 môžu zmeniť systémový a/alebo presystémový metabolizmus karvedilolu stereoselektívne, čo vedie k zvýšeniu alebo zníženiu plazmatických koncentrácií R a S-karvedilolu. Niektoré príklady pozorované u pacientov alebo zdravých jedincov sú uvedené nižšie, avšak zoznam nie je úplný.

Digoxín. U pacientov s hypertenziou sa v súvislosti so súbežným podávaním karvedilolu a digoxínu pozoroval vzostup koncentrácií digoxínu v ustálenom stave približne o 15 % a digitoxínu o 13 %. Obe látky, digoxín a karvedilol spomaľujú AV prevod. Pri zahájení, vysadení alebo úprave liečby karvedilolom je treba vo zvýšenej miere monitorovať koncentrácie digoxínu v plazme.

Rifampicín. V štúdii, uskutočnenej za účasti 12 zdravých jedincov, podanie rifampicínu znížilo plazmatické hladiny karvedilolu približne o 70 %, s najväčšou pravdepodobnosťou indukciou P-glykoproteínu, ktorá viedla k zníženiu črevnej absorpcie karvedilolu.

Cyklosporín. Dve štúdie u pacientov po transplantácii obličiek a srdca, užívajúcich cyklosporín perorálne preukázali zvýšenie koncentrácií cyklosporínu v plazme po začatí liečby karvedilolom. Dávka cyklosporínu musela byť znížená u približné 30 % pacientov, aby koncentrácia cyklosporínu mohla byť zachovaná v terapeutickom rozmedzí, zatiaľ čo vo ostatných prípadov nebola potrebná žiadna úprava dávky. V priemere, u týchto pacientov, bola dávka cyklosporínu znížená o 20 %. Vzhľadom k širokej variabilite v potrebnej úprave dávky sa odporúča aby koncentrácia cyklosporínu bola starostlivo sledovaná po začatí liečby karvedilolom a dávka cyklosporínu bola upravená podľa potreby.

Amiodarón. U pacientov so srdcovým zlyhaním amiodarón znížil klírens S-karvedilolu pravdepodobne prostredníctvom inhibície CYP2C9. Priemerná plazmatická koncentrácia R-karvedilolu nebola zmenená. V dôsledku toho je tu potenciálne riziko zvýšenej P-blokády, spôsobené navýšeným plazmatickej koncentrácie S-karvedilolom.

Fluoxetín. V randomizovanej, skríženej štúdii u 10 pacientov so srdcovým zlyhaním súbežné podávanie fluoxetínu, silný inhibítor CYP2D6, viedlo k stereoselektivnej inhibícii metabolizmu karvedilolu s 77 % nárastom priemernej R (+) enantioméru AUC. Avšak nebol pozorovaný rozdiel v nežiaducich účinkoch, hodnotách krvného tlaku alebo srdcovej frekvencie medzi dvomi skupinami.

Cimetidín. Cimetidín zvýšil AUC približne o 30 %, ale nespôsobil žiadne zmeny v Cmax. Starostlivosť môže byť vyžadovaná u pacientov užívajúcich inhibítory oxidáz so zmiešanou funkciou napr. cimetidín, nakoľko sérové hladiny karvedilolu sa môžu zvýšiť. Avšak, vzhľadom na relatívne malý vplyv na hladinu liečiv cimetidínu a karvedilolu, pravdepodobnosť výskytu akýchkoľvek klinicky významných interakcií je minimálna.

Farmakodynamické interakcie

Látky ovplyvňujúce katecholamíny. Súbežná liečba rezerpínom, guanetidínom, metydopou, guanfacínom a inhibítormi monoamínooxidázy môže viesť k ďalšiemu zníženiu tepovej frekvencie. U pacientov majú byť starostlivo sledované príznaky hypotenzie a/alebo závažnej bradykardie.

Dihydropyridíny. Keďže boli hlásené srdcové zlyhanie a závažná hypotenzia, podanie dihydropyridínu a karvedilolu má prebiehať pod prísnym dohľadom.

Nitráty. Zvýšené hypotenzívne účinky.

Ostatné antihypertenzíva. Karvedilol môže potenciovať účinky iných súbežne podávaných antihypertenzív (napr. antagonistov ai receptorov) a liekov s antihyperten­zívnými nežiaducimi účinkami ako barbituráty, fenotiazíny, tricyklické antidepresíva, vazodilatanciá a alkohol.

Klonidín. Súbežné podanie klonidínu s látkami blokujúcimi beta receptory môžu potenciovať účinky na krvný tlak a na zníženie tepovej frekvencie. Keď sa ukončuje súbežná liečba s látkami blokujúcimi beta receptory a klonidínom, ako prvý treba vysadiť betablokátor. Terapia klonidínom môže byť vtedy prerušená o niekoľko dní neskôr postupným znižovaním dávkovania.

Blokátory kalciových kanálov alebo iné antiarytmiká: (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Boli hlásené ojedinelé prípady poruchy prevodu (zriedkavo s ohrozením hemodynamiky) v prípade súbežného perorálneho užívania karvedilolu a perorálneho užívania diltiazem verapamilu a/alebo amiodarónu. Rovnako ako pri ostatných betablokátoroch, EKG a krvný tlak majú byť starostlivo monitorované, ak sú súbežne podávané blokátory kalciových kanálov – verapamilového a diltiazemového typu vzhľadom na riziko poruchy AV prevodu alebo vzhľadom na riziko srdcového zlyhania (synergický efekt). Starostlivé monitorovanie sa má uskutočniť v prípade súbežného podávania karvedilolu a amiodarónovej terapie (perorálne) alebo antiarytmikami I. triedy. Bradykardia, zástava srdca a fibrilácia komôr boli zaznamenané krátko po začatí liečby betablokátormi u pacientov užívajúcich amiodarón. V prípade súbežnej intravenóznej terapie antiarytmík triedy Ia alebo Ic existuje riziko srdcového zlyhania.

Antidiabetiká vrátané inzulínu. Účinok inzulínu a perorálnych antidiabetík, znižujúcich hladinu cukru v krvi môže byť zosilnený. Symptómy hypoglykémie môžu byť maskované alebo oslabené (zvlášť tachykardia). U pacientov používajúcich inzulín alebo perorálne antidiabetiká je nutné pravidelné monitorovanie.

Anestetiká. Pri anestézii sa odporúča starostlivé monitorovanie životných funkcií vzhľadom na synergické negatívne inotropné a hypotenzné účinky karvedilolu a anestetík (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

NSAID, estrogény a kortikosteroidy. Antihypertenzívny účinok karvedilolu sa znižuje v dôsledku retencie vody a sodíka. Súbežne podávanie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) a beta-adrenergných blokátorov môže viesť k zvýšeniu krvného tlaku a ťažšej kontrole krvného tlaku.

Sympatomimetiká s alfa-mimetickými a beta-mimetickými účinkami. Riziko hypertenzie a nadmernej bradykardie. Ne-kardioselektívne betablokátory sú v rozpore s bronchodila­tačnými účinkami beta-agonistov. Odporúča sa starostlivé monitorovanie pacientov.

Ergotamín. Zvýšená vazokonstrikcia.

Neuromuskulárne blokátory. Zvýšenie neuromuskulár­neho bloku.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú dostatočné klinické skúsenosti s karvedilolom u tehotných žien.

Použitie karvedilolu sa neodporúča počas tehotenstva a dojčenia, ak potenciálny prínos pre matku nepreváži potenciálne riziko pre plod/novorodenca. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska posúdenia účinkov na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod a postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka nie je známe.

Betablokátory znižujú prietok krvi placentou, čo môže spôsobiť odumretie plodu v maternici, pôrody nezrelých plodov a predčasné pôrody. Naviac sa u plodov a novorodencov môžu vyskytovať nežiaduce účinky (zvlášť hypoglykémia, bradykardia, dychový útlm a hypotermia). U novorodencov v popôrodnom období by mohlo existovať zvýšené riziko srdcových a pľúcnych komplikácií. Štúdie na zvieratách pri karvedilole nepreukázali podstatné dôkazy teratogenity (pozri bod 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Liečba musí byť ukončená 2–3 dni pred očakávaným pôrodom. Pokiaľ to nie je možné, musí byť novorodenec sledovaný prvé 2–3 dni jeho života.

Dojčenie

Karvedilol je lipofilný. Podľa výsledkov štúdií na zvieratách v období laktácie sa karvedilol a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či karvedilol je vylučovaný do materského mlieka, preto sa matkám, užívajúcim karvedilol neodporúča dojčiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie so zameraním na účinky karvedilolu na spôsobilosť pacientov riadiť a obsluhovať stroje. Vzhľadom na individuálne variabilnú reakciu (napr. závraty, únava), schopnosť viesť motorové vozidlá, obsluhovať stroje alebo pracovať bez pevnej opory môže byť znížená. To platí najmä na začiatku liečby, po zvýšení dávky, pri zmene produktov, a v kombinácii s alkoholom.

4.8. Nežiaduce účinky

• (a) Zhrnutie bezpečnostného profilu

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov nie je závislá od dávky, s výnimkou závratov, porúch videnia a bradykardie.

• (b) Prehľadný zoznam nežiaducich účinkov

Riziko väčšiny nežiaducich účinkov spojených s karvedilolom je podobné pri všetkých indikáciách. Výnimky sú opísané v odseku ©.

Kategórie podľa frekvencie výskytu sú nasledujúce:

Veľmi časté >1/10

Časté > 1/100 až < 1/10

Menej časté > 1/1 000 až < 1/100

Zriedkavé > 1/10 000 až < 1/1 000

Veľmi zriedkavé < 1/10 000

Infekcie a nákazy

Časté: Zápal priedušiek, zápal pľúc, infekcie horných dýchacích ciest, infekcie

močových ciest

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Anémia

Zriedkavé: Trombocytopénia

Veľmi zriedkavé: Leukopénia

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť (alergická reakcia)

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Zvýšenie hmotnosti, hypercholeste­rolémia, porucha hladiny glukózy v krvi

(hyperglykémia, hypoglykémia) u pacientov s pre-existujúcim diabetom

Psychické poruchy

Časté: Depresia, depresívna nálada

Menej časté: Poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Závrat, bolesti hlavy

Menej časté: Presynkopa, synkopa, parestézia

Poruchy oka

Časté:Zrakové postihnutie, zníženie slzenia (suché oko), podráždenie očí

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi časté: Zlyhanie srdca

Časté: Bradykardia, opuchy, hypervolémia, nadbytok tekutín v tele

Menej časté: Atrioventrikulárny blok, angína pektoris

Poruchy ciev

Veľmi časté: Hypotenzia

Časté: Ortostatická hypotenzia, poruchy periférneho prekrvenia (studené končatiny,

periférne cievne ochorenia, exacerbácia intermitentných klaudikácií Raynaudov fenomén)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: Dyspnoe, pľúcny edém, astma u predisponovaných pacientov

Zriedkavé: Upchatý nos

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: Nevoľnosť, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesti brucha

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé: Zvýšenie alanínaminotran­sferázy (ALT), aspartátamino­transferázy (AST) a gammaglutamyl­transferázy (GMT)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: Kožné reakcie (napr. alergický exantém, dermatitída, žihľavka,

svrbenie, psoriatické kožné lézie a lézie podobné na lichen planus), alopécia

Veľmi zriedkavé: Závažné kožné nežiaduce účinky (napr. erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Bolesť v končatinách

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: Renálne zlyhanie a abnormality funkcie obličiek u pacientov s difúznym

cievnym ochorením a/alebo skrytou nedostatočnosťou obličiek, poruchy močenia Veľmi zriedkavé: Inkontinencia moču u žien

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: Erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Asténia (únava)

Časté: Bolesť

• © Popis vybraných nežiaducich účinkov

Závraty, mdloby, bolesti hlavy a slabosť sú zvyčajne mierne a sú pravdepodobnejšie na začiatku liečby.

U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním počas zvýšenia dávky karvedilolu môže dôjsť k zhoršeniu srdcového zlyhania a zadržiavaniu tekutín (pozri časť 4.4).

Srdcové zlyhanie je často hláseným nežiaducim účinkom pri pacientoch po podaní placeba ako aj karvedilolu (14,5 % a 15,4 % respektíve, u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po akútnom infarkte myokardu).

Reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek sa pozorovalo pri liečbe karvedilolom u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a s nízkym krvným tlakom, s ischemickou chorobou srdca a difúznym cievnym ochorením a/alebo skrytou nedostatočnosťou obličiek (pozri časť 4.4).

Ako skupina blokátory beta-adrenergných receptorov môžu zapríčiniť, aby sa latentná cukrovka stala manifestnou, zhoršil sa manifestný diabetes a bola potlačená regulácia glukózy v krvi.

Karvedilol môže spôsobiť močovú inkontinenciu u žien, ktorá ustúpi po ukončení liečby.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Subjektívne a objektívne príznaky

Predávkovanie môže spôsobiť závažnú hypotenziu, bradykardiu, srdcové zlyhanie, kardiogénny šok a zástavu srdca. Môžu sa tiež vyskytnúť respiračné problémy, bronchospazmus, dávenie, porucha vedomia a kŕče.

Liečba. Okrem obvyklej podpornej liečby musia byť monitorované životné parametre a v prípade potreby je nutná ich korekcia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Je možné vykonať nasledujúce podporné opatrenia: Atropín: 0,5–2 mg intravenózne (liečba excesívnej bradykardie).

Pre podporu funkcie komôr sa odporúča podať intravenózne glukagón alebo sympatomimetiká.

Glukagón: na začiatku 1–10 mg intravenózne, v prípade potreby nasleduje pomalá infúzia s rýchlosťou 25 mg/hod (podpora kardiovaskulárnych funkcií).

Sympatomimetiká podľa účinnosti a hmotnosti pacienta: dobutamín, izoprenalín alebo adrenalín.

Ak je požadovaný pozitívny inotropný účinok, majú sa brať do úvahy inhibítory fosfodiesterázy (PDE). Pokiaľ je dominantným príznakom predávkovania periférna vazodilatácia, je treba podať pacientovi noradrenalín, norepinefrín alebo etilefrín. Krvný obeh pacienta musí byť nepretržite sledovaný.

Pokiaľ má pacient bradykardiu, ktorá neodpovedá na farmakologickú liečbu, musí sa zahájiť kardiostimulácia. Bronchospazmus sa musí liečiť beta-sympatomimetikami (vo forme aerosólu alebo intravenózne, pokiaľ účinok aerosólu nemá adekvátny efekt) alebo môže byť intravenózne podaný aminofilín, pomalou injekciou alebo infúziou. Ak má pacient kŕče, môže sa podávať diazepam alebo klonazepam v pomalej intravenóznej injekcii.

Karvedilol má vysokú väzbu na proteíny. Preto ho nie je možné eliminovať dialýzou.

Dôležité! V prípadoch závažnom predávkovaní sa, keď je pacient v šoku, podporná liečba má pokračovať dostatočne dlho kým stav pacienta nebude stabilizovaný, pretože eliminácia a redistribúcia karvedilolu bude pravdepodobne pomalšia ako za normálnych okolností. Dĺžka liečby antidotami závisí od závažnosti predávkovania, podporná liečba musí pokračovať až do stabilizácie pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alfa a betablokátory, ATC kód: C07AG02

Karvedilol je neselektívny betablokátor s vazodilatačnými účinkami, ktorý znižuje periférny cievny odpor selektívnou blokádou receptorov alfa1 a potláča systém renín-angiotenzín neselektívnou blokádou receptorov beta. Plazmatická renínová aktivita je znížená a retencia tekutín je zriedkavá.

Karvedilol nemá vnútornú sympatomimetickú aktivitu (ISA). Rovnako ako propranolol má stabilizačný účinok na membrány.

Karvedilol je racemát dvoch stereoizomérov. Na zvieracích modeloch bolo zistené, že oba enantioméry blokujú alfa-adrenergné receptory. Neselektívna blokáda adrenoceptorov beta1 a beta2 sa pripisuje predovšetkým enantioméru S(-).

Štúdie in vitro na niekoľkých typoch ľudských buniek a in vivo na zvieratách dokázali antioxidačné vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitov.

U pacientov s hypertenziou nie je zníženie krvného tlaku spojené so súčasným zvýšením periférnej rezistencie, ku ktorému dochádza u čistých betablokátorov. Srdcová frekvencia je mierne znížená. Tepový objem zostáva nezmenený. Prietok krvi obličkami, renálna funkcia a periférny krvný prietok zostávajú v norme, preto sa pozorujú len zriedkavo chladné končatiny, ktoré sú časté u betablokátorov. U pacientov s hypertenziou karvedilol zvyšuje plazmatické koncentrácie norepinefrínu.

Pri dlhodobej liečbe pacientov s angínou pektoris bolo zistené, že karvedilol má antiischemický účinok a zmierňuje bolesť. Hemodynamické štúdie dokázali, že karvedilol znižuje komorové predťaženie a doťaženie (preload, afterload). U pacientov s dysfunkciou ľavej komory alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním má karvedilol priaznivý účinok na hemodynamiku, ejekčnú frakciu a rozmery ľavej komory.

Karvedilol nemá negatívny účinok na profil sérových lipidov ani na elektrolyty. Pomer HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou) a LDL (lipoproteíny s nízkou hustotou) zostáva normálny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Absolútna biodostupnosť perorálne podávaného karvedilolu je približne 25 %. Plazmatické koncentrácie vrcholia približne za 1 hodinu po podaní. Potrava nemá vplyv na biodostupnosť liečiva, dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie je však oneskorené. Karvedilol je vysoko lipofilná zlúčenina. Približne 98 % až 99 % karvedilolu sa viaže na plazmatické proteíny. Distribučný objem je približne 2 l/kg.

Biotransformácia

Efekt prvého prechodu pečeňou po podaní per os je približne 60–75 %.

Karvedilol je rozsiahle metabolizovaný na rôzne metabolity, ktoré sú eliminované prevažne žlčou.

Karvedilol sa metabolizuje v pečeni prevažne oxidáciou aromatického jadra a glukuronidáciou. Demetyláciou a hydroxyláciou na fenolovom jadre vznikajú tri aktívne metabolity s účinkom blokujúcim beta receptory. V porovnaní s karvedilolom majú tieto tri aktívne metabolity slabý vazodilatačný účinok. Na základe predklinických štúdií, 4'-hydroxyfenolme­tabolit má účinok blokujúci beta receptory 13-krát silnejší ako karvedilol. Koncentrácie metabolitov u ľudí sú však približne 10-krát nižšie ako koncentrácie karvedilolu. Dva z hydroxykarba­zolových metabolitov karvedilolu sú silnými antioxidantmi, 30–80-krát silnejšími ako karvedilol.

Eliminácia

Priemerný polčas eliminácie karvedilolu je 6 až 10 hodín. Plazmatický klírens je približne 590 ml/min. Liek sa eliminuje prevažne žlčou. Primárnou cestou exkrécie karvedilolu je stolica. Menšia časť je eliminovaná obličkami vo forme metabolitov.

Linearita/neli­nearita

Existuje lineárna korelácia medzi dávkou a plazmatickými koncentráciami. U pacientov s pomalou hydroxyláciou debrizochínu sa koncentrácie karvedilolu v plazme zvyšujú 2–3krát v porovnaní s pacientmi, rýchlo metabolizujúcimi debrizochín.

Starší ľudia.

Farmakokinetika karvedilolu je ovplyvnená vekom, plazmatické koncentrácie karvedilolu sú približne o 50 % vyššie u starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami.

Poruchy funkcie pečene.

• V štúdii bola biodostupnosť karvedilolu u pacientov s pečeňovou cirhózou štyrikrát vyššia, maximálna plazmatická koncentrácia približne päťkrát vyššia a distribučný objem trikrát vyšší ako u zdravých jedincov.

Poruchy funkcie obličiek.

U niektorých pacientov s hypertenziou a renálnou insuficienciou stredného (klírens kreatinínu 20–30 ml/min) až ťažkého (klírens kreatinínu < 20 ml/min) stupňa bol pozorovaný vzostup plazmatických koncentrácií karvedilolu približne o 40–55 % v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou. Výsledky však boli veľmi premenlivé.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na potkanoch a myšiach neodhalili karcinogénny potenciál karvedilolu pri dávkach 75 mg/kg a 200 mg/kg (38–100-krát vyšších ako maximálna denná dávka u ľudí).

• V štúdiách na cicavcoch a iných živočíchoch in vitro alebo in vivo nebol zistený žiadny mutagénny potenciál karvedilolu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy Povidón

Krospovidón

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Žltý oxid železitý E172

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele nepriesvitné PVC/PVdC alumíniové blistre.

Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 50, 56 a 100 tabliet. Klinické balenie: 50 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

77/0116/05-S