Clopidogrel Actavis 75 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Actavis 75 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 97,86 mg klopidogrel bisulfátu, čo zodpovedá 75 mg klopidogrelu.

Pomocné látky so známym účinkom: každá filmom obalená tableta obsahuje 78,14 bezvodej laktózy a 0,29 mg lecitínu (obsahuje sójový olej)(E322).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Ružové okrúhle bikonvexné, 9 mm filmom obalené tablety s vyrytým „I“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia aterotrombotických príhod

Klopidogrel je indikovaný:

• dospelým pacientom po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo pacienti s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.
• dospelým pacientom s akútnym koronárnym syndrómom:

• - akútny koronárny syndróm bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobujúcich sa zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylo­vou (ASA)

• - akútny infarkt myokardu s eleváciou segmentu ST v kombinácii s ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných na trombolytickú liečbu.

Prevencia aterotrombotických a trombembolických príhod pri atriálnej fibrilácii

U dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou, ktorí majú minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody, liečba antagonistami vitamínu K nie je vhodná, a ktorí majú nízke riziko krvácania, je klopidogrel indikovaný v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou na prevenciu aterotrombotických a trombembolických príhod, vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí a starší pacienti

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

• - bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom sa má začať jednou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg raz denne (spolu s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v dávke od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávkovanie ASA presahovalo 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinických skúšaní podporujú užívanie klopidogrelu počas 12 mesiacov, pričom maximálny prínos sa pozoroval v 3. mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

• - akútny infarkt myokardu s eleváciou segmentu ST: klopidogrel sa má podávať v jednej dennej dávke 75 mg s počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg v kombinácii s ASA a trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov sa klopidogrel má začať podávať bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa má začať čím skôr, hneď ako sa objavia príznaky, a má trvať najmenej 4 týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA sa po období dlhšom ako 4 týždne v tomto nastavení neskúmal (pozri časť 5.1).

Pacientom s atriálnou fibriláciou sa má klopidogrel podávať v jednej dennej dávke 75 mg. Kyselina acetylsalicylová (75 – 100 mg denne) sa má iniciovať a podávať v kombinácii s klopidogrelom (pozri časť 5.1).

V prípade vynechania dávky:

• – počas menej ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase;

• – po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.

Pediatrická populácia

Klopidogrel sa nemá podávať deťom, z dôvodu obáv týkajúcich sa účinnosti (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Môže sa podávať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, sójový olej, arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Závažná porucha funkcie pečene.
• Aktívne patologické krvácanie, ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvácanie a poruchy krvi

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, ak sa počas liečby objavia klinické príznaky poukazujúce na krvácanie, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných primeraných testov (pozri časť 4.8).

Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež pacientom liečených ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov alebo selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) alebo inými liekmi spojenými s rizikom krvácania ako je pentoxyfilín (pozri časť 4.5).

U pacientov je potrebné starostlivo sledovať akékoľvek príznaky krvácania, vrátane okultného krvácania, a to najmä počas prvých týždňov liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo chirurgickom výkone. Súčasné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je dočasne nežiaduci, podávanie klopidogrelu sa musí 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s poškodeniami s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointesti­nálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) musia hlásiť svojmu lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Po užívaní klopidogrelu bola veľmi zriedkavo hlásená trombotická trombocytopenická purpura (TTP), niekedy po krátkodobom podávaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je potenciálne smrteľný stav, ktorý si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Získaná hemofília

Po užití klopidogrelu bola hlásená získaná hemofília. V prípadoch, ak je potvrdený ojedinelý výskyt predĺženia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT, Activated Partial Thromboplastin Tine) s krvácaním alebo bez krvácania , je potrebné vziať do úvahy možnosť získanej hemofílie. Pacientov s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie musí liečiť špecializovaný lekár a liečba klopidogrelom sa musí ukončiť.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP 2C19)

Farmakogenetika: u pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu klopidogrelu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne prostredníctvom CYP2C19, predpokladá sa, že užívanie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému používaniu liekov, ktoré silno alebo stredne silno inhibujú CYP 2C19 (zoznam inhibítorov CYP 2C19, pozri časť 4.5, tiež časť 5.2).

Substráty CYP2C8

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi

U pacientov sa musí zhodnotiť anamnéza hypersenzitivity na tienopyridíny (ako napr. klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené hematologické reakcie ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti, môžu mať zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo odlišnej reakcie na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča starostlivo sledovať príznaky hypersenzitivity.

Porucha funkcie obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú nedostatočné. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Intolerancia galaktózy, lapónsky deficit laktázy, glukózo-galaktózova malabsorpcia

Liek obsahuje laktózu. Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy.

Lecitín

Liek obsahuje lecitín (sójový olej). Ak má pacient hypersenzitivitu na arašidy alebo sóju, tento liek nesmie užívať.

Nádoba na tablety obsahuje vysušovadlo, ktoré sa nesmie prehltnúť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá

Súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu 75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa

Pacientom, ktorí sú súbežne liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa má klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylosalicylová (ASA)

ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne počas jedného dňa nepredĺžilo výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a kyselinou acetylosalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až počas 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín

• V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu agregácie trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká

Bezpečnosť súčasného podávania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní ASA a trombolytikami a heparínom (pozri časť 4.8).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs)

• V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAIDs nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointesti­nálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

SSRI

Keďže SSRI ovplyvňujú aktiváciu doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, musia sa SSRI súčasne s klopidogrelom podávať opatrne.

Iné súbežne podávané lieky

Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že užívanie liekov, ktoré inhibujú tento enzým, bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému podávaniu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

Medzi lieky, ktoré sú silné a stredne silné inhibítori CYP2C19, patria omeprazol a exomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, karbamazepín, oxkarbazepín a efavirenz.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI)

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívneho metabolitu o 45 % (nasycovacia dávka) a o 40 % (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39 % (nasycovacia dávka) a 21 % (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

• V observačných aj klinických štúdiách sa zistili nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK)/farmakody­namickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému použitiu omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20 % (nasycovacia dávka) a o 14 % (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15 % a o 11 %. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné lieky, ktoré znižujú množstvo žalúdočnej kyseliny alebo antacidá, zasahujú do antiagregačnej aktivity klopidogrelu.

Iné súbežne podávané lieky

S cieľom zistenia potencionálnej farmakodynamickej a fakmakokinetickej interakcie medzi klopidogrelom a ďalšími sprievodnými liečivami boli vykonané viaceré klinické štúdie, v ktorých nebola zistená žiadna klinicky významná farmakodynamická interakcia pri súčasnom podávaní klopidogrelu s atenolom, nifedipínom alebo s kombináciou atenololu a nifedipínu. Súbežné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súbežnom užívaní klopidogrelu nezmenila. Antacidá neovplyvnili absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE naznačujú, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Lieky, ktoré sú substrátmi CYP2C8: U zdravých dobrovoľníkov preukázal klopidogrel zvyšovanie expozície repaglinidu. In vitro štúdie preukázali, že glukuronidový metabolit klopidogrelu spôsobuje zvyšovanie expozície repaglinidu inhibíciou CYP2C8. Vzhľadom na riziko zvýšených plazmatických koncentrácií je pri súbežnom podávaní klopidogrelu a liekov, ktoré sa primárne vylučujú metabolizmom CYP2C8 (napr. repaglinid, paklitaxel), potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, štúdie zamerané na interakciu klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, neboli vykonané. U pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, v ktorých súčasne s klopidogrelom užívali rôznorodé liečivá, ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/IIIa, sa neobjavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vzhľadom na to, že nie sú k dispozícií žiadne klinické údaje o vystavení sa klopidogrelu počas tehotenstva, v rámci bezpečnostných opatrení je vhodnejšie klopidogrel počas gravidity neužívať.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Z bezpečnostného hľadiska sa počas liečby klopidogrelom nemá pokračovať v laktácii.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel má len zanedbateľný alebo žiaden vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac než 44 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 12 000 pacientov liečených 1 rok alebo viac. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň bola porovnateľná s ASA 325 mg/deň v štúdiách CAPRIE bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE A sú uvedené nižšie. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou hlásenou reakciou v prvom mesiaci liečby v klinických štúdiách a získanou aj z post marketingových skúseností je krvácanie.

• V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Výskyt závažných prípadov bol porovnateľný pre klopidogrel aj pre ASA.

• V CURE, počas 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom plus ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k zvýšeniu závažného krvácania. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel plus ASA, sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe plus ASA v 6,3 %.

• V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASA verzus skupina placebo plus ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné

• V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

• V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine klopidogrel + ASA ako v skupine placebo + ASA (6,7 % oproti 4,3 %). Závažné krvácanie malo prevažne extrakraniálny pôvod v oboch skupinách (5,3 % v skupine klopidogrel + ASA; 3,5 % v skupine placebo + ASA), predovšetkým

z gastrointes­tinálneho traktu (3,5 % oproti 1,8 %). V skupine klopidogrel + ASA bola prevaha intrakraniálneho krvácania v porovnaní so skupinou placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Medzi skupinami sa nezaznamenal štatisticky významný rozdiel vo výskyte fatálneho krvácania (1,1 % v skupine klopidogrel + ASA a 0,7 % v skupine placebo + ASA) a hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (0,8 % a 0,6 %, v uvedenom poradí).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

• V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (>1/100 až <1/10);

menej časté (>1/1000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme ( z dostupných údajov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, je potrebné zvážiť adekvátnu terapiu. Nie je známe žiadne antidotum proti farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje promptná korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiagreganciá trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC04.

Mechanizmus účinku

Klopidogrel je prodrug, ktorého jeden metabolit je inhibítorom agregácie trombocytov. Klopidogrel musí byť metabolizovaný enzýmami CYP450, aby vytváral aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje naviazanie adenozín-difosfátu (ADP) na jeho doštičkové receptory P2Y12 a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. V dôsledku ireverzibilnej väzby sú doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7–10 dní) inaktívne a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia trombocytov indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokádou amplifikácie trombocytovej aktivácie uvoľneným ADP.

Pretože aktívny metabolit je vytváraný enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liekmi, u nie všetkých pacientov bude agregácia trombocytov dostatočná.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím a siedmym dňom. V rovnovážnom stave, priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg/deň bola medzi 40 % a 60 %. V priebehu 5 dní po prerušení liečby sa agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne vracali na východiskové hodnoty .

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť klopidogrelu boli hodnotené v 5 dvojito-zaslepených štúdiách zahrňujúcich viac ako 88 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa porovnával klopidogrel s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácií s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdií CAPRIE bolo zahrnutých 19,185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (medzi 7 dňami a 6 mesiacmi) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

Klopidogrel v porovaní s ASA významne znižoval výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA

(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % IS: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [IS: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä u tých, ktorí mali v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS:8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; IS: –5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = –4,0 %; IS: –22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku <75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

Do štúdie CURE bolo zaradených 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace o ischémii. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T v porovnaní s hornou hranicou referenčného rozpätia. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny s klopidogrelom (nasycovacia dávka 300 mg, po nej 75 mg/deň, n = 6 259) alebo s placebom (n = 6 303), pričom v oboch skupinách sa zároveň podávala ASA (75 – 325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE sa 823 (6,6 %) pacienti súbežne liečili antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov sa podávali heparíny a relatívna miera krvácania nebola pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnená sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne ukazovateľ (kardiovaskulárna -KV – smrť, infarkt myokardu – IM, alebo náhla cievna mozgová príhoda) bol 582 (9,3 %) v skupine s klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine s placebom. V skupine s klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % I: 10 – 28 %, p = 0,00009) – 17 % zníženie relatívneho rizika u pacientov liečených konzervatívnSe, 29 % u pacientov, ktorí podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angioplastiku (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) so stentom alebo bez neho a 10 % u pacientov, ktorí podstúpili aorto-koronárne premostenie ( coronary artery bypass graft, CABG). Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa v štúdii počas intervalu 0 – 1 mesiac znížilo o 22 % (IS: 8,6 – 33,4), počas 1 – 3 mesiacov o 32 % (IS: 12,8 – 46,4), 3 – 6 mesiacov o 4 % (IS: –26,9 – 26,7), 6 – 9 mesiacov o 6 % (IS: –33,5 – 34,3) a 9 – 12 mesiacov o 14 % (IS: –31,6 – 44,2). Prínos pozorovaný v skupine klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko krvácania pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE sa spájalo s poklesom potreby podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %, IS: 24,3 – 57,5 %) a inhibítorov GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %, IS: 6,5 – 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine s klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine s placebom 1 187 (18,8 %). V skupine s klopidogrelom sa relatívne riziko znížilo o 14 % (95 % IS: 6 – 21 %, p = 0,0005). Tento prínos sa dosiahol hlavne vďaka štatisticky významnému zníženiu incidencie IM (287 [4,6 %] v skupine s klopidogrelom a 363 [5,8 %] v skupine s placebom. Nepozoroval sa žiadny vplyv na mieru opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané v populáciách s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q IM, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetom, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím atď.) sa zhodovali s výsledkami primárnej analýzy. Najmä údaje z analýzy 2 172 pacientov post-hoc (17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Takže výsledky z tejto podskupiny sú v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhodobej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a inhibítory ACE). Účinnosť klopidogrelu sa pozorovala nezávisle od dávky ASA (75 – 325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola hodnotená u pacientov s akútnym IM s eleváciou segmentu ST v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

Štúdie CLARITY sa zúčastnilo 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacientom sa podával klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, po nej 75 mg/deň, n = 1 752) alebo placebo (n = 1 739), v obidvoch skupinách v kombinácii s ASA (nasycovacia dávka 150 – 325 mg, po nej 75 – 162 mg/deň), fybrinolytikom a podľa vhodnosti heparínom. Pacienti boli sledovaní 30 dní. Primárny ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrti alebo rekurentného IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, ktorí nepodstúpili angiografiu, bol primárny ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov > 65 rokov. Celkovo sa

• 99.7 % pacientov podávali fybrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity:

• 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % inhibítory ACE a 63 % statíny.

• 27.8 % žien, 58,4 % pacientov > 60 rokov (26 % > 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorým sa podávali fibrinolytiká.

Klopidogrel významne znižoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie opakovaného infarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p = 0,002), čo predstavuje absolútny pokles 0,5 % a 0,9 % v uvedenom poradí. Tento prínos bol konzistentný, čo sa týka veku, pohlavia, podávania/nepo­dávania fibrinolytík a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Atriálna fibrilácia

Štúdie ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie programu ACTIVE, zahŕňali pacientov s atriálnou fibriláciou (AF), ktorí mali minimálne jeden rizikový faktor pre cievnu príhodu. Lekári zaradili pacientov na základe vstupných kritérií do štúdie ACTIVE-W, ak boli kandidátmi na liečbu antagonistami vitamínu K (VKA) (ako napr. warfarín). Do štúdie ACTIVE-A boli zaradení pacienti, ktorí nemohli dostať liečbu VKA, pretože neboli schopní alebo ochotní prijať liečbu.

Štúdia ACTIVE-W preukázala, že antikoagulačná liečba s antagonistami vitamínu K bola účinnejšia ako podávanie klopidogrelu a ASA.

Štúdia ACTIVE-A (N = 7 554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + ASA (N = 3 772) s placebom + ASA (N = 3 782). Odporúčaná dávka ASA bola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli liečení po dobu 5 rokov.

Pacienti randomizovaní v programe ACTIVE mali dokumentovanú AF, t.j. buď permanentnú AF alebo najmenej 2 epizódy intermitentnej AF za posledných 6 mesiacov a mali minimálne jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: vek > 75 rokov alebo vek 55 až 74 rokov a buď diabetes mellitus vyžadujúci liečbu alebo dokumentovaný predchádzajúci IM alebo dokumentovanú ischemickú chorobu srdca; liečbu systémovej hypertenzie, predchádzajúcu náhlu cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak (TIA) alebo necerebrálnu systémovú embóliu, dysfunkciu ľavej komory s ejekčnou frakciou < 45 %; dokumentované poruchy periférnych ciev. Priemerná hodnota CHADS2 bola 2,0 (rozpätie 0–6).

Hlavné vylučovacie kritéria boli dokumentovaná vredová choroba počas posledných 6 mesiacov, predchádzajúca intracerebrálna hemorágia, signifikantná trombocytopénia (počet trombocytov < 50 × 109/l); požiadavka na klopidogrel alebo perorálne antikoagulanciá (OAC); alebo neznášanlivosť niektorej z týchto dvoch látok. Sedemdesiattri percent (73 %) pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A nemohlo užívať VKA vzhľadom na hodnotenie lekára, pre neschopnosť spĺňať INR (International Normalised Ratio) monitoring, predispozíciu k pádu alebo zraneniu hlavy alebo mali špecifické riziko krvácania; v 26 % prípadov bolo rozhodnutie lekára založené na pacientovej neochote užívať VKA.

• 41,8 % pacientov tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6 % pacientov malo > 75 rokov. Celkovo 23 % pacientov užívalo antiarytmiká, 52,1 % beta-blokátory, 54,6 % ACE inhibítory a 25,4 % statíny.

Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (čas do prvej náhlej cievnej mozgovej príhody, infarktu myokardu, necerebrálnej systémovej embólie alebo vaskulárnej smrti), bol 832 (22,1 %) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA a 924 (24,4 %) v skupine placebo + ASA (relatívne zníženie rizika o 11,1 %, 95 % CI 2,4 % až 19,1 %; p=0,013), a to predovšetkým vzhľadom na výrazné zníženie výskytu náhlej cievnej mozgovej príhody. Náhla cievna mozgová príhoda sa vyskytla u 296 (7,8 %) pacientov užívajúcich klopidogrel + ASA a u 408 (10,8 %) pacientov užívajúcich placebo + ASA (relatívne zníženie rizika, 28,4 %; 95 % Cl, 16,8 % až 38,3 %; p=0,00001).

Pediatrická populácia

• V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku

• V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov (novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu (n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy. Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne 88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň). Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120 dňom života po udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel

a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti tejto štúdie dostalo 26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednotlivej a opakovanej perorálnej dávke 75 mg za deň rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg) sa dosahujú približne 48 minút po podaní. Vzhľadom na vylučovanie metabolitov klopidogrelu močom absorpcia je najmenej 50 %.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na plazmatické proteíny (98 %, resp. 94 %). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Biotransformácia

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizovaný v dvoch hlavných metabolických cestách: jedna je sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na inaktívne deriváty kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a druhá je sprostredkovaná viacerými izoenzýmami cytochrómu P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následným metabolizmom 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktívny metabolit, tiolový derivát klopidogrelu. Aktívny metabolit je tvorený prevažne pomocou CYP2C19, s účasťou niekoľkých ďalších enzýmov CYP, vrátane CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4.Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, čím inhibuje agregáciu trombocytov.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až 60 minút po podaní.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného ¹⁴C bolo u ľudí približne 50 % klopidogrelu vylúčených močom a približne 46 % stolicou počas 120-hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg bol polčas rozpadu klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas rozpadu hlavného cirkulujúceho (inaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Pri tvorbe tak aktívneho metabolitu ako aj intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a antiagregačný efekt, hodnotený ex vivo pomocou merania agregácie krvných doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 zodpovedá plne funkčnému metabolizmu, zatiaľ čo alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú nefunkčné. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoria väčšinu aliel so zredukovanou funkciou u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85 %) a ázijskej rasy (99 %). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7, a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so zníženou funkciou ako je uvedené vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

• V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel

• V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28 % u intermediálnych metabolizérov a o 72 % u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa inhibícia krvného zrážania (5 p.M ADP) znížila s rozdielmi 5,9 % a 21,4 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

• V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov

• V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

• V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto zmeny sa vyskytli pri dávkach predstavujúcich najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutických dávkach klopidogrelu neboli u ľudí pozorované žiadne účinky na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach boli u potkanov a paviánoch zaznamenané žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu podávaného 78 týždňov myšiam a 104 týždňov potkanom v dávkach až do 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxická aktivita klopidogrelu bola testovaná vo rôznych in vitro a in vivo genotoxických štúdiách a nebola preukázaná.

Vplyv klopidogrelu na fertilitu samčekov a samičiek potkanov nebol zistený a nemá ani teratogénny potenciál u potkanov alebo králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo alebo jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. Z tohto dôvodu nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita) alebo nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

bezvodá laktóza mikrokryštalická celulóza krospovidón (typ A) glycerol-dibehenát

mastenec

Obal tablety:

polyvinylalkohol

mastenec

makrogol 3350

lecitín (sójový olej) (E322) oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

PVC/PE/PVDC-Al blistre: 1 rok

Al/Al blistre a nádoba na tablety: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PE/PVDC-Al blistre: Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Al/Al blistre a nádoba na tablety: Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-Al alebo Al/Al blistre

Nádoba na tablety (HDPE) s uzáverom na zacvaknutie (LDPE) a bezpečnostným krúžkom a vysušovadlom (silkagél).

Veľkosti balenia

Blistre: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 alebo 100 tabliet. Nádoba na tablety: 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76–78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0362/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8.júna 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25.marca 2015