Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Co-Valsacor 320 mg/25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 320 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Co-Valsacor 320 mg/25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg sú ružové oválne bikonvexné filmom obalené tablety.

Co-Valsacor 320 mg/25 mg sú svetlo žlté oválne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Co-Valsacor, ktorý je fixnou kombináciou dávok, je indikovaný u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný monoterapiou valsartanom alebo hydrochloroti­azidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Co-Valsacoru je jedna filmom obalená tableta jedenkrát denne.

Odporúča sa titrácia dávok individuálnych zložiek. V každom prípade sa má sledovať zvyšovanie dávok jednotlivých zložiek k najbližšej dávke, aby sa znížilo riziko hypotenzie a iných nežiaducich udalostí.

Akje to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priamy prechod z monoterapie na fixnú kombináciu dávok titráciou jednotlivých zložiek na požadovanú dávku u pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný monoterapiou valsartanom alebo hydrochloroti­azidom.

Klinická odpoveď na Co-Valsacor musí byť vyhodnotená po úvodnej terapii a ak sa krvný tlak neupraví, dávka sa môže zvýšiť zvýšením na maximálnu dávku niektorej zo zložiek valsartan/hydrochlo­rotiazid 320 mg/25 mg.

Antihypertenzný účinok sa v zásade dosiahne do 2 týždňov.

U väčšiny pacientov sa maximálny účinok pozoruje do 4 týždňoch. Napriek tomu sa u niektorých pacientov dostaví odpoveď na liečbu až po 4–8 týždňoch. Toto sa musí pri titrácii dávky vziať do úvahy.

Ak sa po 8 týždňoch liečby Co-Valsacorom 320 mg/25 mg nepozoruje žiadny relevantný prídavný účinok, má sa zvážiť prídavná alebo alternatívna antihypertenzná liečba (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Spôsob podávania

Co-Valsacor sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa zapiť vodou.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) > 30 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Kvôli hydrochlorotiazidu je Co-Valsacor kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min) a anúriou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy nemá dávka valsartanu presiahnuť 80 mg (pozri časť 4.4). Úprava dávky hydrochlorotiazidu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná. Vzhľadom na valsartanovú zložku je Co-Valsacor kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo u pacientov s biliárnou cirhózou a cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Co-Valsacor sa neodporúča používať u detí vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá, na iné liečivá odvodené od sulfónamidov alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Ťažká porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), anúria.

• – Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

• – Súbežné používanie Co-Valsacoru s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny sérových elektrolytov

Valsartan

Súbežné užívanie draslíkových doplnkov, diuretík šetriacich draslík, náhrad solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.) sa neodporúča. Odporúča sa podľa potreby sledovanie hladiny draslíka.

Hydrochlorotiazid

Pri liečbe tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená hypokaliémia. Odporúča sa časté sledovanie sérového draslíka.

Liečba tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, sa spája s hyponatriémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. To môže viesť k hyperkalciémii.

Ako u všetkých pacientov liečených diuretikami, vo vhodných intervaloch sa majú pravidelne vyhodnocovať sérové elektrolyty.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov užívajúcich tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, ako sú pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže v zriedkavých prípadoch po začatí liečby valsartanom a hydrochlorotiazidom objaviť symptomatická hypotenzia. Pred začatím liečby valsartanom a hydrochlorotiazidom sa má deplécia sodíka a/alebo objemu upraviť.

Pacienti so závažným chronickým srdcovým zlyhaním alebo inými ochoreniami so stimuláciou systému renín-angiotenzm-aldosterón

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym srdcovým zlyhaním), sa liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu spájala s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Vyšetrenie pacientov so srdcovým zlyhaním alebo po infarkte myokardu musí vždy zahŕňať aj vyšetrenie funkcie obličiek. Používanie kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu u pacientov so závažným chronickým srdcovým zlyhaním sa nehodnotilo.

Nemožno preto vylúčiť, že z dôvodu inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa aj podávanie valsartanu a hydrochlorotiazidu môže spájať s poruchou funkcie obličiek. Co-Valsacor sa u týchto pacientov nemá používať.

Stenóza renálnej artérie

Co-Valsacor sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie jednej obličky, pretože u týchto pacientov sa môže zvýšiť hladina močoviny v krvi a hladiny sérového kreatinínu.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom nemajú byť liečení Co-Valsacorom, keďže u nich nie je aktivovaný systém renín-angiotenzín.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia

Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s aortálnou a mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu > 30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú Co-Valsacor, sa odporúča pravidelné sledovanie sérového draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

Transplantácia obličky

Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti užívania Co-Valsacoru u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy, sa má Co-Valsacor používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2). U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať opatrne, keďže malé zmeny v rovnováhe tekutín a elektrolytov môžu urýchliť nástup hepatálnej kómy.

Anamnéza angioedému

U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých z týchto pacientov sa už v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov ACE. Ak sa u pacienta vyskytne angioedém, liečba Co- Valsacorom má byť okamžite ukončená a nemá byť opakovane začatá (pozri časť 4.8).

Systémový lupus erythematosus

Pri používaní tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy

Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zmeniť toleranciu glukózy a zvýšiť sérové hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej. U diabetických pacientov sa môže vyžadovať úprava dávky inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Tiazidy môžu redukovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie hladín vápnika v sére, dokonca aj pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnom hyperparatyre­oidizme. Pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy sa majú tiazidy vysadiť.

Fotosenzitivita

Pri užívaní tiazidových diuretík boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objavia fotosenzitívne reakcie, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak je opätovné podávanie diuretík považované za potrebné, odporúča sa chrániť exponované oblasti pred slnkom alebo umelými zdrojmi UVA.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA považuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecne

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala precitlivenosť na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiami a astmou.

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Hydrochlorotiazid, derivát sulfónamidu, je spájaný s idiosynkratickou reakciou zapríčiňujúcou akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesti oka a zvyčajne sa vyskytujú do niekoľko hodín až jedného týždňa po prvom podaní lieku. Neliečený glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je vysadenie hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné. Pokiaľ nie je vnútroočný tlak kompenzovaný, je potrebné zvážiť okamžitú farmakologickú alebo chirurgickú liečbu. Rizikové faktory pre vznik glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať alergiu na sulfónamidy alebo penicilín v anamnéze.

Duálna inhibícia systému renm-angiotenzm-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciu považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Co- Valsacor obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom a hydrochloroti­azidom

Súbežné použitie sa neodporúča

Lítium

Počas súbežného používania lítia, ACE inhibítorov a tiazidov, vrátane hydrochlorotiazidu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicity. So súbežným používaním valsartanu a lítia neexistujú žiadne skúsenosti, preto sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa táto kombinácia preukáže ako nevyhnutná, je potrebné dôkladné sledovanie hladiny lítia v sére.

Súbežné použitie vyžadujúce opatrnosť

Iné antihypertenzíva

Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu môže zvýšiť účinok iných antihypertenzív (napr. guanetidínu, metyldopy, vazodilatancií, ACEI, blokátorov receptorov angiotenzínu (ARB), betablokátorov, blokátorov vápnikových kanálov a priamych inhibítorov renínu (DRIs)).

Presorické amíny (napr. noradrenalín a adrenalín)

Účinok presorických amínov môže byť znížený. Klinický význam tohto účinku je neistý a nie je dostačujúci na vylúčenie z ich použitia.

Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň) a neselektívnych NSA­ID

Pri súbežnom podávaní antagonistov angiotenzínu II a hydrochlorotiazidu môže dôjsť k zníženiu antihypertenzného účinku. Navyše, súbežné používanie Co-Valsacoru a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu sérových hladín draslíka. Preto sa na začiatku liečby odporúča sledovanie funkcie obličiek, rovnako ako aj adekvátna hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné použitie sa neodporúča

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka

Ak sa liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje za potrebný v kombinácii s valsartanom, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

In vitro údaje naznačujú, že valsartan je substrátom vychytávacích pečeňových transportérov OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický význam tohto nálezu je nejasný. Súbežné podávanie inhibítorov vychytávacích transportérov (napr. rifampicín, cyklosporín) alebo inhibítorov efluxných transportérov (napr. ritonavir) môže zvýšiť systémovú expozíciu na valsartan. Pri začatí alebo ukončovaní súbežného podávania uvedených liečiv je potrebná náležitá opatrnosť.

Žiadne interakcie

Pri interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili klinicky významné liekové interakcie s nasledujúcimi liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Digoxín a indometacín môžu interagovať s hydrochloro­tiazidom v Co-Valsacore (pozri interakcie spojené s hydrochloro­tiazidom).

Interakcie spojené s hydrochloro­tiazidom

Súbežné používanie vyžadujúce opatrnosť

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny draslíka

Hypokaliémia vyvolaná hydrochlorotiazidom môže byť ešte prehĺbená súbežným užívaním kaliuretických diuretík, kortikosteroidov, laxatív, ACTH, amfotericínu, karbenoxolónu, penicilínu G, kyseliny salicylovej a derivátov).

Ak sa plánujú predpísať tieto lieky spolu s kombináciou hydrochlorotiazidu a valsartanu, odporúča sa sledovanie plazmatických hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Lieky ktoré môžu vyvolať torsades de pointes

Vzhľadom na riziko hypokaliémie sa hydrochlorotiazid má podávať s opatrnosťou spolu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, predovšetkým antiarytmikami triedy Ia a III a niektorými antipsychotikami.

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny sodíka

Hyponatriémia vyvolaná diuretikami môže byť zosilnená súbežným užívaním liekov, ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká, atď. Pri dlhodobom užívaní týchto liekov sa odporúča opatrnosť.

Srdcové glykozidy

Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolaná tiazidmi sa môžu vyskytnúť ako nežiaduce účinky napomáhajúce vzniku srdcových arytmií vyvolaných digitálisom (pozri časť 4.4).

Vápnikové soli a vitamín D

Podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, súčasne s vitamínom D alebo s vápnikovými soľami môže zosilniť zvýšenie sérového vápnika. Súbežné používanie diuretík tiazidového typu so soľami vápnika môže zvyšovaním tubulárnej reabsorpcie vápnika zapríčiniť hyperkalciémiu u pacientov, ktorí majú predispozíciu pre hyperkalciémiu (napr. hyperparatyre­oidizmus, malignita alebo ochorenia spôsobené vitamínom D).

Antidiabetiká (perorálne antidiabetiká a inzulín)

Tiazidy môžu pozmeniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika (pozri časť 4.4).

Metformín sa má užívať s opatrnosťou z dôvodu rizika vzniku laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek spojeným s hydrochloro­tiazidom.

Betablokátory a diazoxid

Súbežné používanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávok urikozurických liekov, keďže hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká a iné lieky ovplyvňujúce žalúdočnú motilitu

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu, zrejme z dôvodu zníženia gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Naopak, je možné predpokladať, že prokinetiká ako cisaprid môžu biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížiť.

Amantadín

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Iónomeničové živice

Absorpcia tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, je znížená cholestyramínom alebo cholestipolom. To môže mať za následok subterapeutický účinok tiazidových diuretík. Avšak, časový rozostup dávkovania hydrochlorotiazidu a živíc, napr. podanie hydrochlorotiazidu najmenej 4 hodiny pred alebo 4–6 hodín po podaní živíc by mohlo takúto interakciu minimalizovať.

Cytotoxické látky

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu znižovať renálne vylučovanie cytotoxických liečiv (napr. cyklofosfamid, metotrexát) a zvyšovať ich myelosupresívne účinky.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú účinnosť relaxancií kostrového svalstva ako sú napr. deriváty kurarínu.

Cyklosporín

Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.

Alkohol, barbituráty alebo narkotiká

Súbežné podávanie tiazidových diuretík s liečivami, ktoré tiež znižujú krvný tlak (napr. znižovaním centrálneho sympatikového tonusu alebo priamym rozširovaním ciev) môžu potenciovať ortostatickú hypotenziu.

Metyldopa

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie u pacientov, ktorí dostávali súbežnú liečbu metyldopou a hydrochloroti­azidom.

Jódové kontrastné látky

V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami hrozí riziko akútneho zlyhania obličiek, obzvlášť pri vysokých dávkach jódových produktov. Pred podaním majú byť pacienti rehydratovaní.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Valsartan

Použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je počas 2. a 3. trimestra gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neposkytli jednoznačné závery; mierne zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Zataiľčo neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojenom s antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liečiv môže existovať rovnaké riziko. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe s AIIRA nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre použitie počas gravidity. Pri zistení gravidity sa má liečba AIIRA ihneď ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“).

Pokiaľ došlo od druhého trimestra gravidity k expozícii AIIRA, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú starostlivo sledovať pre hypotenziu (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

S používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu pôsobenia hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať u plodu a novorodenca účinky ako sú žltačka, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Laktácia

Nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania valsartanu počas dojčenia.

Hydrochlorotiazid prechádza do materského mlieka. Použitie Co-Valsacoru sa preto neodporúča počas dojčenia a treba uprednostniť alternatívne liečby s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch kombinácie valsartan-hydrochlorotiazid na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba mať na pamäti, že sa príležitostne môže vyskytnúť závrat alebo malátnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a laboratórne nálezy vyskytujúce sa častejšie pri kombinácii valsartanu s hydrochloro­tiazidom ako pri placebe a nežiaduce reakcie hlásené v individuálnych hláseniach po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov. Počas liečby valsartanom/hy­drochlorotiazi­dom sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri jednotlivých zložkách podávaných samostatne, ale ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu, nafrekventovanejšie najprv, použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich účinkov pri valsartane/hy­drochlorotiazi­de

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté Únava

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Neznáme Zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, zvýšenie

hladiny bilirubínu a kreatinínu v sére, hypokaliémia, hyponatriémia, zvýšenie hladiny dusíka močoviny v krvi, neutropénia

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách

Nežiaduce účinky hlásené v minulosti v súvislosti s niektorou z jednotlivých zložiek môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami valsartanu a hydrochlorotiazidu, dokonca aj vtedy, keď neboli pozorované v klinických štúdiách alebo po uvedení na trh.

Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich účinkov pri valsartane

Poruchy krvi a lymfatického systému

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich účinkov pri hydrochlorotiazide

Hydrochlorotiazid sa vo veľkej miere predpisoval veľa rokov, často vo vyšších dávkach ako predpisovaný v Co-Valsacore. U pacientov boli počas liečby samotnými tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže vyústiť do značnej hypotenzie, ktorá môže viesť k zníženej úrovni vedomia, obehovému zlyhaniu a/alebo šoku. Okrem toho sa z dôvodu predávkovania hydrochloroti­azidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky: nauzea, ospanlivosť, hypovolémia a nerovnováha elektrolytov so srdcovou arytmiou a svalovými spazmami.

Liečba

Liečebné postupy závisia od času, ktorý uplynul od predávkovania a od typu a závažnosti symptómov, pričom stabilizácia obehového stavu má najvyššiu dôležitosť.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo na chrbte a má sa urýchlene doplniť objem tekutín a soli.

Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou pre jeho silnú väzbu na plazmatické bielkoviny, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu sa dosiahne dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA03

Valsartan/hydrochlo­rotiazid 320 mg/12,5 mg a 320 mg/25 mg

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii u pacientov, ktorých krvný tlak nebol adekvátne kontrolovaný valsartanom 320 mg, sa pozorovalo signifikantne väčšie priemerné zníženie systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) a valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) v porovnaní s valsartanom 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Rozdiel v redukcii systolického TK medzi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg bol taktiež štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) na kombináciu valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/25 mg (75%) a 320/12,5 mg (69%) v porovnaní s valsartanom 320 mg (53%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcej rôzne kombinácie dávok valsartanu/hy­drochlorotiazi­du voči ich jednotlivým zložkám, sa zaznamenalo signifikantne väčšie priemerné zníženie systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) v porovnaní s placebom 7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými monoterapiami, t.j. hydrochlorotiazidom 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazidom 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartanom 320 mg (13,7/11,3 mmHg).

Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) na kombináciu valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/25 mg (85%) a valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/12,5 mg (83%) v porovnaní s placebom (45%) a jednotlivými monoterapiami, t.j. hydrochlorotiazidom 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazidom 25 mg (66%) a valsartanom 320 mg (69%).

Zníženie hladiny draslíka v sére v závislosti od veľkosti dávky sa vyskytlo v kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochloroti­azidom. Zníženie hladiny draslíka v sére sa vyskytovalo častejšie u pacientov, ktorým bola podávaná dávka 25 mg hydrochlorotiazidu ako u tých, ktorým bola podávaná dávka 12,5 mg hydrochlorotiazidu. V kontrolovaných klinických štúdiách s kombináciou valsartan/hydrochlo­rotiazid bol účinok hydrochlorotiazidu na znižovanie hladiny draslíka zoslabený draslík šetriacim účinkom valsartanu.

V súčasnosti nie sú známe prospešné účinky valsartanu v kombinácii s hydrochloro­tiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.

Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Valsartan

Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptorov AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokované receptory AT2, čo zjavne vyvažuje účinok na receptory AT1. Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú účinnosť na receptore AT1 a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT1 ako k receptoru AT2. Nie je známe, či valsartan viaže alebo blokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité pre kardiovaskulárnu reguláciu.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Keďže neexistuje žiadny účinok na ACE a žiadne potenciovanie bradykinínu ani substancie P, je nepravdepodobné, že by antagonisty receptorov angiotenzínu II boli spojené s kašľom. V klinických skúšaniach, kde sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, sa suchý kašeľ vyskytoval významne (P< 0,05) zriedkavejšie u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6% oproti 7,9%). V klinickom skúšaní u pacientov s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítormi ACE malo kašeľ 19,5% zúčastnených osôb liečených valsartanom a 19,0% liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5% liečených inhibítorom ACE (P<0,05). Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. U väčšiny pacientov nastupuje antihypertenzný účinok po podaní jednorazovej perorálnej dávky v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne v priebehu 46 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke zvyčajne dosiahne v priebehu 2–4 týždňov a zostáva zachované počas dlhodobej liečby. Pri podávaní v kombinácii s hydrochloro­tiazidom sa dosiahne významné aditívne zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s nárazovou hypertenziou, ani ďalšími nežiaducimi klinickými udalosťami.

U pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa preukázalo, že valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (UAE) valsartanom (80–160 mg/raz denne) oproti amlodipínu (5–10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom typu 2 (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 ^g/min; amlodipín: 55,4 ^g/min). normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 ^mol/l). Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p<0,001) o 42% (-24,2 |ag/min; 95% CI: –40,4 až –19,1) pri valsartane a asi o 3% (-1,7 |ag/min; 95% CI: –5,6 až 14,9) pri amlodipíne, napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách. Ďalšia štúdia (DROP) skúmala účinnosť valsartanu pri znížení UAE u 391 pacientov s hypertenziou (BP = 150/88 mmHg), s diabetom typu 2, albuminúriou (priemer =102 ^g/min; 20–700 ^g/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný kreatinín v sére = 80 ^mol/l). Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2. Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36% pri 160 mg valsartanu (95% CI: 22 až 47 %), a o 44% pri 320 mg valsartanu (95% CI: 31 až 54%). Záverom štúdie bolo, že 160320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 vyvolalo klinicky významné zníženie UAE.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Hydrochlorotiazid

Miestom účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Zistilo sa, že v kôre obličiek sa nachádza receptor s vysokou afinitou, ktorý je primárnym väzbovým miestom pre účinok tiazidových diuretík a pre inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Spôsob účinku tiazidov spočíva v inhibícii symportéra Na+Cl-, pravdepodobne kompetíciou o väzbové miesto Cl-, čo vedie k ovplyvneniu mechanizmov reabsorpcie elektrolytov: a to priamo zvýšením vylučovania sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách a nepriamo znížením objemu plazmy diuretickým účinkom, následkom čoho je zvýšenie aktivity renínu v plazme, zvýšenie sekrécie aldosterónu, zvýšenie vylučovania draslíka obličkami a zníženie hladín draslíka v sére. Funkčné prepojenie medzi renínom a aldosterónom je sprostredkované angiotenzínom II, a preto je pri súbežnom podávaní valsartanu zníženie hladín draslíka v sére menej výrazné ako pri podávaní hydrochlorotiazidu v monoterapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlo­rotiazid

Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu je pri súčasnom podaní s valsartanom znížená asi o 30%. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súčasným podaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá žiadny dopad na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické skúšania dokázali jednoznačný antihypertenzný účinok, a to väčší ako pri monoterapii alebo pri placebe.

Valsartan

Absorpcia

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2–4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu asi o 40% a maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) asi o 50%, hoci asi

8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94–97%), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia

Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20% dávky sa nájde vo forme metabolitov. V plazme sa identifikoval hydroxymetabolit v nízkych koncentráciách (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Eliminácia

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozpadu (t>/2a <1 h at%B okolo 9 h). Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83% dávky) a renálne močom (asi 13% dávky), hlavne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/hod a obličkový klírens je 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (tmax asi 2 hod). V rozsahu terapeutických dávok je zvyšovanie priemernej AUC lineárne a úmerné dávke.

Vplyv jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu (ak vôbec existuje) má malý klinický význam. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 70%.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem je 4–8 l/kg.

Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40–70%), najmä na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež kumuluje v erytrocytoch, a to približne v 3-násobne vyšších hladinách ako v plazme.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme. V terminálnej eliminačnej fáze sa z plazmy vylučuje s eliminačným polčasom v priemere za 6 až 15 hodín.

Kinetika hydrochlorotiazidu sa nemení pri opakovanom podávaní a pri jednej dávke denne je akumulácia minimálna. Viac ako >95% absorbovanej dávky sa vylúči ako nezmenená látka močom. Obličkový klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U niektorých starších osôb sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími osobami; nepreukázalo sa však, že toto zistenie je klinicky významné. Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je u starších zdravých aj hypertenzných osôb nižší ako u mladých zdravých dobrovoľníkov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (GFR) 30–70 ml/min nie je potrebná úprava odporúčanej dávky kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu.

Nie sú k dispozícii údaje o použití kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR <30 ml/min) a u dialyzovaných pacientov. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny a z organizmu sa nedá odstrániť dialýzou, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu možno dosiahnuť dialýzou.

Pri poruche funkcie obličiek sú priemerné hodnoty maximálnej plazmatickej koncentrácie a AUC hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť exkrécie močom znížená. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozoroval 3-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozoroval 8-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu. Hydrochlorotiazid je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s miernou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu približne dvojnásobne vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Nie sú k dispozícii údaje o použití valsartanu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Ťažká porucha funkcie pečene signifikantne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní bola skúmaná u potkanov a kosmáčov (opíc) v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nezistili sa žiadne nálezy, ktoré by vylúčili použitie terapeutických dávok u ľudí.

Zmeny zistené po používaní kombinácie v štúdiách chronickej toxicity boli s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené valsartanom. Cieľovým orgánom toxicity boli obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kosmáčov ako u potkanov. Používanie kombinácie viedlo k poškodeniu obličiek (nefropatia s bazofíliou tubulov, zvýšenie plazmatických hladín močoviny, zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a sérových hladín draslíka, zvýšenie objemu moču a množstva elektrolytov v moči, a to u potkanov od dávky 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu a u kosmáčov od dávky 10 + 3 mg/kg/deň), pravdepodobne v dôsledku zmenenej renálnej hemodynamiky. Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu u ľudí (MRHD) a 3,5 násobok maximálnej odporučenej dávky hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m2. Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,3 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu u ľudí a 1,2 násobok maximálnej odporučenej dávky hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m2. (Výpočet predpokladá perorálnu dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

Vysoké dávky kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu spôsobili poklesy ukazovateľov červených krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kosmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu u ľudí a 12 násobok maximálnej odporučenej dávky hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m2. Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu u ľudí a 3,5 násobok maximálnej odporučenej dávky hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m2. (Výpočet predpokladá perorálnu dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

U kosmáčov sa zistilo poškodenie žalúdočnej sliznice (od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Podávanie kombinácie spôsobilo v obličkách aj hyperpláziu aferentných arteriol (u potkanov po dávke 600 + 188 mg/kg/deň a u kosmáčov od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu u ľudí a 3,5 násobok maximálnej odporučenej dávky hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m2. Tieto dávky u potkanov predstavujú 18 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu u ľudí (MRHD) a 73 násobok maximálnej odporučenej dávky hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m2.

(Výpočet predpokladá perorálnu dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg.)

Vyššie uvedené účinky sú zrejme dôsledkom farmakologických účinkov vysokých dávok valsartanu (blokáda inhibičných účinkov angiotenzínu II na uvoľňovanie renínu a stimulácia buniek, ktoré produkujú renín) a vyskytujú sa aj pri používaní ACE inhibítorov. Tieto zistenia zrejme nie sú významné pre používanie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Nevykonali sa skúšania kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu zamerané na mutagenitu, klastogenitu alebo karcinogenitu, pretože medzi týmito dvoma látkami sa nepreukázala interakcia. Tieto skúšania sa však vykonali jednotlivo s valsartanom a hydrochlorotiazidom a nepreukázali mutagénne, klastogénne alebo karcinogénne účinky.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka u ľudí na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg). Podobné výsledky boli pozorované po použití kombinácie valsartan/hydrochlo­rotiazid u potkanov a králikov. U potkanov a králikov sa v štúdii embryo-fetálneho vývoja (Segment II) po použití kombinácie valsartanu/hy­drochlorotiazi­du nezaznamenala žiadna teratogenicita, avšak sa pozorovala fetotoxicita spojená s maternálnou toxicitou.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza (E460) monohydrát laktózy magnéziumstearát (E572) sodná soľ kroskarmelózy povidón K-25

koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmový obal:

hypromelóza

oxid titaničitý (E171) makrogol

červený oxid železitý (E172) – iba v 320 mg/12.5 mg filmom obalených tabletách. žltý oxid železitý (E172) – iba v 320 mg/25 mg filmom obalených tabletách.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56 × 1, 98 × 1, 280 × 1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0914/10-S

Co-Valsacor 320 mg/25 mg filmom obalené tablety: 58/0915/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. decembra 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. marca 2016