Co-Perineva 4 mg/1,25 mg - súhrnné informácie

Co-Perineva 4 mg/1,25 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 4 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu, čo zodpovedá 3,34 mg perindoprilu a 1,25 mg indapamidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biele až takmer biele okrúhle mierne bikonvexné tablety so skosenými hranami s deliacou ryhou na jednej strane. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.

Tablety Co-Perinevy 4 mg/1,25 mg sú určené pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotným perindoprilom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Bežná dávka je jedna tableta Co-Perinevy 4 mg/1,25 mg jedenkrát denne, prednostne užitá ráno a pred jedlom. Ak je to možné, odporúča sa individuálna titrácia dávky zložkami lieku. Co-Perineva

4 mg/1,25 mg sa má použiť, keď krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný Co-Perinevou 2 mg/0,625 mg (kde je dostupná).

Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie na Co-Perinevu 4 mg/1,25 mg.

Starší ľudia (pozri časť 4.4)

Liečba sa má začať po prehodnotení odozvy tlaku krvi a renálnych funkcií.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–60 ml/min) sa odporúča začať liečbu adekvátnou dávkou voľnej kombinácie.

Ak je klírens kreatinínu vyšší ako 60 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.

Sledovanie stavu pacienta má zahŕňať časté monitorovanie sérového draslíka a hladín kreatinínu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Co-Perineva 4 mg/1,25 mg sa nemá používať u detí a dospievajúcich, keďže sa účinnosť a tolerabilita perindoprilu/in­dapamidu, samotného alebo v kombinácii, nebola u detí a dospievajúcich stanovená.

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie.

4.3 Kontraindikácie

Kontraindikácie súvisiace s perindoprilom:

• – precitlivenosť na perindopril alebo ktorýkoľvek iný ACE inhibítor;

• – anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom;

• – dedičný alebo idiopatický angioneurotický edém;

• – druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6);

• – súbežné používanie Co-Perinevy 4 mg/1,25 mg s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované

u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

Kontraindikácie súvisiace s indapamidom:

• – precitlivenosť na indapamid alebo sulfónamidy;

• – ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min);

• – hepatálna encefalopatia;

• – ťažká porucha funkcie pečene;

• – hypokaliémia;

• – vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liekmi bez antiarytmických účinkov vyvolávajúcimi torsades de pointes (pozri časť 4.5);

• – laktácia (pozri časť 4.6).

Kontraindikácie súvisiace s Co-Perinevou 4 mg/1,25 mg:

• – precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pre nedostatok adekvátnych terapeutických skúseností sa Co-Perineva 4 mg/1,25 mg nemá používať u:

• – dialyzovaných pacientov;

• – pacientov s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Lítium:

Lítium v kombinácii s perindoprilom a indapamidom sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Súvisiace s perindoprilom:

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Neutropénia/a­granulocytóza

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory bola zaznamenaná neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient preexistujúcu poruchu funkcie obličiek. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčku).

Precitlivenos­ť/angioedém

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V týchto prípadoch sa musí perindopril okamžite vysadiť a má sa vykonať adekvátne sledovanie, aby za zabezpečilo úplné odstránenie príznakov pred prepustením pacienta. V tých prípadoch, kedy sa opuch vzťahoval na oblasť tváre a pier, sa tento stav zvyčajne vrátil do pôvodného bez liečby, hoci použitie antihistaminík bolo pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, musí byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie adrenalínu v roztoku 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

U černošských pacientov užívajúcich ACE inhibítory bol hlásený početnejší výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi iných rás.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania ACE inhibítorov (pozri časť 4.3).

Črevný angioedém bol hlásený zriedkavo u pacientov liečených ACE inhibítormi. Títo pacienti mali bolesti brucha (s nauzeou alebo vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch bez nepredchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 estrázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania ACE inhibítorov. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory s bolesťou brucha.

Súbežné používanie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE inhibítorov počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). Preto sa ACE inhibítory majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou, a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Týmto anafylaktoidným reakciám sa dá predísť dočasným prerušením liečby ACE inhibítormi 24 hodín pred desenzibilizáciou.

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktické reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán (napr. AN 69®) a súbežne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktické reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík a solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Gravidita

ACE inhibítory sa nemajú užívať počas gravidity. Keď je liečba ACE inhibítormi považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Keď je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi má byť čo najskôr prerušená a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Súvisiace s indapamidom

U pacientov s poruchou funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a diuretiká tiazidového typu (tiazidom príbuzné diuretiká) spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa musí podávanie diuretík ihneď ukončiť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových a tiazidom podobných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa zastaviť liečbu. Ak je podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

Osobitné opatrenia pri používaní

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Porucha funkcie obličiek:

V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlých zjavných obličkových lézií, a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť, a ak je to možné, znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov:

V prípade pre-existujúcej deplécie sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie) existuje riziko náhlej hypotenzie. Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických elektrolytov.

Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

Hladiny draslíka:

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, obzvlášť u diabetických pacientov alebo u pacientov s renálnym zlyhaním. Tak ako pri ktoromkoľvek antihypertenzíve v kombinácii s diuretikom sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín draslíka.

Laktóza:

Co-Perineva sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

Súvisiace s perindoprilom:

Kašeľ:

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia ACE inhibítora, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.

Pediatrická populácia:

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detí a dospievajúcich, samotného alebo v kombinácii, neboli stanovené.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípade srdcovej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, at­ď…):

Výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón bola pozorovaná obzvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta s obmedzeným príjmom sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba), u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy s edémom a ascitom.

Blokovanie tohto systému ACE inhibítorom môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania alebo počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže mať táto akútny nástup, hoci zriedka, a môže sa prejaviť s rôznou latenciou.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou a tá sa má postupne zvyšovať.

Starší ľudia:

Pred začatím liečby sa majú vyšetriť renálne funkcie a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

Pacienti so známou aterosklerózou:

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.

Renovaskulárna hypertenzia:

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť ACE inhibítory prínosné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.

Ak je Co-Perineva 4 mg/1,25 mg_­predpísaná pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať v nemocničnom zariadení nízkou dávkou a musia sa monitorovať renálne funkcie a hladiny draslíka, pretože u niektorých pacientov došlo k vzniku funkčnej renálnej insuficiencie, ktorá sa upravila po zastavení liečby.

Ďalšie rizikové skupiny pacientov:

U pacientov s ťažkou srdcovou insuficienciou (stupeň IV) alebo u pacientov s inzulíndepen­dentným diabetom mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa musí liečba začať pod lekárskym dohľadom zníženou úvodnou dávkou. Liečba betablokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou sa nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k betablokátoru.

Diabetickí pacienti:

U diabetických pacientov v minulosti liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom musia byť dôkladne monitorované hladiny glykémie, hlavne počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítormi.

Etnické rozdiely:

Rovnako ako ostatné ACE inhibítory, perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u hypertenznej černošskej populácie.

Chirurgický zákrok /anestézia:

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobovať hypotenziu, najmä akje podané anestetikum látka s hypotenzívnym potenciálom.

Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Aortálna stenóza alebo stenóza mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia:

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Hepatálne zlyhanie:

ACE inhibítory boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie ACE inhibítora a musia zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia:

Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené stavy, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, amilorid), doplnkov draslíka alebo náhrad soli s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených liečiv považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Súvisiace s indapamidom:

Rovnováha vody a elektrolytov:

Hladiny sodíka:

Tieto majú byť skontrolované pred začatím liečby, potom v pravidelných intervaloch. Každá diuretická liečba môže spôsobiť zníženie hladín sodíka, čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie musí byť ešte častejšie u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka:

Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku zníženia hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, či už dostávajú súbežnú liečbu alebo nie, cirhotickí pacienti s opuchmi a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch rytmu.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako aj bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť torsade de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby.

Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

Hladiny vápnika:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnosti­kovaným hyperparatyre­oidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítných teliesok liečba zastavená.

Glukóza v krvi:

Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u diabetických pacientov, obzvlášť pri nízkych hladinách draslíka.

Kyselina močová:

Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických pacientov.

Renálna funkcia a diuretiká:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len mierne zníženej renálnej funkcii (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 pmol/l u dospelých). U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené pri zohľadnení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta, podľa Cockroftovho vzorca:

clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť / 0,814 x plazmatická hladina kreatinínu s: vekom vyjadreným v rokoch

telesnou hmotnosťou v kg plazmatickou hladinou kreatinínu v pmol/l.

Tento vzorec platí u starších mužov a pre ženy musí byť prispôsobený vynásobením výsledku koeficientom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou renálnou funkciou, môže však zhoršiť už existujúcu poruchu renálnej funkcie.

Športovci:

Športovci si musia uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Lítium: Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a zvýrazniť riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Použitie perindoprilu v kombinácii s indapamidom spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

• – Baklofén: Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií, a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.

• – Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej): ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné použitie ACE inhibítorov a NSAID môže zvýšiť riziko zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s predošlou nedostatočnou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

• - Imipramínové antidepresíva (tricyklické), neuroleptiká: Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

• – Kortikosteroidy, tetrakozaktid: Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

• – Iné antihypertenzíva: Použitie iných antihypertenzív s perindoprilom/in­dapamidom môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Súvisiace s perindoprilom:

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

• – Racekadotril : O inhibítoroch ACE (napr. perindopril) je známe, že spôsobujú angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný na liečbu akútnej hnačky).

• – Inhibítory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) : Pacienti súbežne užívajúci inhibítory mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4).

• – Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo v kombinácii), draslík (soli): ACE inhibítory znižujú stratu draslíka navodenú diuretikom. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére a EKG.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

• – Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy): Zaznamenané pri kaptoprile a enalaprile. Používanie ACE inhibítorov môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

• – Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid: Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

• – Anestetiká: ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzné účinky niektorých anestetík.

• – Diuretiká (tiazidové alebo kľučkové diuretiká): Pri začatí liečby perindoprilom môže viesť predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík k deplécii objemu a riziku vzniku hypotenzie.

• – Zlato: nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli hlásené zriedkavo u pacientov liečených injekčným zlatom (nátriumauroti­omalát) a súbežne ACE inhibítormi vrátane perindoprilu.

Súvisiace s indapamidom:

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

• – Lieky vyvolávajúce torsade de pointes: Pre riziko vzniku hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi vyvolávajúcimi torsade de pointes, ako sú: antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín, metadon, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava: monitorovanie QT intervalu.

• – Lieky znižujúce hladiny draslíka: amfotericín B (i.v. podanie), glukokortikoidy a minerálokortikoidy (systémové podanie), tetrakozaktid, stimulačné laxatíva: Zvýšené riziko hypokaliémie (aditívny účinok). Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

• – Kardioglykozidy: Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG a v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

• – Metformín: Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä s kľučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 pmol/l) u mužov a 12 mg/l (110 pmol/l) u žien.

• – Jódované kontrastné látky: V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.

• – Vápnik (soli): Riziko hyperkalciémie v dôsledku zníženého vylučovania vápnika v moči.

• – Cyklosporín: Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, aj pri stavoch bez deplécie solí a vody.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek lieku na graviditu a laktáciu sa používanie Co-Perinevy neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Použitie Co-Perinevy je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Použitie Co-Perinevy je kontraindikované počas laktácie. Pri rozhodovaní o prerušení alebo ukončení užívania Co-Perinevy počas dojčenia sa musí vziať do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

Gravidita

Súvisiace s perindoprilom:

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ je pokračujúca liečba ACE inhibítorom považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite.

Keď je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

O expozícii ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môže vyvolať humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak sa expozícia ACE inhibítormi vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola renálnych funkcií a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa majú prísne sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom:

Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.

Dojčenie

Co-Perineva je počas dojčenia kontraindikovaná.

Súvisiace s perindoprilom:

Keďže nie sú dostupné informácie týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, užívanie perindoprilu sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba so stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä u matiek dojčiacich novorodencov alebo predčasne narodené deti.

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Indapamid je príbuzný s tiazidovými diuretikami, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom, alebo až potlačením vylučovania mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Súvisiace s perindoprilom, indapamidom a Co-Perinevou:

Tieto dve liečivá, samostatne alebo kombinované, nemajú žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť rôzne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzným liekom.

Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje znížená.

4.8 Nežiaduce účinky

Perindopril inhibuje systém renín-angiotenzín-aldosterón a znižuje straty draslíka spôsobené indapamidom.

U 4 % pacientov liečených tabletami Co-Perineva 4 mg/1,25 mg sa vyskytla hypokaliémia (sérové hladiny draslíka <3,4 mmol/l).

Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby sú podľa frekvencie výskytu klasifikované do nasledovných skupín:

• - Veľmi časté (>1/10)

• – Časté (>1/100 až <1/10)

• – Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi zriedkavé:

• – Trombocytopénia, leukopénia/ne­utropénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia.

• – Anémia (pozri časť 4.4) bola zaznamenaná pri používaní ACE inhibítorov za osobitných okolností (pacienti po transplantácii obličky, hemodialyzovaní pacienti).

Psychické poruchy:

Menej časté:

• – Poruchy nálady alebo poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté:

• – Parestézia, bolesti hlavy, asténia, závraty, vertigo.

Veľmi zriedkavé:

• – Zmätenosť.

Neznáme:

• – Synkopa.

Poruchy oka:

Časté:

• – Porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté:

• – Tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Veľmi zriedkavé:

• – Arytmia vrátane bradykardie, ventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia, angína pektoris a infarkt myokardu pravdepodobne ako sekundárny jav pri nadmernej hypotenzii u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Neznáme:

• - Torsade de pointes (potenciálne fatálne) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy ciev:

Časté:

• – Hypotenzia, či už ortostatická alebo nie (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté:

• – Pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. Pri výskyte tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Dýchavičnosť.

Menej časté:

• – Bronchospazmus.

Veľmi zriedkavé:

• – Eozinofilná pneumónia, rinitída.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Časté:

• – Obstipácia, sucho v ústach, nauzea, bolesť nadbruška, anorexia, vracanie, bolesti brucha, porucha chuti, porucha trávenia, hnačka.

Veľmi zriedkavé:

• – Pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé:

• – Cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4).

Neznáme:

• – V prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté:

• - Vyrážka, svrbenie, makulopapulárne vyrážky.

Menej časté:

• – Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4).

• – Hypersenzitívne, hlavne dermatologické reakcie u pacientov s predispozíciou na alergické a astmatické reakcie.

• – Purpura.

• – Možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus.

Zriedkavé:

• – Zhoršenie psoriázy.

Veľmi zriedkavé:

• – Multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm.

• – Boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva a kostí:

Časté:

• – Kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté:

• – Renálna insuficiencia.

Veľmi zriedkavé:

• – Akútne renálne zlyhanie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté:

• – Impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté:

• – Asténia.

Menej časté:

• – Potenie.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Neznáme:

• - Predĺženie QT intervalu na EKG (pozri časti 4.4 a 4.5).

• – Zvýšenie hladín kyseliny močovej a hladín glukózy v krvi počas liečby.

• – Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov.

• – Mierne zvýšenie hladín močoviny a plazmatických hladín kreatinínu, reverzibilné po zastavení liečby. Toto zvýšenie je častejšie v prípade stenózy renálnej artérie, arteriálnej hypertenzie liečenej

diuretikami, renálnej insuficiencie.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Zriedkavé:

• – Hyperkalciémia.

Neznáme:

• – Deplécia draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka u niektorých rizikových populácii (pozri časť 4.4).

• – Zvýšené hladiny draslíka, zvyčajne prechodné.

• - Hyponatriémia s hypovolémiou zapríčiňujúca dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Najpravdepodob­nejším prejavom predávkovania je hypotenzia niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, svalovými kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy rovnováhy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Liečba

Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Ak nastane výrazná hypotenzia, tá sa dá zvládnuť uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda zväčšenia objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť 5.2).

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: , perindopril a diuretiká, ATC kód: C09BA04

Co-Perineva je kombinácia terc-butylamínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, a indapamidu, chlorosulfamo­ylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej tejto zložky branej oddelene, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liekov po ich kombinácii.

Mechanizmus účinku

Súvisiaci s Co-Perinevou

Co Perineva vytvára aditívnu synergiu antihypertenzných účinkov jej dvoch zložiek.

Súvisiaci s perindoprilom

Perindopril je inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor), ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.

Toto vedie k:

• – zníženiu sekrécie aldosterónu,

• – zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,

• – poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhodobej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa taktiež objavuje u ľudí nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril je účinný prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.

Perindopril znižuje prácu srdca:

• – vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie pre-loadu,

• – znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie after-loadu.

Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:

• – pokles plniacich tlakov ľavej a pravej komory,

• – zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,

• – zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie srdcového indexu,

• – zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.

Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Súvisiaci s indapamidom

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje re-absorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Farmakodynamické účinky

Súvisiace s Co-Perinevou

U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje Co-Perineva od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu i v stoji. Jeho antihypertenzný účinok pretrváva 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako 1 mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nesprevádza rebound fenomén. Počas klinických štúdií vytvorilo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu synergický antihypertenzný účinok vo vzťahu ku každému lieku podávanému samostatne.

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii (PICXEL) bol echokardiograficky vyhodnocovaný účinok kombinácie perindorpilu s indapamidom na hypertrofiu ľavej komory (LVH) v porovnaní s enalaprilom v monoterapii.

V PICXEL štúdii boli náhodne vyberaní hypertenzní pacienti s LVH (definované ako index masy ľavej komory (LVMI) >120 g/m2 u mužov a >100 g/m2 u žien) na liečbu kombináciou perindoprilu a indapamidu (2 mg/0,625 mg) alebo enalaprilom (10 mg) raz denne po dobu jedného roku. Dávky boli zvyšované na základe kontrol hodnôt krvného tlaku až do 8 mg perindoprilu a 2,5 mg indapamidu alebo 40 mg enalaprilu raz denne. Iba 34 % pacientov zotrvalo v liečbe s 2 mg perindoprilu/0,625 mg indapamidu (v porovnaní s 20 % pacientov s 10 mg enalaprilu).

Na konci liečby sa LVMI výrazne viac znížil u indapamid/pe­rindoprilovej skupiny (-10,1 g/m2) v porovnaní s enalaprilovou skupinou (-1,1 g/m2) v celej náhodne vybranej populácii pacientov. Rozdiel v LVMI medzi skupinami bol –8,3 (95% Cl (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s vyššími perindopril/in­dapamid dávkami ako s dávkami licencovanými pre tento liek.

Čo sa týka krvného tlaku, odhadované priemerné rozdiely medzi skupinami v randomizovanej populácii boli –5,8 mmHg (95 % CI (-7,9, –3,7), p<0,0001) pre systolický krvný tlak a –2,3 mmHg (95 % CI (-3,6, –0,9), p<0,0004) pre diasolický krvný tlak v prospech skupiny perindopril/in­dapamid.

Súvisiace s perindoprilom

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej a ťažkej. Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku je pozorované v ľahu i v stoji.

Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. až 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín.

Stupeň reziduálnej inhibície angiotenzín-konvertujúceho enzýmu je po 24 hodinách vysoký, približne 80 %.

U pacientov, ktorí reagujú na liečbu, sa normálny krvný tlak dosiahne v priebehu jedného mesiaca a udrží sa bez tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nemá na hypertenziu „rebound“ efekt.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a redukuje hypertrofiu ľavej komory.

V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu s tiazidovým diuretikom znižuje riziko hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Súvisiace s indapamidom

Indapamid, v monoterapii, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol.

Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým výskyt nežiaducich účinkov ďalej rastie. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:

• – neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol, – neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súvisiace s Co-Perinevou

Spoločné podávanie perindoprilu a indapamidu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich oddeleným podávaním.

Súvisiace s perindoprilom

Absorpcia

Perindopril je po perorálnom podaní rýchlo absorbovaný, maximálna koncentrácia sa dosiahne po 1 hodine. Plazmatický polčas perindoprilu sa rovná 1 hodine.

Biotransformácia

Perindopril je prekurzor. 27 % podanej dávky perindoprilu prichádza do krvného riečišťa vo forme aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Okrem aktívneho perindoprilátu sa perindopril metabolizuje na päť ďalších metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 – 4 hodín.

Keďže príjem potravy znižuje konverziu na perindoprilát, a tým aj jeho biodostupnosť, terc-butylamínová soľ perindoprilu sa má užívať perorálne v jednotlivej dávke ráno pred jedlom. Medzi dávkou perindoprilu a jeho množstvom v plazme bol dokázaný lineárny vzťah.

Distribúcia

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické proteíny je 20 %, predovšetkým na angiotenzín konvertujúci enzým, ale závisí od koncentrácie.

Eliminácia

Perindoprilát sa vylučuje v moči a terminálny polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín a ustálený stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Eliminácia perindoprilátu sa u starších ľudí znižuje, ako aj u pacientov so srdcovým a renálnym zlyhaním. Pri poruche funkcie obličiek je dávku potrebné upraviť podľa stupňa poruchy (klírens kreatinínu).

Klírens perindoprilátu pri dialýze je 70 ml/min.

Porucha funkcie pečene

U cirhotických pacientov je kinetika perindoprilu zmenená: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Avšak množstvo vytvoreného perindoprilátu nie je znížené a úprava dávky nie je preto potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom

Absorpcia

Indapamid sa rýchlo a úplne absorbuje z tráviaceho traktu.

Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku.

Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.

Eliminácia

Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín). Opakované podávanie nevedie k akumulácii.

Eliminácia je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetické parametre sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemenia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Co-Perineva má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. Nezdá sa, že by boli renálne prejavy u potkanov potenciované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a maternotoxické účinky sa zdajú byť zvýšené u potkanov (v porovnaní s perindoprilom).

Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových hladinách blízkych hraniciam bezpečnosti v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami.

Predklinické štúdie robené samostatne s perindoprilom a indpamidom nepreukázali ich genotoxický, karcinogénny alebo teratogénny potenciál.

6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hexahydrát chloridu vápenatého

monohydrát laktózy

krospovidón

mikrokryštalická celulóza

hydrogenuhličitan sodný

koloidný oxid kremičitý, hydratovaný

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

• 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre (OPA/Alu/PVC/Alu) so 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 alebo 100 tabletami v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0315/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. mája 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: