Cefepime MIP 2 g prášok na injekčný/infúzny roztok - súhrnné informácie

Cefepim MIP 1 g prášok na injekčný/infúzny roztok

Cefepim MIP 2 g prášok na injekčný/infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Cefepim MIP 1 g prášok na injekčný/infúzny roztok:

Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát cefepímiumdichlo­ridu zodpovedajúci 1 g cefepímu.

Cefepim MIP 2 g prášok na injekčný/infúzny roztok:

Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát cefepímiumdichlo­ridu zodpovedajúci 2 g cefepímu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný/infúzny roztok.

Biely až svetložltý prášok.

pH rekonštruovaného roztoku je 4,0 – 7,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Cefepim MIP je indikovaný na liečbu závažných infekcií, ktoré sú uvedené nižšie a sú spôsobené patogénmi citlivými na cefepím (pozri časti 4.4 a 5.1).

U dospelých a detí starších ako 12 rokov s telesnou hmotnosťou > 40 kg:

• Pneumónia
• Komplikované infekcie močových ciest (vrátane pyelonefritídy)
• Komplikované intraabdominálne infekcie
• Peritonitída v súvislosti s dialýzou u pacientov podstupujúcich CAPD (kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza)

U dospelých:

• Akútne infekcie žlčových ciest

U detí vo veku od 2 mesiacov do 12 rokov s telesnou hmotnosťou < 40 kg:

• Pneumónia
• Komplikované infekcie močových ciest (vrátane pyelonefritídy)
• Bakteriálna meningitída (pozri časť 4.4)

Liečba pacientov s bakterémiou, ku ktorej došlo v súvislosti s ktoroukoľvek z hore uvedených infekcií, alebo ak existuje podozrenie, žeje s niektorou z nich spájaná.

Cefepím môže byť použitý v empirickej liečbe dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 2 mesiacov do 12 rokov s febrilnou neutropéniou, u ktorých je podozrenie, že febrilná neutropénia bola spôsobená bakteriálnou infekciou. U pacientov s vysokým rizikom závažných infekcií (napr. u pacientov s nedávnou transplantáciou kostnej drene, prítomnou hypotenziou, hematologickou malignitou, alebo závažnou či dlhodobou neutropéniou) môže byť monoterapia antibakteriálnymi liečivami nevhodná. Na podporu účinnosti monoterapie cefepímom u týchto pacientov neexistujú dostatočné údaje. S ohľadom na individuálny rizikový profil pacienta môže byť vhodná kombinovaná terapia aminoglykozidovými alebo glykopeptidovými antibiotikami.

Cefepím má byť podávaný spoločne s inými antibakteriálnymi liečivami, ak možný rozsah kauzálnych baktérií nespadá do jeho spektra účinnosti .

Je potrebné venovať pozornosť oficiálnym odporúčaniam, ktoré sa týkajú vhodného používania antibakteriálnych liečiv.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Po rekonštitúcii môže byť cefepím podávaný intravenózne ako pomalá injekcia počas 3 až 5 minút alebo ako krátka infúzia počas asi 30 minút.

Dávkovanie a spôsob podávania sa riadia povahou a závažnosťou infekcie, citlivosťou patogénov, funkciou obličiek a celkovým zdravotným stavom pacienta.

Dávkovanie u pacientov s normálnou funkciou obličiek:

Dospelí a dospievajúci s hmotnosťou nad 40 kg (približne starší ako 12 rokov):

Dojčatá a deti (vo veku od 1 mesiaca do 12 rokov a/alebo s hmotnosťou < 40 kg, s normálnou funkciou obličiek)

Skúsenosti u dojčiat mladších ako 2 mesiace sú obmedzené. Odporúčané dávkovanie 30 mg/kg každých 12 alebo 8 hodín bolo odvodené z farmakokine­tických údajov u detí starších ako 2 mesiace a sú považované za vhodné pre dojčatá vo veku 1 až 2 mesiace.

Pre deti s telesnou hmotnosťou > 40 kg sú vhodné odporúčané dávkovania pre dospelých.

Pre pacientov starších ako 12 rokov s telesnou hmotnosťou <40 kg sú vhodné odporúčané dávkovania pre mladších pacientov s telesnou hmotnosťou <40 kg.

Nesmie sa prekročiť maximálna odporúčaná denná dávka pre dospelých 2 g každých 8 h.

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek:

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa dávka cefepímu má upraviť tak, aby sa kompenzovala nižšia rýchlosť renálnej eliminácie.

Dospelí a dospievajúci (>12 rokov a s telesnou hmotnosťou nad 40 kg):

Pre pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča začiatočná dávka cefepímu 2,0 g.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené následné udržiavacie dávky:

Pacienti na dialýze:

U pacientov podstupujúcich hemodialýzu sa približne 68 % z celkového množstva cefepímu, ktoré sa nachádza v tele na začiatku dialýzy, eliminuje v priebehu 3 hodín dialýzy. Farmakokinetické modelovanie naznačuje, že u týchto pacientov je potrebné zníženie dávky. Odporúča sa nasledujúce dávkovanie:

Prvá nasycovacia dávka 1 g v prvý deň liečby cefepímom a následne 500 mg za deň s výnimkou febrilnej neutropénie, pri ktorej je odporúčaná dávka 1 g za deň.

V dňoch dialýzy sa má cefepím podávať až po ukončení dialýzy. Ak to je možné, cefepím sa má podávať každý deň v rovnakom čase.

U pacientov podstupujúcich kontinuálnu ambulantnú peritoneálnu dialýzu (CAPD) sa odporúča nasledujúce dávkovanie:

• 1 g cefepímu každých 48 hodín v prípade závažných infekcií (bakterémia, pneumónia, komplikované infekcie močových ciest (vrátane pyelonefritídy), akútna infekcia žlčových ciest)
• 2 g cefepímu každých 48 hodín v prípade veľmi závažných infekcií (intraabdominálne infekcie, peritonitída, empirická liečba pacientov s febrilnou neutropéniou)

Dojčatá vo veku od 1 mesiaca a deti do 12 rokov s telesnou hmotnosťou < 40 kg

Dávka 50 mg/kg pre pacientov vo veku od 2 mesiacov do 12 rokov (pozri časť 5.2) a dávka 30 mg/kg pre dojčatá vo veku 1 až 2 mesiace je porovnateľná s dávkou 2 g u dospelých, vrátane rovnakého predĺženia časových intervalov medzi dávkami, ako je uvedené v tabuľke nižšie.

Deti vo veku od 2 mesiacov do telesnej hmotnosti 40 kg (približne 12 rokov)

Dojčatá vo veku 1 až 2 mesiace

Porucha funkcia pečene:

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Starší pacienti:

Vzhľadom k tomu, že u starších pacientov je zvýšené riziko zníženej funkcie obličiek, dávkovanie sa má zvoliť s opatrnosťou a má sa monitorovať funkcia obličiek pacienta. Úprava dávkovania sa odporúča, ak je funkcia obličiek znížená (pozri časť 4.4).

Zvyčajná dĺžka liečby je 7 až 10 dní. Vo všeobecnosti platí, že cefepím nemá byť podávaný menej ako 7 dní a dlhšie ako 14 dní v priebehu liečby. Pre empirickú liečbu febrilnej neutropénie je zvyčajná dĺžka liečby 7 dní, alebo dovtedy, kým sa neutropénia neupraví.

Po vhodnej rekonštitúcii môže byť cefepím podávaný prostredníctvom priamej intravenóznej injekcie počas 3 až 5 minút, alebo môže byť zavedený do kanyly systému na podávanie lieku, zatiaľ čo pacient dostáva kompatibilnú i.v. tekutinu, alebo prostredníctvom intravenóznej infúzie počas 30 minút. Nekompatibility a pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním sú uvedené v častiach 6.2 a 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Cefepím je kontraindikovaný u pacientov, ktorí mali v minulosti hypersenzitívne reakcie na ktorúkoľvek zložku lieku, triedy cefalosporínových antibiotík, penicilínov alebo iných betalaktámových antibiotík (monobaktámy a karbapenémy).

Vzhľadom k obsahu L-arginínu je tento produkt ďalej kontraindikovaný u pacientov

s hypersenzitivitou na L-arginín a acidózou. Preto sa odporúča opatrnosť v prípade hyperkaliémie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníHypersenzitívne reakcie

Rovnako ako u všetkých betalaktámových antibiotík, aj u tohto lieku boli hlásené závažné a občas fatálne hypersenzitívne reakcie. V prípade závažných hypersenzitívnych reakcií musí byť liečba cefepímom okamžite ukončená a musí sa zahájiť adekvátna okamžitá liečba.

Pred začatím liečby sa má vykonať starostlivé skúmanie, aby sa zistilo, či mal pacient v minulosti hypersenzitívne reakcie na cefepím, beta-laktámové antibiotiká alebo iné lieky. V 10 % prípadov existuje skrížená reakcia medzi hypersenzitivitou na penicilín a hypersensitivitou na cefalosporíny Cefepím sa má podávať s opatrnosťou u pacientom s anamnézou astmy alebo sklonom k alergiám. Počas prvého podania lieku musí byť pacient pozorne sledovaný.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ako je napríklad zníženie produkcie moču v dôsledku renálnej insuficiencie (klírens kreatinínu <50 ml/min.) alebo iných stavov, ktoré môžu ohroziť funkciu obličiek, sa má dávkovanie cefepímu upraviť tak, aby sa kompenzovala nižšia rýchlosť renálnej eliminácie. Vzhľadom k tomu, že u pacientov s renálnou insuficienciou alebo inými stavmi, ktoré môžu ohroziť funkciu obličiek, môže pri zvyčajných dávkach dôjsť k vysokým a predĺženým sérovým koncentráciám antibiotík, udržiavacia dávka sa má znížiť, akje cefepím podávaný týmto pacientom. Pokračovacia dávka sa má určiť podľa stupňa poškodenia obličiek, závažnosti infekcie a citlivosti pôvodcov infekcie (pozri časť 4.2 – Dávkovanie a spôsob podávania a 5.2 -Farmakokinetické vlastnosti). Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledujúce závažné nežiaduce účinky: reverzibilná encefalopatia (poruchy vedomia vrátane zmätenosti, halucinácií, strnulosti a kómy), myoklónia, epileptické záchvaty (vrátane nekonvulzívneho status epilepticus), a/alebo zlyhanie obličiek (pozri časť 4.8 – Nežiaduce účinky). Väčšina prípadov bola zaznamenaná u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí dostávali dávky cefepímu prevyšujúce odporúčané dávky. Vo všeobecnosti platí, že príznaky neurotoxicity vymizli po vysadení cefepímu a/alebo po hemodialýze, avšak niektoré prípady mali smrteľné následky.

Ak sa spolu s cefepímom podávajú lieky s nefrotoxickým potenciálom, ako sú aminoglykozidy a účinné diuretíká, majú sa dôkladne sledovať funkcie obličiek.

Hnačka vyvolaná toxínom Clostridium difficile (CDAD) bola hlásená pri používaní takmer všetkých antibiotík, vrátane cefepímu, ajej závažnosť sa môže pohybovať od miernej hnačky až k fatálnej kolitíde. CDAD sa musí zohľadniť u všetkých pacientov s hnačkou po použití antibiotík. Je potrebná dôkladná lekárska anamnéza, pretože výskyt CDAD bol hlásený po viac ako dvoch mesiacoch od podania antibiotík. V prípade podozrenia na CDAD, alebo ak sa CDAD potvrdí, môže byť potrebné ukončiť prebiehajúcu antibiotickú liečbu, ktorá nie je namierená proti C. difficile.

Rovnako ako u iných antibiotík môže viesť používanie cefepímu k premnoženiu necitlivých organizmov. Ak počas liečby dôjde k superinfekcii, je potrebné zahájiť adekvátnu liečbu.

Geriatrické použitie

Z viac ako 6 400 dospelých osôb, ktoré boli liečené cefepímom v klinických štúdiách, bolo 35 % vo veku 65 rokov alebo viac, zatiaľ čo 16 % bolo vo veku 75 rokov alebo viac. U geriatrických pacientov v klinických štúdiách, ktorí dostávali zvyčajnú odporúčanú dávku pre dospelých, bola klinická účinnosť a bezpečnosť porovnateľná s výsledkami klinickej účinnosti a bezpečnosti u negeriatrických dospelých pacientov, pokiaľ pacienti netrpeli renálnou insuficienciou. Zaznamenalo sa mierne predĺženie polčasu vylučovania a zníženie hodnôt renálneho klírensu v porovnaní s hodnotami u mladších osôb. Akje funkcia obličiek ohrozená, odporúča sa upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2 -Dávkovanie a spôsob podávania a časť 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti).

Je známe, že cefepím sa vylučuje predovšetkým obličkami a riziko toxických reakcií na tento liek môže byť vyššie u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Vzhľadom k tomu, že u starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, je potrebné opatrne zvoliť dávkovanie a sledovať funkciu obličiek (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky a 5.2 – Farmakokinetické vlastnosti). U geriatrických pacientov s renálnou insuficienciou, ktorým bola podávaná zvyčajná dávka cefepímu, sa objavili závažné nežiaduce účinky, vrátane reverzibilnej encefalopatie (poruchy vedomia, vrátane zmätenosti, halucinácií, strnulosti a kómy), myoklónie, epileptických záchvatov (vrátane nekonvulzívneho status epilepticus), a/alebo zlyhania obličiek (pozri časť 4.8 – Nežiaduce účinky).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Pozitívny Coombsov test bez hemolýzy bol zaznamenaný u pacientov užívajúcich cefepím dvakrát denne (pozri časť 4.8).

Výsledok stanovenia prítomnosti glukózy v moči môže byť falošne pozitívny a preto sa odporúča glukózooxidázová metóda.

4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaReprodukčné štúdie u myší, potkanov a králikov nepreukázali žiadne poškodenie plodu, avšak u gravídnych žien neboli vykonané žiadne adekvátne a kontrolované štúdie. Vzhľadom k tomu, že reprodukčné štúdie u zvierat nie vždy predpovedajú odpoveď u ľudí, tento liek sa nemá užívať počas gravidity pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Cefepím sa vylučuje do ľudského mlieka vo veľmi nízkych koncentráciách. Ak je cefepím podávaný dojčiacim ženám, je potrebná opatrnosť a dojča musí byť starostlivo sledované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinky lieku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje neboli preskúmané. Možné nežiaduce účinky, ako je zmenený stav vedomia, závraty, zmätenosť alebo halucinácie, však môžu narušiť schopnosť riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, 4.8 Nežiaduce účinky a 4.9 Predávkovanie).

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú rozdelené do nasledujúcich kategórií podľa triedy orgánového systému, terminológie MedDRA a frekvencií MedDRA: Veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10,000) a neznáme (z dostupných údajov ).

Tabuľka: Nežiaduce účinky hlásené v priebehu klinických štúdií alebo po uvedení lieku na trh

a Nežiaduce účinky, ktoré sú vo všeobecnosti uznávané ako súvisiace s inými zlúčeninami v liekovej triede.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil cefepímu u dojčiat a detí je podobný ako u dospelých. Najčastejším hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s cefepímom v klinických štúdiách bola vyrážka.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

V prípade závažného predávkovania, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek, pomôže pri odstraňovaní cefepímu z tela hemodialýza; peritoneálna dialýza nie je účinná. K náhodnému predávkovaniu došlo keď boli pacientom s poruchou funkcie obličiek podané vysoké dávky (pozri časti 4.2 – Dávkovanie a spôsob podávania a 4.4 – Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Príznaky predávkovania zahŕňajú encefalopatiu (poruchy vedomia, vrátane zmätenosti, halucinácií, strnulosti a kómy), myoklóniu aepileptické záchvaty (pozri časť 4.8).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Štvrtá generácia a iné cefalosporíny, kód ATC: J01DE01

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku cefepímu je založený na inhibícii syntézy bunkovej steny baktérií (v rastovej fáze) v dôsledku inhibície penicilín-viažucich proteínov (penicillin-binding proteins, PBP), napr. transpeptidáz. Výsledkom je baktericídny účinok.

Vzťah PD/PK

Účinnosť je do značnej miery závislá od dĺžky doby, počas ktorej hladina lieku prevyšuje minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) príslušného patogénu.

Mechanizmus rezistencie

Cefepím má nízku afinitu k chromozomálne kódovaným betalaktamázam aje vysoko rezistentný voči hydrolýze väčšinou betalaktamáz.

Bakteriálna rezistencia na cefepím môže byť dôsledkom jedného alebo viacerých nasledujúcich mechanizmov:

• znížená afinita penicilín-viažucich proteínov k cefepímu,
• produkcia P—laktamáz, ktoré sú schopné efektívne hydrolyzovať cefepím (napr. viaceré betalaktamázy s rozšíreným spektrom účinnosti a chromozomálne kódované P—laktamázy),
• nepriepustnosť vonkajšej membrány, ktorá zabraňuje prístupu cefepímu k penicilín-viažucim proteínom v gramnegatívnych mikroorganizmoch, efluxné pumpy pre účinné látky.

Medzi cefepímom a inými cefalosporínmi a penicilínmi je čiastočná alebo úplná skrížená rezistencia.

Testovanie cefepímu sa vykonáva pomocou série štandardných riedení. Nasledujúce minimálne inhibičné koncentrácie boli stanovené pre citlivé a rezistentné baktérie:

Hraničné hodnoty EUCAST (Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti) (2014–01–01)

• 1 Hraničné hodnoty sa vzťahujú na liečbu s vysokými dávkami.

• 2 Citlivosť stafylokokov na cefalosporíny je odvodená od citlivosti na cefoxitín okrem ceftazidímu, cefixímu a ceftibuténu, ktoré nemajú hraničné hodnoty a nemajú sa používať na stafylokokové infekcie.

• 3 Citlivosť streptokokov skupiny A, B, C a G na cefalosporíny je odvodená od citlivosti na benzylpenicilín.

• 4 Izoláty s hodnotami MIC prevyšujúcimi hraničné hodnoty sú veľmi zriedkavé alebo neboli dosiaľ hlásené. Identifikačné testy a skúšky antimikrobiálnej citlivosti na takýchto izolátoch sa musia opakovať, a ak sa výsledok potvrdí, izolát sa odošle do referenčného laboratória. Ak sa nedosiahne klinická odpoveď u potvrdených izolátov s hodnotami MIC nad aktuálnou hraničnou hodnotou rezistencie, majú sa tieto izoláty hlásiť ako rezistentné.

• 5 Hraničné hodnoty sa vzťahujú na dennú intravenóznu dávku 2 g x 2 a vysokú dávku minimálne 2 g x3.

Citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie pre vybraný druh sa môže líšiť v závislosti od geografickej lokality a od času a preto sú potrebné miestne údaje o rezistencii, najmä pri liečbe závažných infekcií. V prípade potreby, , keď je známa miestna prevalencia rezistencie a prínos liečby liečivom je prinajmenšom pri niektorých typoch infekcií sporná má sa vyhľadať rada odborníka.

Cefepím je zvyčajne účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom in vitro (stav: December 2012).

Bežne citlivé druhy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Staphylococcus aureus (citlivý na meticilín)

Streptococcus pneumoniae (vrátane kmeňov rezistentných na penicilín) °

Streptococcus pyogenes °

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Morganella morganii

Proteus mirabilis %

Proteus vulgaris °

Serratia liquefaciens °

Serratia marcescens

Druhy, u ktorých môže byť problémom získaná rezistencia

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Staphylococcus aureus 3

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %

Klebsiella oxytoca %

Klebsiella pneumoniae %

Pseudomonas aeruginosa

Prirodzene rezistentné druhy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (rezistentný voči meticilínu)

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Stenotrophomonas maltophilia

Anaeróbne mikroorganizmy

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Iné mikroorganizmy

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

° V čase zverejnenia tejto tabuľky neboli k dispozícii žiadne aktuálne údaje. Citlivosť sa odhaduje na základe primárnej literatúry, štandardných prác a liečebných odporúčaní.

+ Miera rezistencie je viac ako 50 % aspoň v jednej oblasti.

% Kmene produkujúce beta-laktamázy s rozšíreným spektrom účinnosti (ESBL) sú vždy rezistentné. 3 V ambulantnej liečbe je miera rezistencie < 10 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti cefepímu sú lineárne v rozmedzí od 250 mg do 2 g i.v.; v súvislosti s dĺžkou trvania liečby sa nelíšia.

Absorpcia

Po i.v. podaní 2 g zdravým dobrovoľníkom počas 30 minút boli maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) 126 — 193 Mg/ml.

Distribúcia

Cefepím je dobre distribuovaný v telesných tekutinách a tkanivách. V rozmedzí od 250 mg do 2 g sa relatívna tkanivová distribúcia cefepímu v závislosti od podanej dávky nemení. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave je 18 l. Neexistuje žiadny dôkaz o akejkoľvek akumulácii u zdravých jedincov, ktorým boli podávané dávky do 2 g i.v. v 8-hodinových intervaloch počas 9 dní. Väzba cefepímu na sérové proteíny je <19 % a nie je závislá od koncentrácie v sére. Priemerný eliminačný polčas je približne 2 hodiny.

Biotransformácia

Cefepím sa metabolizuje iba v malom rozsahu. Primárnym metabolitom v moči je N- oxid metylpyrolidínu , terciárny amín, ktorý predstavuje len asi 7 % dávky.

Eliminácia

Priemerný celkový telesný klírens je 120 ml/min. Priemerný renálny klírens cefepímu je 110 ml/min.; to naznačuje, že cefepím sa takmer výlučne vylučuje renálnymi mechanizmami, najmä glomerulárnou filtráciou. Opätovné získanie nezmeneného cefepímu z moču je približne 85 % dávky, čo vedie k 10

vysokým koncentráciám cefepímu v moči. Po i.v. podaní 500 mg cefepímu nebolo možné detegovať cefepím v plazme po 12 hodinách a v moči po 16 hodinách.

Starší pacienti:

Distribúcia cefepímu bola testovaná u starších mužov a žien (> 65 rokov). Bezpečnosť a účinnosť u starších pacientov je porovnateľná s dospelými, zatiaľ čo u starších pacientov bolo zaznamenané mierne predĺženie eliminačného polčasu a nižšie hodnoty renálneho klírensu. Úprava dávky je potrebná v prípade súbežne sa vyskytujúcej poruchy funkcie obličiek (pozri časti 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania „Dospelí s poruchou funkcie obličiek“ a 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní „Starší pacienti“).

Pediatrická populácia:

Farmakokinetika pri jednorazovom a opakovanom podaní dávok cefepímu bola hodnotená u pacientov vo veku od 2 mesiacov do 16 rokov, ktorí dostávali dávky 50 mg/kg podávané prostredníctvom i.v. infúzie; pri opakovanom podávaní boli dávky podávané každých 8 alebo 12 hodín po dobu najmenej 48 hodín.

Priemerné plazmatické koncentrácie cefepímu po prvej dávke boli podobné koncentráciám v rovnovážnom stave a pri podávaní ďalších dávok bola pozorovaná mierna akumulácia. Hodnoty ostatných farmakokinetických parametrov u dojčiat a detí, ktoré boli stanovené po prvej dávke a v rovnovážnom stave, sa nelíšili, a to i bez ohľadu na schému dávkovania (každých 12 hodín alebo každých 8 hodín). Neboli zistené žiadne rozdiely vo farmakokinetických hodnotách, ani medzi pacientmi rôzneho veku, ani medzi mužmi a ženami.

Po podaní jednorazovej i.v. dávky bol celkový telesný klírens 3,3 ml/min/kg a distribučný objem bol 0,3 l/kg. Celkový priemerný eliminačný polčas bol 1,7 hodín. Podiel opätovne získaného cefepímu v nezmenenej podobe v moči bol 60,4 % podanej dávky a renálny klírens predstavoval hlavnú cestu eliminácie s priemernou hodnotou 2,0 ml/min/kg.

Porucha funkcie obličiek

V štúdiách na jedincoch s rôznym stupňom renálnej insuficiencie sa ukázalo významné predĺženie eliminačného polčasu. Medzi individuálnym telesným klírensom a klírensom kreatinínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek je lineárny vzťah.

Priemerný eliminačný polčas u dialyzovaných pacientov je 13 hodín (hemodialýza) a 19 hodín pri kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze.

Porucha funkcie pečene

Pri podaní jednorazovej dávky 1 g sa kinetika cefepímu u pacientov s cystickou fibrózou a poruchou funkcie pečene nemení. Preto nie je potrebná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Aj keď neboli vykonané žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách za účelom zhodnotenia karcinogénneho potenciálu, in vivo a in vitro testy ukázali, že cefepím nie je genotoxický.

Štúdie na zvieratách ukázali, že denné dávky do 10-násobku odporúčanej dávky u ľudí nemajú žiadne priame ani nepriame škodlivé účinky na reprodukciu, embryonálny/fetálny vývoj, dĺžku gravidity alebo perinatálny/pos­tnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-arginín

6.2 Inkompatibility

Roztok Cefepimu MIP sa nesmie miešať s nasledujúcimi antibiotikami: metronidazol, vankomycín, gentamicín, tobramycín sulfát a netilmicín sulfát, pretože môže dôjsť k fyzickej alebo chemickej inkompatibilite. Ak je indikovaná súbežná liečba, musia sa tieto liečivá podávať oddelene.

Všetky parenterálne prípravky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

27 mesiacov

Čas použiteľnosti rekonštruovaného roztoku

Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku bola preukázaná počas 2 hodín pri 25°C a počas 24 hodín pri 2 – 8°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania rekonštituovaného roztoku pred použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C. Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom papierovom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Cefepim MIP 1 g sa dodáva v 15 ml bezfarebnej sklenenej injekčnej liekovke typu I, uzatvorenej brómbutylovým gumeným uzáverom a vyklápacím viečkom, obsahujúcej biely až svetložltý prášok.

Cefepim MIP 2 g sa dodáva v 50 ml bezfarebnej sklenenej injekčnej liekovke typu I, uzatvorenej brómbutylovým gumeným uzáverom a vyklápacím viečkom.

Veľkosti balenia: Balenia obsahujúce 1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava intravenózneho injekčného roztoku

Obsah injekčnej liekovky sa rozpustí v 10 ml rozpúšťadla, ako je uvedené v tabuľke nižšie.

Pripravený injekčný roztok sa aplikuje pomaly počas 3 až 5 minút – buď priamo do žily alebo priamo do kanyly infúzneho systému, zatiaľ čo pacient dostáva infúziu s kompatibilným intravenóznym roztokom.

Príprava intravenózneho infúzneho roztoku

Pre intravenóznu infúziu rekonštituujte 1 g alebo 2 g roztoku cefepímu, ako je uvedené vyššie pre priame intravenózne podanie; a pridajte požadované množstvo výsledného roztoku do nádoby s jednou kompatibilnou intravenóznou tekutinou (odporúčaný výsledný objem: asi 40–50 ml).

Pripravený roztok sa má podávať počas približne 30 minút.

Nasledujúca tabuľka obsahuje pokyny pre rekonštitúciu:

Kompatibilita s intravenóznymi roztokmi

Nasledujúce rozpúšťadlá sú vhodné na prípravu roztoku:

• voda na injekciu
• glukózový roztok 50 mg/ml (5 %)
• roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Rekonštitúcia/ri­edenie sa má vykonávať za aseptických podmienok. Pridajte odporúčaný objem roztoku na rekonštitúciu a jemne pretrepte, kým sa obsah injekčnej liekovky úplne nerozpustí.

Len na jednorazové použitie. Prebytočný roztok sa musí zlikvidovať.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Inkompatibility pozri v časti 6.2.

Pred použitím skontrolujte injekčnú liekovku. Roztok sa smie používať len vtedy, ak neobsahuje žiadne častice.

Použite iba číry roztok.

Rovnako ako ostatné cefalosporíny, aj roztok cefepímu sa môže sfarbiť do žltej až jantárovej farby, v závislosti od podmienok uchovávania. To však nemá žiadny negatívny vplyv na účinok lieku.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MIP Pharma GmbH

Kirkeler Str. 41

66440 Blieskastel

Nemecko

Telefón: 0049 (0) 6842 9609 0

Fax: 0049 (0) 6842 9609 355

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Cefepim MIP 1 g: 15/0523/15-S

Cefepim MIP 2 g: 15/0524/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: