Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety - súhrnné informácie

Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg tablety

Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg tablety

Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg tablety

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg

Každá tableta obsahuje 2 mg perindopriler­bumínu, 5 mg amlodipínu (vo forme besilátu) a 0,625 mg indapamidu.

Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg

Každá tableta obsahuje 4 mg perindopriler­bumínu, 5 mg amlodipínu (vo forme besilátu) a 1,25 mg indapamidu.

Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg

Každá tableta obsahuje 4 mg perindopriler­bumínu, 10 mg amlodipínu (vo forme besilátu) a 1,25 mg indapamidu.

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg

Každá tableta obsahuje 8 mg perindopriler­bumínu, 5 mg amlodipínu (vo forme besilátu) a 2,5 mg indapamidu.

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg

Každá tableta obsahuje 8 mg perindopriler­bumínu, 10 mg amlodipínu (vo forme besilátu) a 2,5 mg indapamidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

2 mg/5 mg/0,625 mg: biele až takmer biele oválne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s dĺžkou 9 mm. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

• 4 mg/5 mg/1,25 mg: biele až takmer biele okrúhle mierne bikonvexné tablety so skosenými hranami, s priemerom 7 mm.

4 mg/10 mg/1,25 mg: biele až takmer biele oválne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s dĺžkou 12 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

8 mg/5 mg/2,5 mg: biele až takmer biele okrúhle, bikonvexné tablety so skosenými hranami, s priemerom 9 mm.

8 mg/10 mg/2,5 mg: biele až takmer biele okrúhle bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane, so skosenými hranami, s priemerom 9 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.1 Terapeutické indikácie

Co-Amlessa je indikovaná ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie pacientom, ktorí sú už kontrolovaní s perindoprilom/in­dapamidom a amlodipínom, podávanými súbežne v rovnakých dávkových hladinách aké sú v kombinácii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Fixná kombinácia dávok nie je vhodná ako začiatočná terapia.

Ak je potrebná zmena dávkovania, má sa vykonávať individuálnou titráciou jednotlivých zložiek lieku.

Maximálna odporúčaná dávka Co-Amlessy je 8 mg/10 mg/2,5 mg denne.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a starší pacienti (pozri časti 4.4 a 5.2)

U pacientov s poruchou funkcie obličiek a starších pacientov je znížená eliminácia perindoprilátu. Preto bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod (Clcr) 30 ml/min), je liečba Co-Amlessou kontraindikovaná.

Sily 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg sú kontraindikované u pacientov s ťažkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min).

Co-Amlessa sa môže podávať pacientom s CLcr >60 ml/min. U týchto pacientov sa odporúča individuálna titrácia dávky zložkami lieku.

Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nie sú v priamom vzťahu so stupňom poruchy funkcie obličiek.

Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2)

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

Pre pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nebol stanovený dávkovací režim. Preto sa má Co-Amlessa podávať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Co-Amlessy sa u detí a dospievajúcich nestanovovali.

Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie.

Jedna tableta denne ako jednotlivá dávka, užíva sa najlepšie ráno a pred jedlom.

Ak je to potrebné, tablety Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg a Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg sa môžu rozdeliť na rovnaké dávky. Pacient môže rozdeliť tablety Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg alebo Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg tak, že ich položí na rovný povrch s deliacou ryhou smerom nahor a dvoma prstami zatlačí obidva konce tablety.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na perindopril alebo na iný ACE inhibítor, na indapamid alebo na iné sulfónamidy, na amlodipín alebo na dihydropyridínové deriváty a na ktorúkoľvek zložku uvedenú v časti 6.1.

• – Angioedém spojený s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítormi v anamnéze.

• – Dedičný alebo idiopatický angioedém.

• – Závažná hypotenzia.

• – Šok (vrátane kardiogénneho šoku).

• – Obštrukcia prietoku ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy).

• – Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu.

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min); sily 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg sú kontraindikované pri ťažkej a stredne ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min).

• – Pečeňová encefalopatia.

• – Ťažká porucha funkcie pečene.

• – Hypokaliémia.

• – Ako všeobecné pravidlo platí, že sa tento liek neodporúča v kombinácii s liečivami bez

antiarytmického účinku, ktoré spôsobujú torsades de pointes (pozri časť 4.5).

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Laktácia (pozri časť 4.6).

• – Súbežné používanie Co-Amlessy s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

Z dôvodu nedostatočných terapeutických údajov, Co-Amlessa tablety sa nesmú používať: – u dialyzovaných pacientov,

• – u pacientov s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neutropénia/a­granulocytóza

Neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich ACE inhibítory. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril má byť používaný s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, u pacientov, ktorí sú liečení alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä akje známa existujúca porucha funkcie obličiek. U niektorých týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akúkoľvek známku infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka).

Precitlivenos­ť/angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo zaznamenané prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Toto sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa musí liečba perindoprilom okamžite prerušiť a má sa začať primerané monitorovanie, ktoré má pokračovať až do úplného vymiznutia symptómov.

V takých prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, aj keď antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, musí byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie adrenalínu v roztoku 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

U černošských pacientov užívajúcich ACE inhibítory bol hlásený početnejší výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi iných rás.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania ACE inhibítorov (pozri časť 4.3).

Črevný angioedém bol hlásený zriedkavo u pacientov liečených ACE inhibítormi. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania ACE inhibítorov. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory s bolesťou brucha.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (e.g. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE inhibítorov počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou, a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich ACE inhibítory aj desenzibilizáciu sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania ACE inhibítora najmenej 24 hodín pred liečbou.

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientov dialyzovaných pomocou vysoko priepustných membrán (napr. AN 69®) a súbežne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Hepatálna encefalopatia

Indapamid: pri poruche funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa má podávanie diuretika ihneď ukončiť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových a tiazidom podobných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa zastaviť liečbu. Ak je opätovné podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti tela pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

Gravidita a laktácia

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba ACE inhibítorom považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú otehotnieť, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Porucha funkcie obličiek

V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

Sily 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg sú kontraindikované pri stredne ťažkej a ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min).

U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlých zjavných obličkových lézií, a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť, a ak je to možné, znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len miernej poruche funkcie obličiek (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 mmol/l u dospelých).

U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené pri zohľadnení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta, podľa Cockroftovho vzorca: clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť / 0,814 x plazmatická hladina kreatinínu s: vekom vyjadreným v rokoch

telesnou hmotnosťou v kg plazmatickou hladinou kreatinínu v mikromol/l.

Tento vzorec platí u starších mužov a pre ženy má byť prispôsobený vynásobením výsledku koeficientom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou funkciou obličiek, môže však zhoršiť už existujúca porucha funkcie obličiek.

U týchto pacientov zvyčajná lekárska kontrola má zahŕňať monitorovanie draslíka a kreatinínu po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas stabilného liečebného obdobia.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov

V prípade už existujúcej deplécie sodíka (zvlášť u jedincov, ktorých krvný tlak bol spočiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy s edémom a ascitom) existuje riziko náhlej hypotenzie. Blokovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón ACE inhibítorom môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania a počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže ísť o akútny nástup, aj keď zriedkavo, a môže mať rôzny čas k nástupu.

Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických elektrolytov.

Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Renovaskulárna hypertenzia

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť ACE inhibítory prínosné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.

Ak je Co-Amlessa predpísaná pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať v nemocničnom zariadení nízkou dávkou a majú sa monitorovať renálne funkcie a hladiny draslíka, pretože u niektorých pacientov došlo k vzniku funkčnej renálnej insuficiencie, ktorá sa upravila po zastavení liečby.

Liečba so silami 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg nie je vhodná u pacientov so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, pretože liečba sa má nastaviť v nemocnici nižšou dávkou ako 8 mg/5 mg/2,5 mg alebo 8 mg/10 mg/2,5 mg.

Pacienti so známou aterosklerózou

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.

Pacienti so srdcovým zlyhaním

Pacienti so srdcovým zlyhaním sa majú liečiť s opatrnosťou.

Liečba beta blokátormi u hypertenzných pacientov so srdcovou insuficienciou sa nesmie ukončiť: ACE inhibítory sa majú pridať k beta blokátorom.

V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii zahrňujúcej pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA trieda III a IV) bol zaznamenaný vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v placebo skupine (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, pretože môžu v budúcnosti zvýšiť riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Aortálna stenóza alebo stenóza mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Diabetickí pacienti

U pacientov s inzulín dependentným diabetom mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pod lekárskym dozorom so zníženou začiatočnou dávkou. Hladiny glykémie musia byť dôkladne monitorované u diabetických pacientov v minulosti liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, najmä počas prvého mesiaca liečby s ACE inhibítormi.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia ACE inhibítora, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.

Chirurgický zákrok/anestézia

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podané ako anestetikum látka s hypotenzným potenciálom.

Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Porucha funkcie pečene

ACE inhibítory boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie ACE inhibítora a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Pri poruche funkcie pečene, tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. Ak k tomu dôjde, podávanie diuretík sa má okamžite ukončiť. Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poruchou funkcie pečene; odporúčaná dávka nebola stanovená. Liečba amlodipínom sa má preto začať najnižšou dávkou dávkovacieho režimu a je potrebné dbať na zvýšenú pozornosť pri začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a dôkladné monitorovanie.

Rovnováha vody a elektrolytov

Hladiny sodíka

Tieto majú byť skontrolované pred začatím liečby, potom v pravidelných intervaloch. Každá diuretická liečba môže spôsobiť zníženie hladín sodíka, čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie má byť ešte častejšie u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hyperkaliémia

Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, mali by sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Hypokaliémia

Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku zníženia hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, užívajúci buď viac liekov súbežne alebo nie, cirhotickí pacienti s opuchom a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním. V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch rytmu.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby. Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

Hladiny vápnika

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnosti­kovaným hyperparatyre­oidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba zastavená.

Kyselina močová

Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických pacientov.

Lítium

Lítium sa zvyčajne neodporúča pri súbežnej liečbe (pozri časť 4.5).

Športovci

Športovci si majú uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo (indapamid), ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

Etnické rozdiely

Rovnako ako ostatné ACE inhibítory, perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u hypertenznej černošskej populácie.

Starší pacienti

Pred začatím liečby sa majú vyšetriť renálne funkcie a hladiny draslíka.

Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie a zvyšovanie dávky má prebiehať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Účinnosť a znášanlivosť Co-Amlessy u detí a dospievajúcich neboli stanovené.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a ešte viac zvýrazniť už ACE inhibítormi zvýšené riziko toxicity lítia. Použitie perindoprilu v kombinácii s indapamidom spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka

U niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, aj keď sérové hladiny draslíka zostávajú zvyčajne v normálnych limitoch. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére a EKG.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Estramustín

Riziko zvýšených nežiaducich účinkov, ako je angioneurotický edém (angioedém).

Racekadotril

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

Inhibitory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4)

Súbežné použitie, ktoré si vyžaduje osobitnú pozornosť

Baklofén

Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií, a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.

Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej)

Ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné použitie ACE inhibítorov a NSAID môže zvýšiť riziko zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s predošlou nedostatočnou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy)

Používanie ACE inhibítorov môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (pravdepodobne zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Lieky vyvolávajúce torsades de pointes

Kvôli riziku vzniku hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín, metadón, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava: monitorovanie QT intervalu.

Lieky znižujúce hladiny draslíka (amfotericín B (i.v. podanie), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakozaktid, stimulačné laxatíva)

Zvýšené riziko hypokaliémie (aditívny účinok). Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

Kardioglykozidy

Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG a v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.

Metformín

Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä s kľučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 ^mol/l) u mužov a 12 mg/l (110 ^mol/l) u žien.

Jódované kontrastné látky

V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.

Vápnik (soli)

Riziko hyperkalciémie v dôsledku zníženého vylučovania vápnika v moči.

Cyklosporín

Riziko zvýšených hladín kreatinínu súvisiace s indapamidom s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, aj pri stavoch bez deplécie solí a vody.

S cyklosporínom a amplodipínom sa nevykonali žiadne liekové interakčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov ani v inej populácii s výnimkou pacientov s transplantáciou obličky, kedy sa pozorovali premenlivé zvýšenia minimálnej koncentrácie (v priemere 0 % – 40 %) cyklosporínu. U pacientov s transplantáciou obličky, ktorí užívajú amlodipín, sa má zvážiť sledovanie hladín cyklosporínu a ak je to nevyhnutné, majú sa vykonať zníženia dávky cyklosporínu.

Inhibítory CYP3A4

Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamilom alebo diltiazemom) môže zapríčiniť signifikantné zvýšenie expozície amlodipínu, ktoré vedie k zvýšenému riziku hypotenzie. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike sa môže viac prejaviť u starších ľudí. Preto môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky.

Klaritromycín

Klaritromycín je inhibítorom CYP3A4. Existuje zvýšené riziko hypotenzie u pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom. Ak je amlodipín podávaný súbežne s klaritromycínom, odporúča sa pozorné sledovanie pacientov.

CYP3A4 induktory

Nie sú dostupné údaje o účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súbežné užívanie CYP3A4 induktorov (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže zapríčiniť zníženie plazmatických koncentrácií amlodipínu. Amlodipín sa má s CYP3A4 induktormi používať s opatrnosťou.

Grapefruitová šťava

Súčasné podávanie grapefruitovej šťavy alebo grapefruitu s amlodipínom sa neodporúča, pretože u niektorých pacientoch sa môže zvýšiť biodostupnosť, čo vedie k zosilneniu účinku na zníženie krvného tlaku.

Dantrolén (infúzia)

U zvierat sú po podaní verapamilu a dantrolénu i. v. pozorované smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa u pacientov náchylných k malígnej hypertermii a v liečbe malígnej hypertermie odporúča vyhnúť sa súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Takrolimus

Hrozí riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ak je podávaný s amlodipínom, ale farmakokinetika tejto interakcie nie je úplne objasnená. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, pri podávaní amplodipínu u pacientov liečených takrolimom je potrebné sledovať hladiny takrolimu v krvi a ak je to potrebné, upraviť dávky takrolimu.

Simvastatín

Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77% v porovnaní s podávaním samotného simvastatínu. U pacientov liečených amlodipínom sa odporúča obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvnil farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje pozornosť

Antidepresíva podobné imipramínu (tricyklické), neuroleptiká

Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (prídavný účinok).

Kortikosteroidy, tetrakozaktid

Zníženie antihypertenzného účinku (zadržiavanie soli a vody kvôli kortikosteroidom).

Iné antihypertenzíva

Použitie iných antihypertenzných liekov s Co-Amlessou môže vyvolať dodatočný účinok znižujúci krvný tlak.

Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

Anestetiká

ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzný účinok určitých anestetík.

Súbežné podanie, ktoré sa má vziať do úvahy

Diuretiká

U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí, môže dôjsť po začatí liečby ACE inhibítorom k nadmernému zníženiu tlaku krvi. Možnosť hypotenzných účinkov sa dá znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby nízkymi a postupne zvyšovanými dávkami perindoprilu.

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu oslabiť antihypertenzné účinky ACE inhibítorov.

Zlato

Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne ACE inhibítormi vrátane perindoprilu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Co-Amlessa sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Co-Amlessa je kontraindikovaná počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Súvisiace s perindoprilom

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Neexistujú presvedčivé epidemiologické údaje ohľadne rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v terapii ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity.

Pokiaľ je diagnostikovaná gravidita, terapia ACE inhibítormi sa má okamžite prerušiť a prípadne začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie účinku ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k vystaveniu ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť starostlivo sledované pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom

Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu u žien sa počas gravidity nestanovovala.

• V štúdiách na zvieratách sa pozorovala reprodukčná toxicita pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Co-Amlessa je počas dojčenia kontraindikovaná. Preto je potrebné sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť užívanie Co-Amlessy, pričom sa má vziať do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

Súvisiace s perindoprilom

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní perindoprilu počas dojčenia.

Súvisiace s indapamidom

Indapamid sa vylučuje do materského mlieka. Indapamid je príbuzný s tiazidovými diuretikami, ktoré sa spájajú s poklesom alebo dokonca zastavením vylučovania mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.

Súvisiace s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

Súvisiace s amlodipínom

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciového kanála boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu nie sú dostatočné. V jednej štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Co-Amlessy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa má brať do úvahy, že príležitostne sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Podávanie perindoprilu inhibuje systém renín-angiotenzín-aldosterón a má tendenciu znižovať straty draslíka spôsobené indapamidom.

U dvoch percent pacientov liečených 2 mg perindoprilu/0,625 mg indapamidu sa vyskytla hypokaliémia (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

U štyroch percent pacientov liečených 4 mg perindoprilu/1,25 mg indapamidu sa vyskytla hypokaliémia (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

U šesť percent pacientov liečených 8 mg perindoprilu/2,5 mg indapamidu sa vyskytla hypokaliémia (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby amlodipínom sú ospalosť, závrat, bolesť hlavy, palpitácie, návaly horúčavy, bolesť brucha, nauzea, opuch členku, edém a únava.

• – Veľmi časté (>1/10)

• – Časté (>1/100 až <1/10)

• – Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000)

• – Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

  Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Nežiaduce účinky	Frekvencia
  		perindopril / indapamid	amlodipín
  Poruchy krvi a lymfatického systému	leukopénia/ne­utropénia (pozri časť 4.4)	veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
  	agranulocytóza alebo pancytopénia (pozri časť 4.4)	veľmi zriedkavé	–
  	trombocytopénia (pozri časť 4.4)	veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
  	aplastická anémia	veľmi zriedkavé	–
  	hemolytická anémia	veľmi zriedkavé	–
  	anémia (pozri časť 4.4) bola zaznamenaná pri používaní ACE inhibítorov za osobitných okolností (pacienti po transplantácii obličky, hemodialyzovaní pacienti).	veľmi zriedkavé	–
  Poruchy imunitného systému	alergická reakcia: urtikária	menej časté	veľmi zriedkavé
  Poruchy metabolizmu a	hyperglykémia	–	veľmi zriedkavé

  výživy
  Psychické poruchy	nespavosť	–	menej časté
  	zmeny nálad	menej časté	menej časté
  	depresia	–	menej časté
  	poruchy spánku	menej časté	–
  	zmätenosť	veľmi zriedkavé	zriedkavé
  Poruchy nervového systému	somnolencia	–	časté
  	závraty	časté	časté
  	bolesť hlavy	časté	časté
  	tremor	–	menej časté
  	synkopa	–	menej časté
  	hypoestézia	–	menej časté
  	parestézia	časté	menej časté
  	zvýšený svalový tonus	–	veľmi zriedkavé
  	periférna neuropatia	–	veľmi zriedkavé
  	vertigo	časté	–
  	extrapyramídová porucha	–	neznáme
  Poruchy oka	poruchy videnia (vrátane diplopie)	časté	časté
  Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus	časté	menej časté
  Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	–	časté
  	angína pektoris pravdepodobne sekundárna v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4)	veľmi zriedkavé	–
  	infarkt myokardu pravdepodobne sekundárny v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4)	veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
  	arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a atriálnej fibrilácie)	veľmi zriedkavé	menej časté
  	Torsades de pointes (potenciálne fatálne) (pozri časti 4.4 a 4.5)	neznáme	–
  Poruchy ciev	sčervenanie	–	časté
  	hypotenzia (a účinky súvisiace s hypotenziou)	časté	menej časté
  	vaskulitída	–	veľmi zriedkavé
  Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dýchavičnosť	časté	časté
  	rinitída	veľmi zriedkavé	menej časté
  	kašeľ	časté	menej časté
  	bronchospazmus	menej časté	–
  	eozinofilná pneumónia	veľmi zriedkavé	–
  Poruchy gastrointesti­nálneho traktu	hyperplázia gingívy	–	veľmi zriedkavé
  	bolesť brucha, nauzea	časté	časté
  	epigastrická bolesť	časté	–
  	vracanie	časté	menej časté
  	dyspepsia	časté	časté
  	porucha činnosti čriev	–	časté
  	sucho v ústach	časté	menej časté
  	dysgeúzia	časté	menej časté
  	zmeny chuti	časté	–
  	hnačka, zápcha	časté	časté

  	pankreatitída	veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
  	gastritída	–	veľmi zriedkavé
  	anorexia	časté	–
  Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída, cholestatická žltačka	–	veľmi zriedkavé
  	cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4)	veľmi zriedkavé	–
  	v prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4)	neznáme	–
  Poruchy kože a podkožného tkaniva	Quinckeho edém	–	veľmi zriedkavé
  	angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.4).	menej časté	veľmi zriedkavé
  	multiformný erytém	veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
  	urtikária	menej časté	menej časté
  	exantém	–	menej časté
  	vypadávanie vlasov	–	menej časté
  	purpura	menej časté	menej časté
  	zmeny sfarbenia pokožky	–	menej časté
  	potenie	menej časté	menej časté
  	pruritus	časté	menej časté
  	vyrážka	časté	menej časté
  	exfoliatívna dermatitída	–	veľmi zriedkavé
  	Stevensov-Johnsonov syndróm	veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
  	fotosenzitivita	neznáme	veľmi zriedkavé
  	makulopapulárne vyrážky	časté	–
  	toxická epidermálna nekrolýza	veľmi zriedkavé	–
  	možné zhoršenie existujúceho akútneho diseminovaného lupusu erythematosus	menej časté	–
  	zhoršenie psoriázy	zriedkavé	–
  Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	opuch členka	–	časté
  	bolesť kĺbov a svalov	–	menej časté
  	svalové kŕče	časté	časté
  	bolesť chrbta	–	menej časté
  Poruchy obličiek a močových ciest	poruchy močenia, nočné močenie, časté močenie	–	menej časté
  	porucha funkcie obličiek	menej časté	–
  	akútne zlyhanie obličiek	veľmi zriedkavé	–
  Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	impotencia	menej časté	menej časté
  	gynekomastia	–	menej časté
  Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	edém, periférny edém	–	veľmi časté
  	únava	–	časté
  	bolesť na hrudníku	–	menej časté
  	asténia	časté	časté
  	bolesť	–	menej časté
  	celková nevoľnosť	–	menej časté
  Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie hepatálnych enzýmov: ALT, AST (väčšinou v spojení s cholestázou)	–	veľmi zriedkavé
  	zvýšenie sérového bilirubínu a pečeňových enzýmov	zriedkavé	–
  	deplécia draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka u niektorých	neznáme

  rizikových populáciách
  znížené hladiny sodíka s hypovolémiou spôsobujúce dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu	neznáme
  zvýšenie hladiny urey v krvi a kreatinínu v sére, hyperkaliémia (pozri časť 4.4)	neznáme	–
  nárast telesnej hmotnosti, pokles telesnej hmotnosti	–	menej časté
  zvýšené hladiny draslíka	neznáme	–
  zvýšené hladiny vápnika v plazme	zriedkavé	–

Amlodipín: boli hlásené výnimočné prípady extrapyramídového syndrómu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenie na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Kombinácia perindopril/in­dapamid

Príznaky

Najpravdepodob­nejším nežiaducim účinkom v prípade predávkovania je hypotenzia a možná reflexná tachykardia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Liečba

Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním aktívneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Ak nastane výrazná hypotenzia, dá sa zvládnuť uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku, alebo môže byť použitá iná metóda na zväčšenie objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať.

Amlodipín

U ľudí sú obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínu.

Príznaky

Dostupné údaje naznačujú, že silné predávkovanie môže spôsobiť nadmernú periférnu vazodilatáciu a pravdepodobne reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia vrátane šoku s fatálnym priebehom.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia po predávkovaní amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a dýchacej činnosti, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu tekutiny v obehu a objemu moču.

Podanie vazokonstriktíva môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála je vhodné intravenózne podanie kalciumglukonátu.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkoch bolo dokázané, že užitie aktívneho uhlia do dvoch hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje absorpciu amlodipínu.

Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, ACE inhibítory, iné kombinácie, ATC kód: C09BX01

Co-Amlessa je kombinácia erbumínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, indapamidu, chlorosulfamo­ylového diuretika a amlodipínu, kalciového antagonistu. Jej farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej tejto zložky branej oddelene, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto troch liekov v kombinácii.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Perindopril

Perindopril je inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor), ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.

Toto vedie k:

• – zníženiu sekrécie aldosterónu,

• – zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,

• – poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhotrvajúcej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.

Perindopril znižuje prácu srdca:

• – vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie pre-loadu,

• – znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie after-loadu.

Štúdie uskutočnené u pacientov so srdcovou insuficienciou preukázali:

• – zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,

• – zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,

• – zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu,

• – zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.

Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Indapamid

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje re-absorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente.

Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyri­dínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev. Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale môže sa vysvetliť dvoma nasledovnými účinkami:

• – Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

• – Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka k myokardu u pacientov s Prinzmetalovou angínou pektoris.

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi (v ľahu aj v stoji) počas celého 24 hodinového intervalu.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas záťaže, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Perindopril

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej, ťažkej. Spôsobuje zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v polohe ležmo aj v stoji.

Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín.

Zostatkové blokovanie angiotenzín konvertujúceho enzýmu po 24 hodinách je vysoké, približne 80%. U pacientov, ktorí odpovedajú na liečbu, sa zníženie krvného tlaku dosiahne po prvom mesiaci bez tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k rebound efektu.

Perindopril má vazodilatačné vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a znižuje hypertrofiu ľavej srdcovej komory.

Ak je to potrebné, pridanie tiazidového diuretika vedie k dodatočnej synergii.

Kombinácia inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu s tiazidovým diuretikom znižuje riziko hypokaliémie spájané s diuretikom samotným.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Indapamid

Indapamid, ako monoterapia, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol.

Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:

• – neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol, – neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.

Amlodipín

Na porovnanie liečby miernej až stredne ťažkej hypertenzie novšími liekmi (amlodipín alebo ACE inhibítor ako liek prvej voľby) a tiazidovými diuretikami sa vykonalo klinické skúšanie s názvom ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Neboli zistené žiadne významné kardiovaskulárne rozdiely medzi liečbou založenou na amlodipíne a liečbou založenou na tiazidových diuretikách.

Perindopril/in­dapamid

U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje perindopril/in­dapamid od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu i v stoji. Tento antihypertenzný účinok trvá 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako jeden mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nevedie k rebound efektu. Počas klinických štúdií vyvolalo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu antihypertenzný účinok, synergický vo vzťahu ku každému lieku podávanému samostatne.

PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia hodnotila účinok kombinácie perindoprilu/in­dapamidu v porovnaní s monoterapiou enalaprilom na základe hodnotenia hypertrofie ĽK echokardiograficky.

V štúdii PICXEL boli hypertenzní pacienti s hypertrofiou ĽK (definovanou ako index masy ľavej komory srdca (left ventricular mass index, LVMI) > 120 g/m2 u mužov a > 100 g/m2 u žien) randomizovaní buď na perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg alebo na enalapril 10 mg jedenkrát denne po dobu jedného roku. Dávka bola prispôsobená podľa kontroly krvného tlaku, perindopril až na 8 mg a indapamid na 2,5 mg alebo enalapril na 40 mg jedenkrát denne. Len 34 % osôb zostalo liečených dávkou perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg (verzus 20 % s enalaprilom 10 mg).

Na konci liečby sa LVMI znížil signifikantne viac v skupine perindopril/in­dapamid (-10,1 g/m2) v porovnaní so skupinou na enalaprile (-1,1 g/m2) u celej populácie randomizovaných pacientov. Medziskupinový rozdiel v zmene LVMI bol –8,3 (95 % IS (-11,5;-5,0), p < 0,0001).

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý vyššími dávkami kombinácie perindopril/in­dapamid.

Čo sa týka krvného tlaku, boli zistené priemerné medziskupinové rozdiely v randomizovanej populácii –5,8 mmHg (95 % IS (-7,9; –3,7), p < 0,0001) pre systolický krvný tlak a –2,3 mmHg (95 % IS (-3,6;-0,9), p = 0,0004) pre diastolický krvný tlak, a to v prospech skupiny s perindoprilom/in­dapamidom.

Pediatrická populácia

Amlodipín

V štúdii, ktorá zahŕňala 268 detí vo veku 6–17 rokov s prevažne sekundárnou hypertenziou, porovnanie 2,5 mg dávky a 5,0 mg dávky amlodipínu s placebom preukázalo, že obidve dávky v porovnaní s placebom významne znižujú systolický tlak krvi. Rozdiel medzi obidvoma dávkami nebol štatisticky významný.

Dlhodobé účinky amlodipínu na rast, pubertu a vývoj sa neskúmali. Dlhodobá účinnosť liečby amlodipínom v detstve na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti sa taktiež nestanovila.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Perindopril

Absorpcia, biotransformácia

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prekurzor. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, soľ perindoprilu terc-butylamínu sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Distribúcia

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.

Eliminácia

Perindoprilát sa vylučuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním.

Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poškodenia (klírensu kreatinínu).

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Indapamid

Absorpcia, distribúcia

Indapamid je z tráviaceho traktu rýchlo a úplne absorbovaný.

Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.

Biotransformá­cia/eliminácia

Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín). Opakované podanie nevedie k akumulácii. Vylučovanie je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Amlodipín

Absorpcia, distribúcia

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6 – 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Jeho biologická dostupnosť nie je ovplyvnená jedlom. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaného na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia / eliminácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

Starší ľudia

Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov. Odporúčaný režim dávkovania je u starších ľudí rovnaký, avšak zvyšovanie dávky má prebiehať s opatrnosťou.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika indapamidu sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemení.

Porucha funkcie pečene

Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Tak ako pri všetkých kalciových antagonistoch, polčas amlodipínu je predĺžený u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia

Farmakokinetická štúdia sa uskutočnila u 74 detí s hypertenziou vo veku od 12 mesiacov do 17 rokov (s 34 pacientmi vo veku od 6 do 12 rokov a 28 pacientmi vo veku od 13 do 17 rokov), ktorí dostávali amlodipín v dávkach v rozmedzí 1,25 mg až 20 mg podaných raz alebo dvakrát denne. U detí vo veku 6 až 12 rokov bol typický perorálny klírens (CL/F) 22,5 l/h u mužov a 16,4 l/h u žien a u dospievajúcich vo veku 13–17 rokov bol typický perorálny klírens (CL/F) 27,4 l/h u mužov a 21,3 l/h u žien. U jednotlivcov sa pozoroval veľký rozdiel v expozícii. Údaje hlásené u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

• V in vitro, ani v in vivo štúdiách nebola pozorovaná mutagenita.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne známky embryotoxicity alebo teratogenity. Pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ako skupine sa však potvrdilo, že vyvolávajú nežiaduce účinky vedúce k neskorému vývoju plodu, čo pri hlodavcoch a králikoch vedie k úmrtiu plodu a vrodeným defektom: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality.

• V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Indapamid

Najvyššie dávky podané perorálne rôznym živočíšnym druhom (40– až 8000-násobne vyššie ako terapeutická dávka) viedli k zosilneniu diuretických účinkov indapamidu. Hlavné príznaky otravy počas štúdií akútnej toxicity s indapamidom podávaným intravenózne alebo intraperitoneálne súviseli s farmakologickým účinkom indapamidu, t.j. bradypnoe a periférna vazodilatácia.

Testy na mutagénne a karcinogénne účinky indapamidu boli negatívne.

Amlodipín

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený dátum pôrodu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

U potkanov, ktorým bol podávaný amlodipín (samcom 64 dní a samiciam 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky u ľudí 10 mg v mg/m2 povrchu tela) sa neprejavil účinok na fertilitu. V inej štúdii s potkanmi, v ktorej bol počas 30 dní podávaný samcom potkanov amlodipíniumbesilát v dávkach porovnateľných s dávkami u ľudí, prepočítanými na mg/kg, boli zistené pokles plazmatických koncentrácií folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu, ako aj pokles počtu spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

U potkanov a myší, ktorým bol v potrave dva roky podávaný amlodipín v koncentráciách zabezpečujúcich dennú dávku 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nedokázala karcinogenita. Najvyššia dávka (pre myši, rovnako ako pre potkany dvojnásobok* maximálnej odporúčanej klinickej dávky 10 mg v mg/m2 povrchu tela) sa približovala k maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadny vplyv lieku na úrovni génov alebo chromozómov. *Prepočítané na telesnú hmotnosť pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza (E460) hexahydrát chloridu vápenatého predželatínovaný škrob (typ 1500) sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) hydrogénuhličitan sodný koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstea­rát (E572)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Alu/PVC/Alu): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 a 90 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Co-Amlessa 2 mg/ 5 mg/ 0,625 tablety: 58/0445/13-S

Co-Amlessa 4 mg/ 5 mg/ 1,25 tablety: 58/0446/13-S

Co-Amlessa 4 mg/ 10 mg/ 1,25 tablety: 58/0447/13-S

Co-Amlessa 8 mg/ 5 mg/ 2,5 tablety: 58/0448/13-S

Co-Amlessa 8 mg/ 10 mg/ 2,5 tablety: 58/0449/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.11.2013