CELEBREX 100 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

CELEBREX 100 mg

CELEBREX 200 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tvrdá kapsula obsahuje celekoxib 100 mg alebo 200 mg.

Pomocné látky so známym účinkom monohydrát laktózy (149,7 mg v CELEBREXE 100 mg a 49,8 mg v CELEBREXE 200 mg)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

CELEBREX 100 mg: Nepriehľadné biele kapsuly s dvoma modrými pruhmi označené nápisom 7767 a 100.

CELEBREX 200 mg: Nepriehľadné biele kapsuly s dvoma zlatými pruhmi označené nápisom 7767 a 200.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická úľava pri liečbe osteoartrózy, reumatoidnej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy.

Rozhodnutie predpísať selektívny COX-2 inhibítor musí byť podložené zhodnotením celkového rizika pre individuálneho pacienta (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Keďže kardiovaskulárne (KV) riziko celekoxibu sa môže zvyšovať s dávkou a trvaním liečby, dĺžka liečby má byť čo možno najkratšia a má sa použiť najnižšia účinná denná dávka. Pacientova potreba úľavy od príznakov a jeho odpoveď na liečbu sa musia pravidelne prehodnocovať, zvlášť u pacientov s osteoartrózou (pozri časti 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).

Dávkovanie

Osteoartróza

Obvyklá odporúčaná denná dávka celekoxibu je 200 mg užívaná raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov s nedostatočnou úľavou od symptómov môže zvýšená dávka 200 mg dvakrát denne zvýšiť účinnosť. V prípade, že sa po dvoch týždňoch nezvýši terapeutický prínos liečby, majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti.

Reumatoidná artritída

Odporúčaná úvodná denná dávka celekoxibu je 200 mg užívaná v dvoch rozdelených dávkach. Dávka sa môže neskôr podľa potreby zvýšiť na 200 mg dvakrát denne. V prípade, že sa po dvoch týždňoch nezvýši terapeutický prínos liečby, majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti.

Ankylozujúca spondylitída

Odporúčaná denná dávka celekoxibu je 200 mg užívaná raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov s nedostatočnou úľavou od symptómov môže zvýšenie dávky na 400 mg raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach zvýšiť účinnosť. V prípade, že sa po dvoch týždňoch nezvýši terapeutický prínos liečby, treba zvážiť iné terapeutické možnosti.

Maximálna odporúčaná denná dávka celekoxibu je 400 mg pre všetky indikácie.

Starší pacienti (> 65 rokov)

Tak ako u mladších dospelých, má sa použiť úvodná dávka 200 mg denne. Dávka sa môže neskôr podľa potreby zvýšiť na 200 mg dvakrát denne. Obzvlášť opatrne sa má postupovať u starších osôb s telesnou hmotnosťou menšou ako 50 kg (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s mierne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh Class A) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh Class B) sa odporúča začať s polovičnou odporúčanou dávkou pre artritídu. Na pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh Class C) neboli vykonané žiadne štúdie (pozri časti 4.3, 4.4 – Účinky na pečeň a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Skúsenosti s celekoxibom u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené, preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou (pozri časti 4.3, 4.4 – Účinky na obličky a 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú s liečbou žiadne klinické skúsenosti (pozri časť 4.4 – Účinky na obličky).

Pediatrická populácia

Celekoxib nie je určený na použitie u detí.

Pacienti s nízkou aktivitou CYP2C9 (slabí metabolizéri)

U pacientov, u ktorých je známe alebo sa očakáva, že majú slabú aktivitu CYP2C9 založenú na genotypizácii alebo predchádzajúcej anamnéze s inými substrátmi CYP2C9, sa má celekoxib podávať s opatrnosťou z dôvodu zvýšeného rizika nežiaducich účinkov závislých od dávky. Má sa zvážiť redukcia dávky na polovicu najnižšej odporúčanej dávky (pozri časti 4.5 a 5.2 - Farmakokinetické vlastnosti, Biotransformácia).

Spôsob podávania

Celekoxibsa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Obsah kapsúl celekoxibu môže byť u pacientov, ktorí majú problém s prehĺtaním kapsúl pridaný do jablkového pyré, ryžovej kaše, jogurtu alebo banánovej kaše. Celý obsah kapsuly musí byť starostlivo vyprázdnený na lyžičku s jablkovým pyré, ryžovou kašou, jogurtom alebo banánovým pyré, ktoré sú studené alebo pri izbovej teplote, a musí sa užiť ihneď s vodou. Obsah kapsuly vysypaný na jablkové pyré, ryžovú kašu alebo jogurt je v chladničke (pri 2 – 8 °C) stabilný po dobu šiestich hodín. Obsah kapsuly vysypaný na banánové pyré sa nesmie uskladniť v chladničke a musí sa užiť ihneď.

Súbežné podávanie s flukonazolom

Pacienti užívajúci flukonazol, CYP2C9 inhibítor, musia užívať polovicu najnižšej odporúčanej dávky celekoxibu. Odporúča sa opatrnosť v prípadoch súbežného podania celekoxibu s inými inhibítormi CYP2C9 (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Známa precitlivenosť na sulfónamidy.

• – Aktívny peptický vred alebo gastrointestinálne (GI) krvácanie.

• – Pacienti, u ktorých sa vyskytla astma, akútna rinitída, nosové polypy, angioneurotický edém, urtikária alebo iné reakcie podobné alergii po podaní kyseliny acetylsalicylovej alebo ďalších nesteroidných antiflogistík (NSAID) vrátane inhibítorov cyklooxygenázy-2 (COX-2).

• – V gravidite a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepčnú metódu (pozri časť 4.5). Ukázalo sa, že celekoxib spôsobil malformácie u dvoch študovaných druhov zvierat (pozri časti 4.6 a 5.3). Nie je známe potenciálne riziko v gravidite u žien, ale nemožno ho vylúčiť.

• – Dojčenie (pozri časti 4.6 a 5.3).

• – Ťažká porucha funkcie pečene (sérový albumín < 25 g/l alebo Childovo-Pughovo skóre > 10).

• – Pacienti s poruchou funkcie obličiek s odhadovaným klírensom kreatinínu < 30 ml/min.

• – Zápalové ochorenie čriev.

• – Kongestívne srdcové zlyhávanie (NYHA II-IV).

• – Potvrdená ischemická choroba srdca, ochorenie periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárne ochorenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinky na gastrointestinálny (GI) trakt

U pacientov liečených celekoxibom sa vyskytli komplikácie v hornej a dolnej časti GI traktu [perforácie, vredy alebo krvácanie (PUBs)], niektoré z nich so smrteľným zakončením. Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov s vysokým rizikom vývoja gastrointesti­nálnych komplikácií pri NSAID: u starších ľudí, pacientov s KV ochorením, pacientov užívajúcich súbežne akékoľvek iné NSAID, kyselinu acetylsalicylovú alebo glukokortikoidy, pacientov užívajúcich alkohol alebo u pacientov so súčasným alebo predošlým GI ochorením v anamnéze, ako je vred, GI krvácanie, či zápalové ochorenie.

K ďalšiemu zvýšeniu rizika GI nežiaducich účinkov celekoxibu (GI ulcerácie alebo iné GI komplikácie) dochádza, keď sa celekoxib podáva súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (aj v nízkych dávkach). Významný rozdiel v GI bezpečnosti medzi liečbou selektívnymi COX-2 inhibítormi + kyselinou acetylsalicylovou vs. NSAID + kyselinou acetylsalicylovou nebol v dlhodobých klinických štúdiách preukázaný (pozri časť 5.1).

Súbežnému užitiu celekoxibu a iných NSAID, ako kyselina acetylsalicylová, sa treba vyhnúť.

Účinky na kardiovaskulárny systém

Kardiovaskulárne trombotické príhody

Zvýšený počet závažných KV príhod, najmä infarktu myokardu, sa vyskytol v dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u jedincov so sporadickými adenomatóznymi polypmi, ktorí boli liečení celekoxibom v dávkach 200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1).

Keďže kardiovaskulárne riziko celekoxibu sa môže zvyšovať s dávkou a trvaním liečby, dĺžka liečby má byť čo možno najkratšia a má sa použiť najnižšia účinná denná dávka. Relatívne zvýšenie tohto rizika sa zdá byť podobné u pacientov s alebo bez známeho KV ochorenia alebo KV rizikových faktorov. Pacienti s KV ochorením alebo KV rizikovými faktormi môžu byť vo väčšom riziku v zmysle absolútneho výskytu kvôli zvýšenej východiskovej miere. Lekári a pacienti majú byť ostražití, pokiaľ sa vyskytnú KV príhody, dokonca aj vtedy, ak sa v minulosti nevyskytli. Pacienti majú byť informovaní o príznakoch a/alebo prejavoch vážnej KV toxicity a o krokoch, ktoré treba urobiť, keď sa vyskytne. Pacientova potreba úľavy od príznakov a jeho odpoveď na liečbu sa musia pravidelne prehodnocovať, zvlášť u pacientov s osteoartrózou (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienti s významnými rizikovými faktormi vzniku kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie) majú byť liečení celekoxibom až po starostlivom zvážení (pozri časť 5.1).

COX-2 selektívne inhibítory nie sú náhradou kyseliny acetylsalicylovej v profylaxii tromboembolickej kardiovaskulárnej choroby, pretože nemajú vplyv na krvné doštičky. Preto sa antitrombocytárna liečba nemá ukončiť (pozri časť 5.1).

Zadržiavanie tekutín a opuchy

Ako pri iných liekoch, o ktorých je známe, že inhibujú syntézu prostaglandínov, sa aj u pacientov užívajúcich celekoxib pozorovala retencia tekutín a edémy. Preto sa celekoxib musí používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou srdcového zlyhávania, s poruchou funkcie ľavej komory srdca alebo s hypertenziou a u pacientov s už prítomnými edémami z inej príčiny, pretože inhibícia syntézy prostaglandínov môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek a k retencii tekutín. Opatrnosť sa tiež vyžaduje u pacientov užívajúcich diuretiká alebo s iným rizikom hypovolémie. Pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo hypertenziou sa musia starostlivo monitorovať.

Hypertenzia

Ako všetky NSAID, aj celekoxib môže spôsobiť začiatok hypertenzie alebo zhoršenie pre-existujúcej hypertenzie, čo môže viesť k zvýšeniu výskytu KV príhod. Preto sa má tlak krvi starostlivo monitorovať na začiatku a počas celej liečby. Nesteroidné antiflogistiká, vrátane celekoxibu, sa musia používať s opatrnosťou u pacientov s hypertenziou.

Účinky na obličky

Zmenená funkcia obličiek alebo pečene a najmä srdcová dysfunkcia sú oveľa pravdepodobnejšie u starších ľudí, a preto musia byť títo pacienti pod zodpovedajúcim lekárskym dohľadom.

NSAID vrátane celekoxibu, môžu zapríčiniť renálnu toxicitu. V klinickom skúšaní celekoxib preukazoval podobné účinky na obličky ako nesteroidné antiflogistiká použité na porovnanie. Pacienti, ktorí majú vysoké riziko renálnej toxicity, sú tí, ktorí majú poruchu funkcie obličiek, srdcové zlyhávanie, pečeňovú dysfunkciu, ktorí užívajú diuretiká, ACE inhibítory alebo antagonisty receptorov angiotenzínu II, alebo sú starší. Týchto pacientov treba počas liečby celekoxibom starostlivo monitorovať.

Účinky na pečeň

Počas liečby celekoxibom sa vyskytlo niekoľko prípadov ťažkých hepatálnych reakcií vrátane fulminantnej hepatitídy (niektoré s fatálnym dôsledkom), hepatálnej nekrózy a hepatálneho zlyhania (niektoré s fatálnym dôsledkom alebo vyžadujúcim transplantáciu pečene). Medzi týmito prípadmi hlásenými na začiatku liečby sa väčšina ťažkých nežiaducich hepatálnych príhod vyvinula počas jedného mesiaca po začatí liečby celekoxibom (pozri časť 4.8).

Ak počas liečby dôjde u pacienta k zhoršeniu ktorejkoľvek z vyššie uvedených funkcií orgánových systémov, majú sa vykonať potrebné opatrenia a má sa zvážiť ukončenie liečby celekoxibom.

Inhibícia cytochrómu CYP2D6

Preukázalo sa, že celekoxib je stredne silný inhibítor cytochrómu CYP2D6. V prípade liekov metabolizovaných cytochrómom CYP2D6 môže byť potrebné zníženie dávky na začiatku liečby celekoxibom alebo zvýšenie dávky pri jej ukončení (pozri časť 4.5).

Pacienti, o ktorých sa vie, že majú nízku aktivitu CYP2C9, musia byť liečení s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Závažné kožné reakcie

Závažné kožné reakcie, niektoré z nich fatálne, vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, boli hlásené veľmi zriedkavo v spojitosti s používaním celekoxibu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že najvyššie riziko týchto reakcií je u pacientov na začiatku liečby, vo väčšine prípadov nastupuje reakcia počas prvého mesiaca liečby. Závažné reakcie z precitlivenosti (anafylaxia a angioedém) boli hlásené u pacientov užívajúcich celekoxib (pozri časť 4.8). Zvýšené riziko závažných kožných reakcií alebo riziko reakcií z precitlivenosti môžu mať pacienti s alergiou na sulfónamidy alebo alergiou na akýkoľvek liek v anamnéze (pozri časť 4.3). Celekoxib sa musí vysadiť pri prvom príznaku precitlivenosti. Pri prvom objavení sa kožnej vyrážky, slizničných lézií alebo akéhokoľvek iného príznaku precitlivenosti, sa má liečba celekoxibom ukončiť.

Použitie s perorálnymi antikoagulanciami

Súbežné užívanie nesteroidných antiflogistík s perorálnymi antikoagulanciami zvyšuje riziko krvácania a mali by byť podávané s opatrnosťou. Medzi perorálne antikoagulanciá patrí warfarín a iné typy kumarínových derivátov a takisto nové perorálne antikoagulanciá (napr. apixaban, dabigatran a rivaroxaban). Závažné príhody krvácania sa vyskytli u pacientov so súbežnou liečbou warfarínom, alebo podobných liečiv a niektoré boli fatálne. Opatrne sa má postupovať pri kombinovaní celekoxibu s warfarínom a inými perorálnymi antikoagulanciami (pozri časť 4.5). Počas liečby by sa u týchto pacientov mali sledovať koagulačné parametre/pro­trombínový čas (INR).

Všeobecné informácie

Celekoxib môže maskovať horúčku a ďalšie prejavy zápalu.

Kapsuly CELEBREX 100 mg a 200 mg obsahujú laktózu (149,7 mg resp. 49,8 mg). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Všeobecné informácie

Metabolizmus celekoxibu je prevažne sprostredkovaný cytochrómom P450 (CYP) 2C9 v pečeni. Pacientom, u ktorých boli preukázané znížené metabolické účinky cytochrómu CYP2C9 na základe predchádzajúcej anamnézy alebo skúseností s inými substrátmi CYP2C9, alebo u ktorých existuje podozrenie, by mal byť celekoxib podávaný s opatrnosťou, pretože môže dosiahnuť abnormálne vysoké plazmatické hladiny v dôsledku zníženého metabolického klírensu. Zvážte začatie liečby polovicou najnižšej odporúčanej dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súbežné podávanie celekoxibu s inhibítormi cytochrómu CYP2C9 môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií celekoxibu. Z tohto dôvodu môže byť pri súbežnom podávaní celekoxibu s inhibítormi cytochrómu CYP2C9 potrebné zníženie dávky.

Súbežné podávanie celekoxibu s induktormi cytochrómu CYP2C9, ako sú rifampicín, karbamazepín a barbituráty, môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií celekoxibu. Z tohto dôvodu môže byť pri súbežnom podávaní celekoxibu s induktormi cytochrómu CYP2C9 potrebné zvýšenie dávky.

Klinické skúšania skúmajúce farmakokinetiku a in vitro štúdie poukazujú na to, že celekoxib, aj keď nie je substrátom, je inhibítorom cytochrómu CYP2D6. Preto existuje možnosť in vivo liekových interakcií s liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómom CYP2D6.

Liekové interakcie

Interakcia s warfarínom alebo podobnými liečivami

Antikoagulačná aktivita sa musí monitorovať, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibom alebo pri zmenách dávky celekoxibu, u pacientov užívajúcich warfarín alebo iné antikoagulanciá, pretože takíto pacienti majú zvýšené riziko krvácavých komplikácií. Preto sa musí pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá starostlivo monitorovať ich INR, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibom alebo pri zmenách dávky celekoxibu (pozri časť 4.4 -Použitie s perorálnymi antikoagulanciami).

Boli hlásené príhody krvácania, niektoré z nich smrteľné, v súvislosti s predĺžením INR u pacientov, najmä u starších ľudí, užívajúcich celekoxib súbežne s warfarínom.

Nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej

Celekoxib je možné užívať s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej, ale v prevencii KV ochorení ju nenahradí. V predložených skúšaniach, rovnako ako v prípade iných nesteroidných antireumatík, bolo pri súbežnom podávaní nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej s celekoxibom preukázané zvýšené riziko vzniku GI vredov alebo iných komplikácií v porovnaní so samostatným užívaním celekoxibu (pozri časť 5.1).

Lítium

U zdravých jedincov viedlo súbežné podávanie 200 mg celekoxibu dvakrát denne spolu s 450 mg lítia dvakrát denne ku priemernému zvýšeniu hodnoty Cmax o 16 % a AUC o 18 % lítia. Preto sa pacienti, ktorí užívajú lítium, musia pri nasadení alebo vysadení liečby celekoxibom dôsledne sledovať.

Antihypertenzíva vrátane inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory), antagonisti angiotenzínu II (blokátory angiotenzínového receptora, ARB), diuretiká a beta-blokátory Nesteroidné antiflogistiká môžu znižovať účinok diuretík a antihypertenzív. Tak ako pri NSAID, riziko akútnej renálnej insuficiencie, ktorá je zvyčajne reverzibilná, môže byť zvýšené u niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek (napr. dehydratovaní pacienti, pacienti užívajúci diuretiká, alebo starší pacienti), keď sa ACE inhibítory alebo antagonisty receptorov pre angiotenzín II podávajú v kombinácii s NSAID vrátane celekoxibu. Preto sa má táto kombinácia podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších ľudí. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začatí sprievodnej liečby, ako aj ďalej v pravidelných intervaloch.

Výsledky zo skúšania lizinoprilu

V 28-dňovej klinickej štúdii u pacientov s hypertenziou v štádiu I a II užívajúcich lizinopril neviedlo podávanie celekoxibu v dávke 200 mg dvakrát denne (BID) v porovnaní s liečbou placebom, ku klinicky významnému zvýšeniu stredného denného systolického alebo diastolického tlaku krvi, hodnoteného použitím 24-hodinového ambulantného monitorovania tlaku krvi. Medzi pacientami liečenými celekoxibom v dávke 200 mg BID, 48 % pacientov bolo považovaných za neodpovedajúcich na lizinopril v čase finálnej klinickej návštevy (definované ako diastolický tlak krvi > 90 mm Hg alebo zvýšenie diastolického tlaku krvi > 10 % v porovnaní so základnou hodnotou) v porovnaní s 27 % pacientov liečených placebom; tento rozdiel bol štatisticky významný.

Cyklosporín a takrolimus

Súbežné podávanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolimu pravdepodobne zvyšuje nefrotoxický účinok cyklosporínu a takrolímu. Pri súbežnom podávaní celekoxibu a niektorého z týchto liekov sa musí monitorovať renálna funkcia.

Flukonazol a ketokonazol

Pretože je celekoxib prevažne metabolizovaný cytochrómom CYP2C9, mala by sa pacientom užívajúcim flukonazol podávať polovičná odporúčaná dávka. Pri súbežnom užívaní jednej 200 mg dávky celekoxibu a 200 mg dennej dávky flukonazolu, silného inhibítora cytochrómu CYP2C9, došlo k priemernému zvýšeniu hodnoty Cmax celekoxibu o 60 % a AUC o 130 %.

Ketokonazol, CYP3A4 inhibítor, neovplyvňuje farmakokinetiku celekoxibu.

Dextrometorfán a metoprolol

Celekoxibje inhibítor CYP2D6. Počas liečby celekoxibombola priemerná plazmatická koncentrácia CYP2D6 substrátu dextrometorfánu zvýšená o 136 %. Súbežné podávanie 200 mg celekoxibu dvakrát denne viedlo k 2,6-násobnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií dextrometorfánu a 1,5-násobnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií metoprololu (substráty CYP2D6). Plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi pre tento enzým, sa môžu zvýšiť, ak sa súbežne používa celekoxib. Lieky metabolizované CYP2D6 sú napríklad antidepresíva (tricyklické aj SSRI), neuroleptiká, antiarytmiká, atď. Dávka individuálne dávkovo titrovaných substrátov CYP2D6 si môže vyžadovať zníženie po začatí liečby celekoxibom alebo zvýšenie po ukončení liečby celekoxibom.

Diuretiká

Klinické skúšania preukázali, že nesteroidné antiflogistiká môžu u niektorých pacientov znížiť natriuretický účinok furosemidu a tiazidov inhibíciou renálnej syntézy prostaglandínov.

Metotrexát

U pacientov s reumatoidnou artritídou nemal celekoxib štatisticky významný účinok na farmakokinetiku (plazmatický alebo renálny klírens) metotrexátu (v reumatologických dávkach). Pri súbežnom podávaní týchto látok je však potrebné zvážiť adekvátne monitorovanie toxicity súvisiacej s metotrexátom.

Perorálna antikoncepcia

V skúšaní interakcií neboli v prípade celekoxibu preukázané žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie (1 mg noretisterónu/35 ^g etinylestradiolu).

Štúdie in vitro preukázali určitý potenciál celekoxibu inhibovať metabolizmus katalyzovaný CYP2C19. Klinický význam tohto nálezu in vitro je nejasný. Lieky, ktoré sú metabolizované CYP2C19, sú napríklad diazepam, citalopram a imipramín.

Iné lieky

Celekoxib neovplyvňuje farmakokinetiku fenytoínu, omeprazolu, metotrexátu, antacíd s obsahom hliníka a horčíka, tolbutamidu (substrát cytochrómu CYP2C9), ani glibenklamidu v klinicky významnom rozsahu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku celekoxibu. Štúdie na zvieratách (potkanoch a králikoch) preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časti 4.3 a 5.3). Možnosť rizika pre ženy v gravidite nie je známa, ale nemožno ho vylúčiť.

Celekoxib, tak ako iné lieky inhibujúce syntézu prostaglandínov, môže spôsobiť inerciu maternice a predčasné uzavretie ductus arteriosus počas posledného trimestra.

Celekoxibje kontraindikovaný v gravidite a u žien, ktoré môžu otehotnieť (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak žena otehotnie počas liečby, celekoxib sa musí vysadiť.

Inhibícia syntézy prostaglandínov môže mať nepriaznivý dopad na graviditu. Údaje

z epidemiologických štúdií ukazujú na zvýšené riziko spontánnych potratov po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov v skorom štádiu gravidity. U zvierat podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov viedlo k zvýšenej strate oplodneného vajíčka pred a po zahniezdení.

Ak sa používa počas druhého alebo tretieho trimestra gravidity, NSAID môžu spôsobiť nesprávne fungovanie obličiek plodu, čo môže v závažných prípadoch viesť k zníženiu objemu plodovej vody alebo oligohydramniónu. Takéto účinky sa môžu objaviť krátko po začiatku liečby a väčšinou sú reverzibilné. U tehotných žien užívajúcich celekoxib by sa mal dôsledne sledovať objem plodovej vody.

Dojčenie

Celekoxibsa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov v koncentráciách podobných plazmatickým. Pri podaní celekoxibu dojčiacim ženám bol pozorovaný iba veľmi nízky prechod celekoxibu do materského mlieka. Ženy, ktoré užívajú celekoxib, nesmú dojčiť.

Fertilita

Na základe mechanizmu účinku užívanie nesteroidných antiflogistík vrátane celekoxibu sa môže oneskoriť alebo zabrániť uvoľneniu ovariálnych folikúl, ktoré boli spájané s reverzibilnou neplodnosťou u niektorých žien. U žien, ktoré majú problém otehotnieť alebo ktoré podstupujú vyšetrenie neplodnosti, sa má zvážiť vysadenie nesteroidných antiflogistík.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti, ktorí pri užívaní celekoxibu pociťujú závraty, vertigo alebo ospanlivosť, sa majú vyvarovať vedeniu vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Klinické skúšania

Nežiaduce účinky uvedené v Tabuľke 1 boli hlásené s výskytom vyšším ako 0,01 % v skupine celekoxibu a vyšším, ako bol hlásený v skupine s placebom počas 12 placebom a/alebo aktívne kontrolovaných klinických skúšaní počas 12 týždňov v dávke od 100 mg do 800 mg celekoxibu u dospelých.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov v Tabuľke 1 vychádza z údajov získaných zo zlúčenej skupiny 89 randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní, v ktorých bolo zahrnutých 38 102 pacientov užívajúcich celekoxib. Kategórie frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Nežiaduce účinky v Tabuľke 1 sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a zoradené podľa frekvencie výskytu v zostupnom poradí.

Tabuľka 1. Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických skúšaniach v 12 placebom a/alebo aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach a frekvencia výskytu nežiaducich účinkov z 89 randomizo­vaných kontrolovaných klinických skúšaní u dospelých pacientov s bolesťou a zápalom a s dennou dávkou od 25 mg do 800 mg

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Vracanie, Žalúdočný vred, Vred dvanástnika Perforácia

abdominálna poruchy chrupu a ezofágu čriev,

bolesť, hnačka, pankreatitída

dyspepsia,

plynatosť

Zvýšenie hladín

enzýmov pečene (vrátane zvýšenej hladiny AST a

_____________­_______________AL­T)______________________­________________ Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pruritus (vrátane Urtikária, Angioedém, Bulózna

generalizovaného ekchymóza alopécia dermatitída

_____________­_____pruritu), vyrážka__________­________________________­________________________­_____ Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Periférny edém Opuch tváre, ochorenie podobné _____________­_______________________c­hrípke__________­________________________­_______________ Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Zranenie

Nežiaduce účinky lieku uvedené v Tabuľke 2 boli hlásené s výskytom vyšším ako bol hlásený pre placebo v dlhodobých skúšaniach prevencie polypov trvajúcich 3 roky v dávke od 400 mg do 800 mg celekoxibu denne (pozri časť 5.1 – Kardiovaskulárna bezpečnosť – dlhodobé štúdie zahŕňajúce osoby so sporadickými adenomatóznymi polypmi).

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov v Tabuľke 2 bola stanovená na základe dlhodobých štúdií zameraných na prevenciu polypov a kategórie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100). Nežiaduce účinky v Tabuľke 2 sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a zoradené podľa frekvencie v zostupnom poradí.

Tabuľka 2. Nežiaduce účinky z dlhodobých klinických skúšaní zameraných na prevenciu polypov trvajúcich 3 roky s dennou dávkou od 400 mg do 800 mg

Poruchy ucha a labyrintu

Strata sluchu

Hypertenzia, vracanie, hnačka a zvýšenie hladín enzýmov pečene sú zahrnuté v Tabuľke 2, pretože boli hlásené častejšie v týchto štúdiách trvajúcich 3 roky v porovnaní s Tabuľkou 1, ktorá zahŕňa nežiaduce účinky zo štúdií trvajúcich 12 týždňov.

** Fungálne infekcie neboli primárne systémové.

Nežiaduce účinky zo sledovaní po uvedení lieku na trh

Nežiaduce účinky identifikované zo sledovaní po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie. Hoci tieto nežiaduce účinky boli identifikované ako reakcie zo sledovaní po uvedení lieku na trh, aby sa mohla určiť frekvencia, prihliadalo sa aj na údaje z klinických skúšaní. Frekvencia nežiaducich účinkov vychádza z najnovších klinických skúšaní u 38 102 pacientov.

Frekvencia nežiaducich účinkov

Poruchy imunitného systému

Anafylaktická reakcia

Psychické poruchy

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Bolesť na hrudníku

• ¹ Ženy, ktoré chcú otehotnieť sú vylúčené zo všetkých klinických skúšaní a teda použitie údajov z databázy klinických skúšaní pre stanovenie frekvencie tohto nežiaduceho účinku bolo neopodstatnené.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním. Jednorazové dávky až do 1200 mg a viacnásobné dávky do 1200 mg dvakrát denne boli podávané zdravým dobrovoľníkom počas 9 dní bez klinicky významných nežiaducich účinkov. V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí poskytnúť vhodná podporná liečebná starostlivosť, napr. vyprázdnenie obsahu žalúdka, lekársky dohľad a v prípade potreby zaviesť symptomatickú liečbu. Vzhľadom k pevnej väzbe na bielkoviny je nepravdepodobné, že liek možno účinne odstrániť z organizmu dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidové antiflogistiká a antireumatiká, koxiby, ATC kód: M01AH01

Mechanizmus účinku

Celekoxib je v rozsahu klinickej dávky (200 – 400 mg denne) perorálny selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozsahu dávok nebola u zdravých dobrovoľníkov pozorovaná štatisticky významná inhibícia COX-1 (posudzovaná ex vivo ako inhibícia tvorby tromboxánu B2 [TxB2]).

Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Identifikovali sa dve izoformy, COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzýmu, u ktorej sa preukázalo, že je indukovaná prozápalovými stimulmi a predpokladá sa aj jej primárna zodpovednosť za syntézu prostaglandínových mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 sa zúčastňuje ovulácie, implantácie a uzatvorenia ductus arteriosus, regulovania renálnych funkcií a funkcií centrálneho nervového systému (vyvolanie horúčky, vnímanie bolesti a kognitívne funkcie). Môže mať aj istú úlohu pri hojení vredov. U človeka bola izoforma COX-2 identifikovaná v tkanivách v okolí gastrických vredov, ale jej vzťah k hojeniu vredov nebol stanovený.

Rozdiel v antitrombocy­tárnej aktivite medzi niektorými COX-1 inhibujúcimi NSAID a COX-2 selektívnymi inhibítormi môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických reakcií. COX-2 selektívne inhibítory znižujú tvorbu systémového (a tým pravdepodobne aj endoteliálneho) prostacyklínu bez ovplyvnenia tromboxanu krvných doštičiek.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný iným nearylamínovým sulfónamidom (napr. tiazidy, furosemid), ktorý sa však líši od arylamínových sulfónamidov (napr. sulfametoxazol a iné sulfónamidové antibiotiká).

Od dávky závislý účinok na tvorbu TxB2 sa pozoroval po vysokých dávkach celekoxibu. Avšak v sérii malých štúdií s viacnásobnými dávkami 600 mg celekoxibu dvakrát denne (trojnásobok najvyššej odporúčanej dávky) u zdravých osôb nemal celekoxib žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek alebo čas krvácania v porovnaní s placebom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Boli uskutočnené viaceré štúdie potvrdzujúce účinnosť a bezpečnosť v liečbe osteoartrózy, reumatoidnej artritídy a u ankylozujúcej spondylitídy. Celekoxib bol hodnotený v liečbe zápalu a bolesti pri osteoartróze kolena a bedra približne u 4 200 pacientov užívajúcich placebo alebo celekoxib počas 12 týždňov. Hodnotil sa tiež v liečbe zápalu a bolesti pri reumatoidnej artritíde približne u 2 100 pacientov užívajúcich placebo alebo celekoxib počas 24 týždňov. Celekoxib podávaný v denných dávkach 200 – 400 mg poskytoval úľavu od bolesti počas 24 hodín od začiatku užívania. V klinických štúdiách s placebom a aktívnym komparátorom trvajúcich až 12 týždňov bol celekoxib hodnotený v symptomatickej liečbe ankylozujúcej spondylitídy u 896 pacientov. Celekoxib v týchto štúdiách v dávkach 100 mg dvakrát denne, 200 mg raz denne, 200 mg dvakrát denne a 400 mg raz denne potvrdil signifikantné zlepšenie bolestivosti, celkovej aktivity ochorenia a funkčného stavu u ankylozujúcej spondylitídy.

Bolo uskutočnených päť randomizovaných dvojito-zaslepených kontrolovaných štúdií s plánovanou endoskopiou hornej časti gastrointesti­nálneho traktu približne u 4 500 pacientov bez počiatočnej ulcerácie (dávky celekoxibu 50 – 400 mg dvakrát denne). 12-týždňové endoskopické štúdie s celekoxibom (100 – 800 mg denne) boli spojené so signifikantne nižším rizikom gastroduodenálnych vredov v porovnaní s naproxénom (1 000 mg denne) a ibuprofénom (2 400 mg denne). Údaje boli v porovnaní s diklofenakom (150 mg denne) rozporné. V dvoch 12-týždňových štúdiách nebolo percento pacientov s endoskopickými gastroduodenálnymi ulceráciami preukazne odlišné medzi placebom a celekoxibom v dávkach 200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne.

• V prospektívnej dlhodobej štúdii bezpečnosti (v trvaní 6 až 15 mesiacov, CLASS štúdia) dostávalo 5 800 pacientov s osteoartrózou a 2 200 pacientov s reumatoidnou artritídou 400 mg celekoxibu dvakrát denne (štvornásobok odporúčaných dávok pre osteoartrózu a dvojnásobok pre reumatoidnú artritídu), ibuprofén 800 mg trikrát denne alebo diklofenak 75 mg dvakrát denne (oba v terapeutických dávkach). 22 % zaradených pacientov užívalo súbežne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej

• V prospektívnej randomizovanej 24-týždňovej štúdii bezpečnosti u pacientov, ktorí boli vo veku

> 60 rokov alebo mali v anamnéze gastroduodenálne vredy (užívatelia ASA vylúčení) bolo percento pacientov so znížením hladiny hemoglobínu (> 20 g/l) a/alebo hematokritu (> 10 %), definovaného alebo predpokladaného GI pôvodu, nižšie u pacientov liečených celekoxibom 200 mg dvakrát denne (N = 2 238) v porovnaní s pacientami liečenými diklofenakom SR 75 mg dvakrát denne plus omeprazol 20 mg jedenkrát denne (N2 246) (0,2 % vs. 1,1 % pre definovaný GI pôvod, p = 0,004; 0,4 % vs. 2,4 % pre predpokladaný GI pôvod, p = 0,0001). Výskyt klinicky manifestovaných GI komplikácií, ako sú perforácia, obštrukcia alebo hemorágia bol veľmi nízky bez rozdielov medzi liečebnými skupinami (4 – 5/skupina).

Kardiovaskulárna bezpečnosť – dlhodobé štúdie zahŕňajúce osoby so sporadickými adenomatóznymi polypmi

Boli vykonané dve štúdie, ktoré zahŕňali osoby so sporadickým adenomatóznymi polypmi, s celekoxibom. Boli to APC skúšanie (Adenoma Prevention with Celecoxib, APC) a PreSAP skúšanie (Prevention ofSpontaneous Adenomatous Polyps). V APC skúšaní sa zistilo dávkovo závislé zvýšenie v zloženom koncovom ukazovateli KV úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvice (posudzovaná) s celekoxibom v porovnaní s placebom počas viac ako 3 rokov liečby. PreSAP skúšanie nepreukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie rizika pre ten istý zložený koncový ukazovateľ.

• V APC skúšaní boli relatívne riziká porovnávané s placebom pre zložený koncový ukazovateľ (posudzovaný) KV úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvicu nasledovné 3,4 (95 % CI 1,4 – 8,5)

• V PreSAP skúšaní, relatívne riziko porovnávané s placebom pre ten istý zložený koncový ukazovateľ (posudzovaný) bolo 1,2 (95 % CI 0,6 – 2,4) s celekoxibom v dávke 400 mg jedenkrát denne porovnávané s placebom. Kumulatívne pomery pre tento zložený koncový ukazovateľ po viac ako

3 rokoch liečby boli 2,3 % (21/933 osôb) a 1,9 % (12/628 osôb). Výskyt infarktu myokardu (posudzovaný) bol 1,0 % (9/933 osôb) s celekoxibom v dávke 400 mg jedenkrát denne a 0,6 % (4/628) s placebom.

Údaje z tretej dlhodobej štúdie, ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) nepreukázali signifikantné zvýšenie KV rizika s celekoxibom v dávke 200 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom. Výskyt infarktu myokardu bol 1,1 % (8/717 osôb) s celekoxibom v dávke 200 mg dvakrát denne a 1,2 % (13/1070 pacientov) s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Celekoxib sa dobre absorbuje a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie približne po

• 2 – 3 hodinách. Podávanie s jedlom (s vysokým obsahom tukov) spomaľuje absorpciu asi o 1 hodinu.

Biotransformácia

Celekoxib sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom cytochrómu P450 2C9. Zistili sa tri metabolity, neaktívne ako COX-1 alebo COX-2 inbibítory v ľudskej plazme, a to primárny alkohol, zodpovedajúca kyselina karboxylová a jej glukuronidové konjugáty.

Aktivita cytochrómu P450 2C9 je redukovaná u jednotlivcov s genetickým polymorfizmom vedúcim k redukcii enzymatickej aktivity ako u jednotlivcov s homozygotným polymorfizmom pre CYP2C9*3.

Vo farmakokinetickej štúdii celekoxibu v dávke 200 mg podanej jedenkrát denne zdravým dobrovoľníkom s genotypom buď CAP2C91/1, CYP2C91/3 alebo CYP2C93/3 bol medián Cmax a AUC0–24 celekoxibu na 7. deň priemerne 4-násobný a 7-násobný u osôb s genotypom CYP2C93/3 v porovnaní s inými genotypmi. V troch samostatných jednodávkových štúdiách zahŕňajúcich celkovo 5 osôb s genotypom CYP2C93/3 zvýšila jedna dávka AUC0–24 priemerne 3-násobne v porovnaní ku normálnym metabolizérom. Očakáva sa, že frekvencia hemozygotného genotypu 3/3 je 0,3 – 1,0 % medzi rozdielnymi etnickými skupinami.

U pacientov, u ktorých je známe alebo sa očakáva, že majú slabú aktivitu CYP2C9 (slabí metabolizéri) založenú na predchádzajúcej anamnéze/skúsenosti s inými substrátmi CYP2C9, sa má celekoxib podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.2 a 4.5).

Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch celekoxibu medzi staršou americkou černošskou populáciou a belochmi.

Staršie ženy (> 65 rokov) majú plazmatickú koncentráciu celekoxibu zvýšenú približne o 100 %.

Porucha funkcie pečene

• V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene majú pacienti s miernou poruchou funkcie pečene zvýšenie Cmax celekoxibu priemerne o 53 % a AUC priemerne o 26 %. Zodpovedajúce hodnoty u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli 41 % a 146 %. Metabolická kapacita u pacientov s miernym až stredne ťažkou poruchou funkcie najlepšie korelovala s hodnotami ich albumínov. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (sérový albumín 25 – 35 g/l) sa má liečba začať polovicou odporúčanej dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (sérový albumín < 25 g/l) neboli skúmaní, a preto je celekoxib v tejto skupine pacientov kontraindikovaný.

Porucha funkcie obličiek

U starších dobrovoľníkov so zníženou mierou glomerulárnej filtrácie (GFR) v súvislosti s vekom (priemerná GFR > 65 ml/min/1,7­3 m²) a u pacientov s chronickou stabilnou renálnou insuficienciou (GFR 35 – 60 ml/min/1,7­3 m²) bola farmakokinetika celekoxibu porovnateľná s farmakokinetikou u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Nebol zistený žiadny významný vzťah medzi hladinou kreatinínu v sére (alebo klírens kreatinínu) a klírensu celekoxibu. Ťažká renálna insuficiencia by nemala spôsobiť zmenu v klírense celekoxibu, pretože hlavnou cestou odbúravania je metabolizmus pečeňou na neaktívne metabolity.

Relatívne úlohy COX-1 a COX-2 vo fyziológii obličiek nie sú úplne známe. Celekoxib znižuje vylučovanie prostaglandínu E2 a metabolitu prostacyklínu 6-keto-PGF|v, ale neovplyvňuje hladinu sérového tromboxánu B2 (TXB2), ani vylučovanie metabolitu tromboxánu 11-dehydro-TXB2 (obidva sú produkty COX-1) do moču. Konkrétne skúšania preukázali, že celekoxib neznižuje GFR u starších pacientov, ani u pacientov s chronickou obličkovou nedostatočnosťou. Tieto skúšania tiež preukázali prechodné zníženie frakčného vylučovania sodíka. V skúšaniach u pacientov s artritídou bol pozorovaný porovnateľný výskyt periférnych opuchov ako v prípade nešpecifických inhibítorov COX (ktoré majú aj COX-2 inhibičnú aktivitu). Najviac sa to preukázalo u pacientov, ktorí súbežne užívali diuretiká. Nebol však pozorovaný zvýšený výskyt vysokého tlaku ani srdcového zlyhávania a periférne opuchy boli mierne a spontánne ustúpili.

Vplyv jedla

Dávkovanie s jedlom (s vysokým obsahom tuku) spomaľuje absorpciu celekoxibu, čo vedie k dosiahnutiu hodnoty času Tmax asi 4 hodiny a zvyšuje biologickú dostupnosť približne o 20 %.

U zdravých dospelých dobrovoľníkov bola celková systémová expozícia (AUC) celekoxibu pri podávaní v neporušenej kapsule ekvivalentná expozícii po konzumácii jablkovej šťavy posypanej obsahom kapsuly. Po vysypaní obsahu kapsuly na jablkovú šťavu neboli zistené žiadne významné zmeny v hodnotách Cmax, Tmax, ani T1/2.

Eliminácia

Celekoxib sa z organizmu eliminuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Interindividuálna variabilita po expozícii celekoxibom je asi 10-násobná. V rozsahu terapeutického dávkovania vykazuje celekoxib dávkovo a časovo nezávislú farmakokinetiku. Celekoxib má pri terapeutickej plazmatickej koncentrácii asi 97 %-nú väzbu na plazmatické bielkoviny a neviaže sa prednostne na erytrocyty. Eliminačný polčas je 8 – 12 hodín. Rovnovážne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne do 5 dní liečby. Farmakologicky účinná je východzia látka. Jej hlavné metabolity nájdené v obehu nemajú detegovateľnú COX-1 ani COX-2 aktivitu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Celekoxib podávaný v perorálnej dávke > 150 mg/kg/deň (približne dvojnásobok ľudskej expozície pri dávke 200 mg podávanej dvakrát denne, meranej na základe AUC0–24) spôsobil zvýšený výskyt defektov ventrikulárneho septa, zriedkavú udalosť, a poruchy plodu ako zrasty rebier, zrasty hrudnej kosti a deformácie hrudnej kosti u králikov liečených počas obdobia organogenézy. Bolo pozorované od dávky závislé zvýšenie výskytu diafragmatických hernií u potkanov, ktorým boli podávané perorálne dávky > 30 mg/kg/deň (približne šesťnásobok ľudskej expozície pri dávke 200 mg podávanej dvakrát denne, meranej na základe AUC0–24) počas obdobia organogenézy. Tieto účinky sa predpokladajú následkom inhibície syntézy prostaglandínov. U potkanov viedla expozícia celekoxibu v štádiu skorého embryonálneho vývinu k preimplantačným a postimplantačným stratám a zníženiu schopnosti prežitia embrya/plodu.

Celekoxib sa vylučoval do materského mlieka potkanov. V perinatálnych a postnatálnych štúdiách u potkanov bola pozorovaná toxicita u mláďat.

Neklinické údaje založené na konvenčných štúdiách genotoxicity alebo karcinogenity nepreukázali pre ľudí žiadne osobitné riziko okrem tých, ktoré sú uvedené v iných častiach Súhrnu charakteristických vlastností lieku. V dvojročnej štúdii toxicity sa u samcov potkanov po vysokých dávkach pozoroval vzostup neadrenálnej trombózy.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Zoznam pomocných látok

CELEBREX 100 mg

laktóza, monohydrát laurylsíran sodný povidón K 30 sodná soľ kroskarmelózy stearan horečnatý oxid titaničitý E171

Obal kapsuly:

želatína oxid titaničitý E171

Potlač kapsuly:

hlinitý lak indigokarmínu E132

CELEBREX 200 mg:

laktóza, monohydrát laurylsíran sodný povidón K 30 sodná soľ kroskarmelózy stearan horečnatý oxid titaničitý E171

Obal kapsuly:

želatína oxid titaničitý E171

Potlač kapsuly: žltý oxid železitý E172

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

• 3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

• priehľadné alebo nepriehľadné blistre PVC/aklar/hli­níková fólia
• priehľadné alebo nepriehľadné blistre PVC/hliníková fólia
• hliníkové chladom tvarované blistre

CELEBREX 100 mg:

Balenia po 10, 20, 30, 40, 50, 60 alebo 100 tvrdých kapsúl.

CELEBREX 200 mg:

Balenia po 10, 20, 30, 40, 50, 60 alebo 100 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgicko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

CELEBREX 100 mg: 29/0039/99-S

CELEBREX 200 mg: 29/0040/99-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7. júla 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. februára 2005