Clopigamma 75 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Clopigamma 75 mg

filmom obalené tablety

2.   KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg hydrogenovaného ricínového oleja, 177,50 mg laktózy a 1,2 mg butylhydroxya­nizolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Clopigamma 75 mg sú červené, okrúhle filmom obalené tablety s priemerom 11 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia aterotrombotických príhod

Klopidogrel je indikovaný:

• dospelým pacientom po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.
• dospelým pacientom s akútnym koronárnym syndrómom:

– akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non Q-infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobujúcich sa zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylo­vou (ASA)

– akútny infarkt myokardu s eleváciou segmentu ST v kombinácii s ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných na trombolytickú liečbu.

Prevencia aterotrombotických a tromboembolických príhod pri atriálnej fibrilácii

U dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou, u ktorých liečba antagonistami vitamínu K (VKA) nie je vhodná a majú minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody a nízke riziko krvácania, je klopidogrel indikovaný v kombinácii s ASA na prevenciu aterotrombotických a tromboembolických príhod vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

• Dospelí a pacienti vo vyššom veku

• – bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non Q-infarkt myokardu): liečba klopidogrelom sa má začínať jednorazovou nasycovacou dávkou 300 mg a potom sa má pokračovať dávkovaním klopidogrelu 75 mg raz denne (spolu s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v dávke od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, odporúča sa, aby dávkovanie ASA nepresahovalo 100 mg. Optimálna dĺžka liečby sa oficiálne nestanovila. Údaje získané z klinických skúšaní podporujú užívanie klopidogrelu počas 12 mesiacov, pričom maximálny prospech sa pozoroval v 3. mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

• – pri akútnom infarkte myokardu s eleváciou segmentu ST: klopidogrel sa má podávať ako jednorazová denná dávka 75 mg s počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov sa klopidogrel má začať podávať bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa má začínať podľa možnosti čím skôr, hneď po tom, ako sa objavia príznaky, a má trvať najmenej 4 týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA po období dlhšom ako 4 týždne sa v tomto nastavení neskúmal (pozri časť 5.1).

• Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.
• Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.
• Pediatrická populácia
• Poškodenie funkcie obličiek
• Poškodenie funkcie pečene

Terapeutické skúsenosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Môže sa podávať s jedlom alebo nalačno.

4.3 Kontraindikácie

• Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 2 alebo
• Ťažké poškodenie pečene.
• Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy krvi a krvácania

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií sa má okamžite zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu byť vystavení zvýšenému riziku krvácania po úraze, chirurgickom zákroku alebo iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidovými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs), vrátane Cox-2 inhibítorov, alebo selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) alebo inými liekmi spojenými s rizikom krvácania ako napr. pentoxifylín (pozri časť 4.5). U pacientov sa majú pozorne sledovať akékoľvek znaky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súbežné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je dočasne nežiaduci, klopidogrel sa má vysadiť 7 dní pred chirurgickým zákrokom. Pred akýmkoľvek plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú pacienti užívať nový liek, majú informovať lekára a zubára, že užívajú klopidogrel. Klopidogrel predlžuje čas krvácania a má sa používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú lézie s náchylnosťou ku krvácaniu (predovšetkým gastrointesti­nálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) majú hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobej expozícii. Vyznačuje sa trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou sprevádzanou buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je potenciálne fatálne ochorenie, ktoré si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Získaná hemofília

Po užití klopidogrelu bola hlásená získaná hemofília. V prípadoch, keď je potvrdený ojedinelý výskyt predĺženia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT, activated Partial Thromboplastin Time) s krvácaním alebo bez krvácania, je nutné vziať do úvahy možnosť získanej hemofílie. Pacientov s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie musí liečiť špecializovaný lekár a liečba klopidogrelom sa musí ukončiť.

Nedávna cievna ischemická mozgová príhoda

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní po akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika:

U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Substráty CYP2C8

Opatrnosť je potrebná u pacientov liečených súbežne klopidogrelom a liekmi, ktoré sú substrátmi CYP2C8 (pozri časť 4.5).

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi

U pacientov sa musí zhodnotiť anamnéza hypersenzitivity na tienopyridíny (ako napr. klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené hematologické reakcie ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti, môžu mať zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo odlišnej reakcie na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča starostlivo sledovať príznaky hypersenzitivity.

Poruchy obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poruchou renálnej funkcie sú obmedzené. Klopidogrel sa má preto používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Klopidogrel sa má preto podávať opatrne týmto pacientom (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Clopigamma 75 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,la­pónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky spojené s rizikom krvácania: vzhľadom na možný aditívny účinok existuje zvýšené riziko krvácania. Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní s liekmi spojenými s rizikom krvácania (pozri časť 4.4).

Perorálne antikoagulanciá: súbežné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu 75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopidogrel sa má používať opatrne u pacientov, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanej ADP, ale klopidogrel zosilňuje účinok ASA na agregáciu krvných doštičiek indukovanú kolagénom. Napriek tomu súbežné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel podával súčasne s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch si podávanie klopidogrelu nevyžadovalo úpravu dávky heparínu ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu.

Súbežné podávanie heparínu s klopidogrelom nemalo žiadny vplyv na inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súbežnom používaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný výskytu pozorovanému pri súbežnom podávaní trombolytík a heparínu s ASA (pozri časť 4.8)

NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na chýbajúce interakčné štúdie s inými NSAIDs však nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointesti­nálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Preto sa NSAIDs, vrátane Cox-2 inhibítorov, a klopidogrel majú súbežne podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

SSRI: Keďže SSRI ovplyvňujú aktiváciu doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, musia sa SSRI súčasne s klopidogrelom podávať opatrne.

Iné súbežné liečby: Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám, ktoré sú silné alebo mierne CYP2C19 inhibítory, patria napríklad: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, karbamazepín a efavirenz.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI)

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45 % (nasycovacia dávka) a o 40 % (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39 % (nasycovacia dávka) a 21 % (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu. Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20 % (nasycovacia dávka) a o 14 % (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15 % a o 11 %. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Iné lieky: Uskutočnilo sa viacero iných klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súbežne s inými liekmi na preskúmanie možných farmakodynamických a farmakokinetických interakcií. Ak sa klopidogrel podával súbežne s atenololom, nifedipínom alebo spoločne s atenololom i nifedipínom, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Okrem toho, súbežné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu významne neovplyvnilo farmakodynamickú aktivitu klopidogrelu.

Súbežné podávanie klopidogrelu neovplyvnilo farmakokinetiku digoxínu ani teofylínu. Antacidá neovplyvňovali mieru absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9 sa môžu bezpečne podávať súbežne s klopidogrelom.

Lieky, ktoré sú substrátmi CYP2C8: U zdravých dobrovoľníkov preukázal klopidogrel zvyšovanie expozície repaglinidu. In vitro štúdie preukázali, že glukuronidový metabolit klopidogrelu spôsobuje zvyšovanie expozície repaglinidu inhibíciou CYP2C8. Vzhľadom na riziko zvýšených plazmatických koncentrácií je pri súbežnom podávaní klopidogrelu a liekov, ktoré sa primárne vylučujú metabolizmom CYP2C8 (napr. repaglinid, paklitaxel), potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Okrem informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií uvedených vyššie, interakčné štúdie s klopidogrelom a s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, sa neuskutočnili. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, však užívali súbežne s klopidogrelom rôzne lieky, vrátane diuretík, beta-blokátorov, ACEI, antagonistov vápnika, liekov znižujúcich cholesterol, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez dôkazu o klinicky významných nežiaducich interakciách.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu počas gravidity, ako preventívne opatrenie sa neodporúča používať klopidogrel počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fe­tálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa v rámci prevencie nemá pokračovať s dojčením.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 44 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 12 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v CAPRIE bola podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sú uvedené nižšie. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketin­gových skúseností je krvácanie.

• V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Incidencia klinicky závažného krvácania bola pri klopidogrele podobná ako pri ASA.

• V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel plus ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe plus ASA v 6,3 %.

• V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASA vs skupina placebo plus ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

• V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

• V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine klopidogrel + ASA ako v skupine placebo + ASA (6,7 % oproti 4,3 %). Závažné krvácanie malo prevažne extrakraniálny pôvod v oboch skupinách (5,3 % v skupine klopidogrel + ASA; 3,5 % v skupine placebo + ASA), predovšetkým

z gastrointes­tinálneho traktu (3,5 % oproti 1,8 %). V skupine klopidogrel + ASA bola prevaha intrakraniálneho krvácania v porovnaní so skupinou placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Medzi skupinami sa nezaznamenal štatisticky významný rozdiel vo výskyte fatálneho krvácania (1,1 % v skupine klopidogrel + ASA a 0,7 % v skupine placebo + ASA) a hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (0,8 % a 0,6 %, v uvedenom poradí).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď počas klinických štúdií alebo ktoré boli hlásené spontánne, sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich frekvencia je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce liekové účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Údaje týkajúce sa klopidrelu s frekvenciou výskytu „neznámou“.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa spozoruje krvácanie, je potrebné zvážiť primeranú liečbu. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, účinky klopidogrelu môže zvrátiť transfúzia krvných doštičiek.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC04.

Mechanizmus účinku

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z jej metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel musí byť metabolizovaný enzýmom CYP450, aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptor krvných doštičiek P2Y12 a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb/IIIa, a tým inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Z dôvodu ireverzibilnej väzby sú vystavené krvné doštičky postihnuté po zvyšok svojho prežívania (približne 7–10 dní) a obnovenie normálnej funkcie krvných doštičiek nastane rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti obnovy krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami, ako je ADP, je tiež inhibovaná blokovaním amplifikácie aktivácie krvných doštičiek uvoľnením ADP.

Keďže sa aktívny metabolit tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú predmetom inhibície inými liekmi, nie u všetkých pacientov sa dosiahne adekvátna inhibícia krvných doštičiek.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg denne spôsobujú významnú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek od prvého dňa; inhibícia sa postupne zvyšuje a rovnovážny stav sa dosahuje medzi 3. a 7. dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg denne sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40 % a 60 %. Agregácia krvných doštičiek a čas krvácania postupne klesali na východiskové hodnoty, zvyčajne v priebehu 5 dní po prerušení liečby.

Klinická bezpečnosť a účinnosť

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa hodnotila v 5 dvojito zaslepených štúdiách, ktoré zahŕňali až dosiaľ viac ako 88 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

• V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou, ktorá sa prejavila nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou mozgovou príhodou (v rozmedzí 7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní počas 1 až 3 rokov. V podskupine po infarkte myokardu užívala väčšina pacientov ASA počas prvých niekoľkých dní po akútnom infarkte myokardu.

• V porovnaní s ASA klopidogrel významne znižoval výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný koncový ukazovateľ infarkt myokardu, ischemická mozgová príhoda a úmrtie v dôsledku vaskulárnych príčin). V analýze so zameraním na liečbu bolo pozorovaných 939 príhod v klopidogrelovej skupine

• V analýze podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (dosahujúci štatistický význam pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä tých, ktorí mali v anamnéze tiež infarkt myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: –5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale nie štatisticky odlišný od ASA (RRR = –4,0%; CI: –22,5 až 11,7 [p=0,639]). Okrem toho, analýza podskupín podľa veku naznačila, že prínos klopidogrelu u pacientov vo veku nad 75 rokov bol menší ako prínos pozorovaný u pacientov vo veku < 75 rokov.

Keďže cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zaradených 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6 303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75–325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6 %) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine liečenej placebom, v skupine liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI: 10% – 28% ; p =0,00009), (v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17 %, 29 % zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10 % keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (CABG). Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 a 9–12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22 % (CI: 8,6, 33,4), 32 % (CI: 12,8, 46,4) 4 % (CI: –26,9, 26,7), 6 % (CI: –3,5, 34,3) a 14 % (CI: –31,6, 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE sa spájalo s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 % – 57,5 %) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 % – 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8 %); v skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14% (95 % CI: 6% – 21%; p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nepozoroval sa žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) sa zhodovali s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebo preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75–325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY sa zúčastnilo 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=1752) alebo placebo (N=1739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fybrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní.

Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia, bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov > 65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo fybrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebo dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fybrinolytika alebo heparínu.

2×2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, N=22 961) alebo placebo (N=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.

Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda, alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov > 60 rokov (26 % > 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Atriálna fibrilácia

Štúdia ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie programu ACTIVE, zahŕňali pacientov s atriálnou fibriláciou (AF), ktorí mali minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody. Lekári zaradili pacientov na základe vstupných kritérií do štúdie ACTIVE-W, ak boli kandidátmi na liečbu antagonistami vitamínu K (VKA) (ako napr. warfarín). Do štúdie ACTIVE-A boli zaradení pacienti, ktorí nemohli dostať liečbu VKA, pretože neboli schopní alebo ochotní prijať liečbu.

Štúdia ACTIVE-W preukázala, že liečba antagonistami vitamínu K bola účinnejšia ako podávanie klopidogrelu a ASA.

Štúdia ACTIVE-A (N = 7 554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + ASA (N = 3 772) s placebom + ASA (N = 3 782). Odporúčaná dávka ASA bola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli liečení po dobu 5 rokov.

Pacienti randomizovaní v programe ACTIVE mali dokumentovanú AF, t.j. buď permanentnú AF alebo najmenej 2 epizódy intermitentnej AF za posledných 6 mesiacov a mali minimálne jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: vek >75 rokov alebo vek 55 až 74 rokov a buď diabetes mellitus vyžadujúci liečbu alebo dokumentovaný predchádzajúci IM alebo dokumentovanú ischemickú chorobu srdca; liečbu systémovej hypertenzie, predchádzajúcu náhlu cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak (TIA) alebo necerebrálnu systémovú embóliu, dysfunkciu ľavej komory s ejekčnou frakciou < 45 %; dokumentované poruchy periférnych ciev. Priemerná hodnota CHADS2 bola 2,0 (rozpätie 0–6).

Hlavné vylučovacie kritéria boli dokumentovaná vredová choroba počas posledných 6 mesiacov, predchádzajúca intracerebrálna hemorágia, signifikantná trombocytopénia (počet trombocytov < 50 × 109/l); požiadavka na klopidogrel alebo perorálne antikoagulanciá (OAC); alebo neznášanlivosť niektorej z týchto dvoch látok.

Sedemdesiattri percent (73 %) pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A nemohlo užívať VKA vzhľadom na hodnotenie lekára pre neschopnosť spĺňať INR (International Normalised Ratio) monitoring, predispozíciu k pádu alebo zraneniu hlavy alebo mali špecifické riziko krvácania; v 26 % prípadov bolo rozhodnutie lekára založené na pacientovej neochote užívať VKA.

41,8% pacientov tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6 % pacientov malo > 75 rokov. Celkovo

• 23 % pacientov užívalo antiarytmiká, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE inhibítory a 25,4 % statíny.

Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (čas do prvej náhlej cievnej mozgovej príhody, infarktu myokardu, necerebrálnej systémovej embólie alebo vaskulárnej smrti), bol 832 (22,1 %) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA a 924 (24,4 %) v skupine placebo + ASA (relatívne zníženie rizika o 11,1 %, 95 % CI 2,4 % až 19,1 %; p=0,013), a to predovšetkým vzhľadom na výrazné zníženie výskytu náhlej cievnej mozgovej príhody. Náhla cievna mozgová príhoda sa vyskytla u 296 (7,8 %) pacientov užívajúcich klopidogrel + ASA a u 408 (10,8 %) pacientov užívajúcich placebo + ASA (relatívne zníženie rizika, 28,4 %; 95 % Cl, 16,8 % až 38,3 %; p=0,00001).

Pediatrická populácia

• V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku do

• 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri dávke 0,2 mg/kg sa dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 |aM ADP-indukovanej agregácie trombocytov), ktoré bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi Clopigammu 75 mg/deň.

• V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov (novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu (n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy.

Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne 88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň). Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120 dňom života po udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel a 90 [20,5 %] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti dostalo 26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po jednorazovej dávke a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg denne sa klopidogrel rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2–2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa vyskytli približne 45 minút po podaní dávky. Na základe vylučovania metabolitov klopidogrelu v moči je rozsah absorpcie minimálne 50 %.

Distribúcia

Klopidogrel sa v 98 % a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit v 94 % reverzibilne viažu in vitro na proteíny ľudskej plazmy. V širokom rozsahu koncentrácie je väzba in vitro nesaturovateľná.

Biotransformácia

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje

2 hlavnými metabolickými cestami: prvá je sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na jeho neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a druhá je sprostredkovaná viacerými cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následne metabolizovanie intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie k tvorbe aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Aktívny metabolit je tvorený prevažne pomocou CYP2C19, s účasťou niekoľkých ďalších enzýmov CYP, vrátane CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tým inhibuje agregáciu trombocytov.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmaxsa dosiahne približne za 30 až 60 minút po podaní.

Eliminácia

Po perorálnej dávke klopidogrelu značeného ¹⁴C u človeka sa približne 50 % klopidogrelu vylúčilo močom a približne 46 % stolicou v priebehu 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné enzýmy Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85 %) a ázijskej rasy (99 %). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so zníženou funkciou podľa uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

• V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel 300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation – IPA) medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63–71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 p.M ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime 300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

• V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28 %

• V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov

• V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

• V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkami počas neklinických štúdií na potkanoch a paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Vyskytovali sa pri dávkach predstavujúcich minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na metabolizujúce enzýmy pečene. U ľudí užívajúcich klopidogrel v terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny účinok na metabolizujúce enzýmy pečene.

Pri veľmi vysokých dávkach bola hlásená u potkanov a paviánov slabá žalúdočná znášanlivosť klopidogrelu (gastritída, žalúdočné erózie a/alebo vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok pri podávaní klopidogrelu myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávkach až do 77 mg/kg denne (čo predstavuje minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí užívajúcich klinickú dávku 75 mg/deň).

Klopidogrel sa testoval v rôznych in vitro a in vivo štúdiách genotoxicity a žiadna genotoxická aktivita sa nepreukázala.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá žiadny vplyv na fertilitu samcov a samičiek potkanov a nebol teratogénny ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsoboval klopidogrel mierne oneskorenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne značeným klopidogrelom preukázali, že východisková látka alebo jej metabolity prechádzajú do materského mlieka. Preto nie je možné vylúčiť priamy účinok (mierna toxicita), ani nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Manitol

Bezvodá laktóza

Mikrokryštalická celulóza

Koloidný oxid kremičitý

Butylhydroxyanizol

Škrob, čiastočne predželatínový 1500 (z kukuričného škrobu)

Hypromelóza

Kyselina askorbová

Ricínový olej, hydrogenovaný

Filmový obal:

Hydroxypropyl­celulóza

Hypromelóza

Makrogol 8000

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Papierové škatule s obsahom po 14, 28, 50, 84 alebo 100 tabliet v Al/PVC-PE-PVDC blistrových baleniach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Worwag Pharma GmbH & Co. KG, Calwer Strasse 7, 71034, Boblingen, Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0544/09-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. septembra 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. decembra 2016