Cilozek 50 mg tablety - súhrnné informácie

VTento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.   NÁZOV LIEKU

Cilozek 50 mg tablety

2.   KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 50 mg cilostazolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biele okrúhle ploché tablety s priemerom 7 mm a s vyrytým označením „50“na jednej strane.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   Terapeutické indikácie

Cilozek je indikovaný na zlepšenie maximálnej dĺžky chôdze bez bolesti u pacientov s intermitentnou klaudikáciou, ktorí nemajú bolesti v pokoji a neprejavila sa u nich nekróza periférneho tkaniva (II. štádium ochorenia periférnych artérií podľa Fontainea).

Cilozek je určený na použitie v druhej línii, u pacientov, u ktorých zmena životného štýlu (vrátane ukončenia fajčenia a cvičebných programov [pod dohľadom]) a iné vhodné zásahy neviedli k dostatočnému zlepšeniu príznakov intermitentnej klaudikácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka cilostazolu je 100 mg dvakrát denne. Cilostazol sa má užívať 30 minút pred raňajkami a večerou. Užívanie cilostazolu spolu s jedlom viedlo k zvýšeniu maximálnych plazmatických koncentrácií (Cmax ) cilostazolu, čo môže byť spojené so zvýšenou frekvenciou nežiaducich reakcií.

Liečbu cilostazolom majú začať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou intermitentnej klaudikácie (pozri aj časť 4.4).

Spôsob podávania

Lekár má po 3 mesiacoch liečby opäť zhodnotiť stav pacienta a ak nespozoruje dostatočný účinok alebo nedôjde k zlepšeniu príznakov, má podávanie cilostazolu ukončiť.

Pacienti liečení cilostazolom majú pokračovať v úprave svojho životného štýlu (nefajčiť a cvičiť) a farmakologických zásahoch (napríklad liečba znižujúca množstvo tuku a liečba antiagreganciami), aby sa znížilo riziko kardiovaskulárnych príhod. Cilostazol nie je náhradou takejto liečby.

Zníženie dávky na 50 mg dvakrát denne sa odporúča u pacientov užívajúcich liečivá, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4, napríklad niektoré makrolidy, azolové antimykotiká, inhibítory proteázy alebo liečivá, ktoré sú silnými inhibítormi CYP2C19, napríklad omeprazol (pozri časti 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje žiadne špeciálne dávkovanie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí neboli doteraz stanovené.

Poškodenie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu > 25 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Cilostazol je kontraindikovaný u pacientov s klírensom kreatinínu < 25 ml/min.

Poškodenie pečene

U pacientov trpiacich miernou formou ochorenia pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch so stredne ťažkým alebo závažným poškodením pečene. Vzhľadom na to, že cilostazol je extenzívne metabolizovaný enzýmami pečene, je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkým alebo závažným poškodením pečene.

4.3 Kontraindikácie

• Známa precitlivenosť na cilostazol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Závažné poškodenie obličiek: klírens kreatinínu < 25 ml/min.
• Stredne ťažké alebo závažné poškodenie pečene.
• Kongestívne zlyhanie srdca.
• Gravidita.
• Pacienti so známou predispozíciou ku krvácaniu (napr. aktívne peptické vredy, nedávna [v priebehu posledných šiestich mesiacov] hemoragická mozgová príhoda, proliferatívna diabetická retinopatia, nedostatočne kontrolovaná hypertenzia).
• Pacienti, u ktorých sa vyskytla ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia alebo multifokálne ventrikulárne ektopie bez ohľadu na to, či boli adekvátne liečené alebo nie a pacienti s predĺženým intervalom QTc.
• Pacienti so závažnou tachyarytmiou v anamnéze.
• Pacienti súbežne liečení dvomi alebo viacerými ďalšími liekmi proti krvným doštičkám alebo proti zrážaniu krvi (napr. kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, heparín, warfarín, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban alebo apixaban).
• Pacienti s nestabilnou angínou pektoris, infarktom myokardu v predchádzajúcich 6 mesiacoch alebo pacienti, ktorí v predchádzajúcich 6 mesiacoch podstúpili operáciu koronárnych artérií.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vhodnosť liečby cilostazolom sa má starostlivo zvážiť spolu s inými možnosťami liečby, napríklad revaskularizáciou.

Vzhľadom na svoj mechanizmus účinku môže cilostazol vyvolať tachykardiu, palpitáciu, tachyarytmiu a/alebo hypotenziu. Frekvencia úderov srdca sa v dôsledku užívania cilostazolu zvýši o približne 5 až 7 úderov za minútu, čo môže u rizikových pacientov následne vyvolať záchvat angíny pektoris.

Pacienti so zvýšeným rizikom výskytu závažných nežiaducich kardiologických udalostí v dôsledku zvýšenej frekvencie úderov srdca, napríklad pacienti so stabilným koronárnym ochorením, majú byť počas liečby cilostazolom starostlivo monitorovaní. Užívanie cilostazolu je u pacientov s nestabilnou angínou pektoris alebo infarktom myokardu/operáciou koronárnych artérií v predchádzajúcich 6 mesiacoch alebo so závažnými tachyarytmiami v anamnéze kontraindikované (pozri časť 4.3).

Opatrne treba postupovať pri predpisovaní cilostazolu pacientom s atriálnou alebo ventrikulárnou ektopiou a pacientom s fibriláciou predsiení alebo fluterom.

Pacienti majú byť upozornení na to, že je potrebné informovať o akomkoľvek krvácaní alebo ľahkom vzniku modrín počas liečby. V prípade retinálneho krvácania je potrebné podávanie cilostazolu ukončiť. Časti 4.3 a 4.5 obsahujú ďalšie informácie týkajúce sa rizík krvácania.

• V dôsledku inhibičného účinku cilostazolu na zhlukovanie krvných doštičiek je možné, že sa zvýši riziko krvácania pri chirurgických zásahoch (vrátanie malých invazívnych zásahov ako je napríklad extrakcia zuba). Ak má pacient podstúpiť plánovaný chirurgický zákrok a protidoštičkový účinok nie je potrebný, užívanie cilostazolu má byť prerušené 5 dní pred chirurgickým zákrokom.

Hlásené boli zriedkavé alebo veľmi zriedkavé prípady hematologických abnormalít vrátane trombocytopénie, leukopénie, agranulocytózy, pancytopénie a aplastickej anémie (pozri časť 4.8). Väčšina pacientov sa po vysadení cilostazolu zotavila. Niektoré prípady pancytopénie a aplastickej anémie však mali smrteľné následky.

Pacienti majú byť upozornení na to, že okrem hlásenia epizód krvácania a ľahkého vzniku podliatín, musia okamžite informovať aj o akýchkoľvek ďalších prejavoch, ktoré by mohli naznačovať začiatok rozvoja krvnej dyskrázie, ako sú napríklad pyrexia (horúčka) a bolesť hrdla. Komplexné vyšetrenie krvného obrazu je potrebné v prípade podozrenia na infekciu alebo ak sa vyskytnú akékoľvek iné klinické príznaky krvnej dyskrázie. Užívanie cilostazolu má byť ukončené okamžite v prípade klinických alebo laboratórnych dôkazov hematologických abnormalít.

• V prípade pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A4 alebo CP2C19 bolo pozorované zvýšenie plazmatickej hladiny cilostazolu. V takých prípadoch sa odporúča užívanie cilostazolu v dávke 50 mg dvakrát denne (Pozri časť 4.5).

Zvýšenú pozornosť je potrebné venovať v prípade súbežného podávania cilostazolu a akejkoľvek inej látky, ktorá má potenciál znižovať krvný tlak a to v dôsledku možného hypotenzívného účinku s reflexnou tachykardiou. Pozri aj časť 4.8.

Zvýšená pozornosť je potrebná v prípade súbežného podávania cilostazolu a iných látok, ktoré inhibujú zhlukovanie krvných doštičiek. Pozri časti 4.3 a 4.5.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory zhlukovania krvných doštičiek

Cilostazol je inhibítor PDE III s protidoštičkovým účinkom. V klinickej štúdii nespôsobilo podávanie cilostazolu 150 mg 2 x denne počas piatich dní predĺženie času krvácania.

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Krátkodobé (< 4 dni) súbežné podávanie ASA s cilostazolom viedlo k 23 – 25 % zvýšeniu úrovne inhibície ADP-indukovanému ex vivo zhlukovaniu doštičiek v porovnaní s podávaním samotnej ASA.

Neobjavili sa žiadne zjavné tendencie zvýšenej frekvencie nežiaducich hemoragických účinkov u pacientov užívajúcich cilostazol a ASA v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo a ekvivalentné dávky ASA.

Klopidogrel a iné antiagreganciá

Súbežné podávanie cilostazolu a klopidogrelu nemalo žiaden vplyv na počet krvných doštičiek, protrombínový čas (PT) alebo aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). U všetkých zdravých subjektov zaradených do štúdie viedlo podávanie klopidogrelu k predĺženiu času krvácania, súbežné podávanie s cilostazolom nemalo za následok žiaden výrazný dodatočný vplyv na čas krvácania. Zvýšená pozornosť je potrebná v prípade súbežného podávania cilostazolu a akéhokoľvek liečiva, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov. Je potrebné venovať pozornosť monitorovaniu času krvácania v určitých intervaloch. Liečba cilostazolom je kontraindikovaná u pacientov liečených dvoma alebo viacerými antiagregačný­mi/antikoagu-lačnými liečivami (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom užívaní klopidogrelu, ASA a cilostazolu v štúdii CASTLE bol pozorovaný vyšší výskyt krvácania.

Perorálne antikoagulanciá podobné warfarínu

V rámci jednodávkovej klinickej štúdie nebola pozorovaná žiadna inhibícia metabolizmu warfarínu alebo vplyv na parametre koagulácie (PT, aPTT, čas krvácania). Je však potrebné venovať zvýšenú pozornosť pacientom, ktorí dostávajú súbežne cilostazol a akékoľvek antikoagulans a je potrebný častý monitoring kvôli zníženiu možnosti výskytu krvácania. Liečba cilostazolom je kontraindikovaná u pacientov užívajúcich dve alebo viaceré antiagregačné/an­tikoagulačné liečivá (pozri časť 4.3).

Inhibítory enzýmu cytochrómu P-450 (CYP)

Cilostazol je extenzívne metabolizovaný enzýmami CYP, najmä CYP3A4 a CYP2C19 a v menšej miere CYP1A2. Tento dehydro-metabolit so 4 – 7 násobnou potenciou cilostazolu pri inhibícii agregácie trombocytov je primárne tvorený prostredníctvom CYP3A4. 4'-trans-hydroxy metabolit s potenciou jednej pätiny cilostazolu je primárne tvorený prostredníctvom CYP2C19 .

Preto liečivá inhibujúce CYP3A4 (napr. niektoré makrolidy, azolové antimykotiká, inhibítory proteázy) alebo CYP2C19 (ako napríklad inhibítory protónovej pumpy, PPI) zvyšujú celkovú farmakologickú aktivitu a môžu potenciálne zvýšiť nežiaduce účinky cilostazolu. V dôsledku toho je u pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A4 alebo CYP2C19 odporúčaná denná dávka 50 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Podávanie cilostazolu s erytromycínom (inhibítor CYP3A4) malo za následok zvýšenie AUC cilostazolu o 72 % a bolo sprevádzané 6 % zvýšením AUC dehydro-metabolitu spolu s 119 % zvýšením AUC 4-trans-hydroxymetabolitu.

Na základe AUC sa celková farmakologická aktivita cilostazolu pri súbežnom podávaní s erytromycínom zvyšuje o 34 %. Podľa týchto údajov je odporúčaná dávka cilostazolu pri užívaní erytromycínu a podobných liečiv (napr. klaritromycínu) 50 mg dvakrát denne.

Súbežné podanie ketokonazolu (inhibítor CYP3A4) s cilostazolom malo za následok 117 % nárast AUC cilostazolu, ktorý bol sprevádzaný 15 % poklesom AUC dehydro-metabolitu a 87 % nárastom AUC 4'-trans-hydroxy metabolitu. Na základe AUC sa celková farmakologická aktivita cilostazolu pri súbežnom podávaní ketokonazolu zvyšuje o 35 %. Na základe týchto údajov je odporúčaná dávka cilostazolu v prítomnosti ketokonazolu alebo podobných liečiv (napr. itrakonazolu) 50 mg dvakrát denne.

Podávanie cilostazolu s diltiazemom (slabý inhibítor CYP3A4) malo za následok zvýšenie AUC cilostazolu o 44 %, ktoré bolo sprevádzané 4 % zvýšením AUC dehydro-metabolitu a 43 % zvýšením AUC 4'-trans-hydroxy metabolitu.

Na základe AUC sa celková farmakologická aktivita cilostazolu pri súbežnom podávaní s diltiazemom zvyšuje o 19 %. Na základe týchto údajov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Podanie jednej dávky 100 mg cilostazolu s 240 ml grapefruitového džúsu (inhibítor intestinálneho CYP3A4) nemalo žiaden pozoruhodný účinok na farmakokinetiku cilostazolu. Na základe týchto údajov nie je potrebná žiadna úprava dávky. Klinicky relevantný vplyv na cilostazol je možný v prípade väčšieho množstva grapefruitové­ho džúsu.

Podanie cilostazolu s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) zvýšilo AUC cilostazolu o 22 %, čo bolo sprevádzané 68 % zvýšením AUC dehydro-metabolitu a 36 % poklesom AUC 4'-trans-hydroxy metabolitu. Na základe AUC sa celková farmakologická aktivita pri súbežnom podávaní s omeprazolom zvyšuje o 47 %. Na základe týchto údajov je v prítomnosti omeprazolu odporúčaná dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denne.

Substráty enzýmu cytochrómu P-450

Bolo preukázané, že cilostazol zvyšuje AUC lovastatínu (senzitívny substrát CYP3A4) a jeho P-hydroxy kyseliny o 70 %. Zvýšenú pozornosť je potrebné venovať v prípade súbežného podávania cilostazolu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. cisaprid, halofantrín, pimozid, deriváty ergotamínu) . Zvýšenú pozornosť je potrebné venovať v prípade súbežného podávania so statínmi metabolizovanými CYP3A4, napríklad simvastatínom, atorvastatínom a lovastatínom.

Induktory enzýmu cytochrómu P-450

Účinok induktorov CYP3A4 a CYP2C19 (ako napríklad karbamazepín, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný) na farmakokinetiku cilostazolu nebol vyhodnotený. Teoreticky môže dôjsť k zmene antiagregačného účinku a preto je potrebný dôsledný monitoring pri súbežnom podávaní cilostazolu a aktivátorov CYP3A4 a CYP2C19.

• V rámci klinických skúšok spôsobovalo fajčenie (ktoré aktivuje CYP1A2) zníženie koncentrácií cilostazolu v plazme o 18 %.

Iné potenciálne interakcie

Opatrne treba postupovať pri súbežnom podávaní cilostazolu s inou látkou s potenciálom znižovať krvný tlak, a to kvôli možnosti dodatočného hypotonického účinku s reflexnou tachykardiou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje týkajúce sa užívania cilostazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Cilozek sa nesmie užívať počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

• V rámci štúdií realizovaných na zvieratách bolo zistené vylučovanie cilostazolu do materského mlieka. Vylučovanie cilostazolu do ľudského materského mlieka nie je známe. Kvôli možnému škodlivému účinku na novonarodené dieťa dojčené liečenou matkou sa užívanie lieku Cilozek počas laktácie neodporúča.

Fertilita

Cilostazol vratne narúša fertilitu samíc u myší, nie však u iných druhov zvierat (pozri časť 5.3). Klinický význam nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cilostazol môže spôsobiť závrat a pacienti majú byť upozornení na to, že musia byť pri vedení vozidla alebo obsluhovaní stroja opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických skúšaniach patrili k najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám bolesť hlavy (u > 30 %), hnačka a abnormálna stolica (u > 15 % v prípade oboch reakcií). Tieto reakcie mali zvyčajne slabú až miernu intenzitu a niekedy sa zmiernili znížením dávky.

Nežiaduce reakcie hlásené počas klinických skúšaní a obdobia po uvedení na trh sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke.

Frekvencie výskytu:

Veľmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov nemožno stanoviť)

Frekvencie reakcií pozorovaných počas obdobia po uvedení na trh sú považované za neznáme (z dostupných údajov).

Zvýšenie frekvencie palpitácie a edémov končatín bolo pozorované v prípadoch kombinovania cilostazolu s inými vazodilatátormi, ktoré spôsobujú reflexnú tachykardiu, napr. dihydropyridínové blokátory kalciových kanálov.

Bolesti hlavy boli jedinou nežiaducou udalosťou, ktorá mala za následok ukončenie terapie u

> 3 % pacientov liečených cilostazolom. Medzi ďalšie časté príčiny ukončenia liečby patrili palpitácia a hnačka (v oboch prípadoch 1,1 %).

Cilostazol samotný môže so sebou niesť riziko krvácania a toto riziko môže byť potencované súbežným podaním akejkoľvek inej látky s takýmto potenciálom.

Riziko vnútroočného krvácania môže byť vyššie u pacientov s diabetom.

U pacientov nad 70 rokov sa zistila zvýšená frekvencia hnačky a palpitácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú len obmedzené informácie o akútnom predávkovaní u ľudí. Medzi predpokladané prejavy a príznaky patria silné bolesti hlavy, hnačka, tachykardia a možno srdcové arytmie.

Pacienti musia byť pod dohľadom a dostať podpornú liečbu. Žalúdok má byť vyprázdnený vyvolaním vracania alebo pomocou výplachu podľa toho, čo je vhodné.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, antiagreganciá trombocytov okrem heparínu ATC kód: B01AC23

Mechanizmus účinku

Na základe údajov získaných z deviatich placebom kontrolovaných štúdií (v ktorých užívalo cilostazol 1 634 pacientov) bolo preukázané, že cilostazol zlepšuje výkonnosť na základe posúdenia zmien Absolútnej Klaudikačnej Vzdialenosti (ACD, Absolute Claudication Distance alebo maximálnej vzdialenosti prejdenej pešo) a Počiatočnej Klaudikačnej Vzdialenosti (ICD, Initial Claudication Distance alebo vzdialenosti prejdenej pešo bez bolestí) po testovaní na bežeckom páse. Po 24 týždňovej liečbe cilostazolom 100 mg 2 x denne sa nárasty priemerného ACD pohybovali medzi 60,4 a 129,1 m, zatiaľ čo priemerné nárasty ICD sa pohybovali medzi 47,3 a 93,6 m.

Metaanalýza založená na rozdieloch vážených priemerov v rámci deviatich štúdií naznačila, že došlo k výraznému absolútnemu celkovému zlepšeniu oproti východiskovému stavu maximálnej vzdialenosti prejdenej pešo (ACD) o 42 m pri podávaní cilostazolu 100 mg 2 x denne v porovnaní so zlepšením dosiahnutým pri podávaní placeba. To zodpovedá relatívnemu zlepšeniu o 100 % v porovnaní s placebom. Tento účinok bol nižší u diabetikov ako u nediabetikov.

Farmakodynamické účinky

Štúdie na zvieratách preukázali, že cilostazol má vazodilatačné účinky, čo sa potvrdilo aj v rámci malých štúdiách u ľudí, u ktorých bol meraný prietok krvi v členku pomocou pletyzmografie. Cilostazol zároveň inhibuje aj proliferáciu buniek hladkých svalov u potkanov a ľudských buniek hladkých svalov in vitro a inhibuje reakciu rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek, ktorá spôsobuje ich uvoľňovanie a reakciu PF-4 v ľudských krvných doštičkách.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie na zvieratách a u ľudí (in vivo a ex vivo) ukázali, že cilostazol spôsobuje reverzibilnú inhibíciu zhlukovania krvných doštičiek. Táto inhibícia účinkuje proti veľkému rozsahu agregantov (vrátane šmykového napätia, kyseliny arachidónovej, kolagénu, ADP a adrenalínu); u ľudí trvá táto inhibícia až 12 hodín a po ukončení podávania cilostazolu nastáva obnova zhlukovania do 48 až 96 hodín bez reakčného nadmerného zhlukovania. Predmetom skúmania boli účinky na cirkulujúce plazmatické lipidy u pacientov užívajúcich cilostazol. Po 12 týždňoch, v porovnaní s placebom, spôsobil cilostazol 100 mg podávaný 2 x denne zníženie triglyceridov o 0,33 mmol/l (15 %) a zvýšenie HDL-cholesterolu 0,10 mmol/l (10 %).

Uskutočnila sa fáza IV randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie s cieľom vyhodnotiť dlhodobé účinky cilostazolu so zameraním na mortalitu a bezpečnosť. Celkovo užívalo cilostazol alebo placebo 1 439 pacientov s intermitentnou klaudikáciou bez zlyhávania srdca a to počas obdobia troch rokov. Čo sa týka mortality, sledovaná 36-mesačná Kaplan-Meierova miera úmrtnosti súvisiaca s liekom, ktorý bol predmetom štúdie so stredným časom skúmaného lieku 18 mesiacov predstavovala 5,6 % (95 % CI z 2,8 na 8,4 %) pri cilostazole a 6,8 % (95 % CI z 1,9 na 11,5 %) pri placebe. Dlhodobá liečba pomocou cilostazolu neviedla k vzniku obáv týkajúcich sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po viacnásobnom podaní cilostazolu 100 mg dvakrát denne u pacientov s periferálnym vaskulárnym ochorením bol stabilný stav dosiahnutý do 4 dní.

Distribúcia

95 – 98 % cilostazolu je viazaných na proteíny, predovšetkým na albumín. Dehydro-metabolit sa viaže na proteíny v rozsahu 97,4 % a 4'-trans-hydroxy metabolit v rozsahu 66 %.

Biotransformácia

Neexistuje žiaden dôkaz o tom, že cilostazol aktivuje mikrozomálne enzýmy v pečeni.

Eliminácia

Zjavný polčas eliminácie cilostazolu je 10,5 hodiny. Dva hlavné metabolity, dehydro-cilostazol a 4'- transhydroxy-cylostazol majú podobné zjavné polčasy. Dehydro-metabolit je 4–7 krát aktívnejší antiagregant krvných doštičiek ako základná zlúčenina a 4'-trans-hydroxy metabolit dosahuje pätinu jej aktivity. Plazmatické koncentrácie (merané pomocou AUC) dehydro a 4'-trans-hydroxy metabolitov predstavujú ~41 % a ~12 % koncentrácií cilostazolu.

Cilostazol je eliminovaný predovšetkým metabolicky a následne sú metabolity vylučované močom. Cytochróm P-450 CYP3A4, v menšej miere CYP2C19 a v ešte menšej miere aj CYP1A2 sú primárnymi izoenzýmami, ktoré sa podieľajú na jeho metabolizme.

Primárnou cestou eliminácie je vylučovaním v moči (74 %), zvyšná časť je vylučovaná stolicou. V moči nie je vylučované žiadne merateľné množstvo nezmeneného cilostazolu a menej než 2 % dávky sú vylučované ako dehydro-cilostazol metabolit. Približne 30 % dávky je vylučovaných močom ako 4'-trans-hydroxy metabolit. Zvyšná časť je vylučovaná vo forme metabolitov, pričom žiaden z nich neprekračuje 5 % celkového vylúčeného objemu.

Linearita/neli­nearita

Cmax cilostazolu a jeho primárne cirkulujúce metabolity stúpajú v miere nižšej než úmernezvyšujúcim sa dávkam. Avšak AUC cilostazolu a jeho metabolitov sa zvyšuje približne úmerne dávke.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

U zdravých subjektov vo veku 50 až 80 rokov nebola farmakokinetika cilostazolu a jeho metabolitov výrazne ovplyvnená vekom alebo pohlavím.

Poškodenie obličiek

U subjektov so závažným poškodením obličiek bola voľná frakcia cilostazolu o 27 % vyššia, Cmax bol nižší o 29 % a AUC o 39 % nižšie než u subjektov s normálnou funkciou obličiek. V porovnaní so subjektmi s normálnou funkciou obličiek bol Cmax nižší o 41 % a AUC dehydro metabolitu bol o 47 % nižší u subjektov so závažným poškodením obličiek. U subjektov so závažným poškodením obličiek bol Cmax vyšší o 173 % a AUC 4'-trans-hydroxy cilostazolu bol vyšší o 209 %. Tento liek nesmie byť podávaný pacientom s klírensom kreatinínu <25ml/min (pozri časť 4.3).

Poškodenie pečene

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s miernym až závažným poškodením pečene a keďže je cilostazol vo veľkej miere metabolizovaný práve enzýmami pečene, títo pacienti nesmú užívať tento liek (pozri časť 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cilostazol a viaceré jeho metabolity sú inhibítory fosfodiesterázy III, ktoré potláčajú degradáciu cyklického AMP, čo spôsobuje zvýšené cAMP v rôznych tkanivách vrátane trombocytov a krvných ciev.

Podobne ako v prípade iných inotropných a vazodilatačných látok spôsobil cilostazol kardiovaskulárne lézie u psov. Takéto lézie sa nepozorovali u potkanov alebo opíc a sú považované za druhovo špecifické Skúmanie QTc u psov a opíc nepreukázalo žiadnu prolongáciu po podaní cilostazolu alebo jeho metabolitov.

Štúdie mutagenity boli negatívne pre mutáciu génov baktérií, opravy bakteriálnej DNA, mutáciu génov buniek cicavcov a chromozómové aberácie kostnej drene myší in vivo.

V in vitro testoch na ovariálnych bunkách škrečka čínskeho spôsobil cilostazol mierny, avšak signifikantný nárast frekvencie chromozomálnej aberácie. V dvojročných štúdiách týkajúcich sa karcinogenity u potkanov pri perorálnych (v strave podávaných) dávkach do 500 mg/kg/deň a u myší pri dávkach do 1000 mg/kg/deň neboli pozorované žiadne nezvyčajné neoplastické výsledky.

Cilostazol inhiboval dozrievanie oocytov u myší in vitro a u myších samíc spôsobil vratné narušenie fertility. U potkanov a primátov (okrem ľudí) neboli pozorované žiadne účinky na fertilitu. Význam pre ľudí nie je známy.

U potkaních samičiek, ktorým bol podávaný počas gravidity, došlo k zníženiu hmotnosti plodov. Okrem toho bol pri vysokých dávkach zaznamenaný výskyt väčšieho počtu plodov s externými, viscerálnymi skeletálnymi abnormalitami. Pri nižších dávkach boli pozorované retardácie osifikácie. Expozícia v poslednej fáze gravidity mala za následok zvýšenú frekvenciu mŕtvo narodených plodov a nižšie hmotnosti mláďat. U králikov bola pozorovaná zvýšená frekvencia retardácie osifikácie sterna.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

kukuričný škrob

mikrokryštalická celulóza

vápenatá soľ karmelózy

hypromelóza

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatule obsahujú balenia so 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 tabletami v blistroch z PVC/PVDC/hliníka.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Adamed Sp. z o.o.

Pienków 149

05–152 Czosnów

Poľsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0170/14-S