Concor Combi 5 mg/5 mg - príbalový leták, účinky, vedľajšie účinky, dávkovanie

1. NÁZOV LIEKU

Concor Combi 5 mg/5 mg

Concor Combi 5 mg/10 mg

Concor Combi 10 mg/5 mg tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Concor Combi 5 mg/5 mg tablety: 5 mg bisoprololium­fumarátu, 5 mg amlodipínu (ako besilát) v 1 tablete.

Concor Combi 5 mg/10 mg tablety: 5 mg bisoprololium­fumarátu, 10 mg amlodipínu (ako besilát) v 1 tablete.

Concor Combi 10 mg/5 mg tablety: 10 mg bisoprololium­fumarátu, 5 mg amlodipínu (ako besilát) v 1 tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Concor Combi 5 mg/5 mg tablety: Biele alebo takmer biele, bez zápachu, podlhovasté, mierne vypuklé tablety s dĺžkou 9,5 mm a šírkou 4,5 mm, s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrazeným MS na druhej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Concor Combi 5 mg/10 mg tablety: Biele alebo takmer biele, bez zápachu, okrúhle, ploské 10 mm tablety so skosenou hranou, s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrazeným MS na druhej strane. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Concor Combi 10 mg/5 mg tablety: Biele alebo takmer biele, bez zápachu, oválne, mierne vypuklé tablety s dĺžkou 13 mm a šírkou 7 mm, s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrazeným MS na druhej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

• 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Concor Combi je indikovaný na liečbu hypertenzie ako substitučná terapia pacientom, ktorí sú dostatočne kontrolovaní individuálnymi liekmi podávanými súčasne na rovnakej úrovni dávok, aká je v kombinácii, ale v samostatných tabletách.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Concor Combi je indikovaný pacientom, ktorých krvný tlak je dostatočne kontrolovaný individuálne podávanými monokomponentnými liekmi, podávanými v rovnakých dávkach ako je odporúčaná pevná dávka kombinácie.

Dávkovanie

Odporúčaná denná dávka je jedna tableta danej sily.

Liečba nesmie byť náhle prerušená nakoľko by mohlo dôjsť ku dočasnému zhoršeniu zdravotného stavu. Liečba nesmie byť náhle prerušená najmä u pacientov s ischemickým ochorením srdca. Odporúča sa postupné znižovanie dávky.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene môže dôjsť ku predĺženiu eliminácie amlodipínu. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nebolo stanovené presné dávkovanie týkajúce sa amlodipínu. Farmakokinetika amlodipínu nebola hodnotená u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Preto u pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebné podávať tento liek s mimoriadnou opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Pri ťažkej poruche funkcie pečene denná dávka bisoprololu nesmie prekročiť 10 mg.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nekorelujú so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín sa nedá odstrániť dialýzou.

Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) denná dávka bisoprololu nesmie prekročiť 10 mg.

Starší pacienti

U starších pacientov možno použiť obvyklú dávkovaciu schému. Pri zvyšovaní dávkovania sa však odporúča podávať liek s mimoriadnou opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Concor Combi u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola dosiaľ stanovená.

Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Concor Combi sa má užívať ráno s jedlom alebo bez jedla, nerozhryzený.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s amlodipínom:

• – závažná hypotenzia

• – šok (vrátane kardiogénneho šoku)

• – obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. pokročilý stupeň aortálnej stenózy),

• – hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu.

Súvisiace s bisoprololom:

• – akútne srdcové zlyhanie alebo počas epizód srdcového zlyhania, ktoré vyžaduje i.v. inotropnú terapiu

• – kardiogénny šok

• – AV blok druhého alebo tretieho stupňa (bez kardiostimulátora)

• – syndróm chorého sínusu (sick sinus syndróm)

• – sinoatriálna blokáda

• – symptomatická bradykardia

• – symptomatická hypotenzia

• – ťažká bronchiálna astma

• – ťažké formy periférneho artériového okluzívneho ochorenia alebo ťažké formy Raynaudovho syndrómu,

• – neliečený feochromocytóm (pozri časť 4.4)

• – metabolická acidóza.

Súvisiace s Concorom Combi:

• – Precitlivenosť na amlodipín, dihydropyridínové deriváty, bisoprolol a/alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súvisiace s amlodipínom:

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze sa neskúmala.

Pacienti so srdcovým zlyhávaním

Pacienti so srdcovým zlyhávaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhávaním (III. a IV. stupňa podľa NYHA) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1).

Blokátory kalciového kanálu, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, pretože môžu zvyšovať riziko ďalších kardiovaskulárnych príhod a mortalitu.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Amlodipín sa má preto týmto pacientom podávať s opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť nutné starostlivé monitorovanie.

Použitie u starších pacientov

Zvyšovanie dávky sa má u starších pacientov vykonávať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Použitie pri renálnom zlyhávaní

U takýchto pacientov sa môžu používať normálne dávky amlodipínu. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nie sú v súlade so stupňom renálneho poškodenia. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Súvisiace s bisoprololom:

Predovšetkým u pacientov s ischemickou chorobou srdca nesmie byť liečba náhle prerušená, pokiaľ to nie je jasne indikované, pretože náhle prerušenie liečby môže viesť k prechodnému zhoršeniu stavu (pozri časť 4.2).

Bisoprolol musí byť použitý s opatrnosťou u pacientov s hypertenziou alebo angínou pektoris a so sprievodným srdcovým zlyhaním.

Bisoprolol sa musí opatrne užívať pri:

• – diabete mellitus s veľkými výkyvmi hodnôt glukózy v krvi; symptómy hypoglykémie môžu byť maskované (napr. tachykardia, palpitácie alebo potenie).

• – prísnom hladovaní.

• – prebiehajúcej desenzibilizačnej liečbe. Podobne ako iné betablokátory, bisoprolol môže zvýšiť senzitivitu na alergény a závažnosť anafylaktických reakcií. Liečba adrenalínom nemusí mať vždy očakávaný terapeutický prínos.

• – A-V blokáde I. stupňa.

• – Prinzmetallovej angíne.

• – periférnom artériovom ochorení (najmä na začiatku liečby môže dôjsť k intenzifikácii ťažkostí).

• – Pacientom s psoriázou alebo s psoriázou v anamnéze je možné podať betablokátory (napr. bisoprolol) len po starostlivom zvážení pomeru prínosu a rizika liečby.

• – Symptómy hypertyreózy môžu byť maskované počas liečby bisoprololom.

• – Pacientom s feochromocytómom možno podať bisoprolol až po blokáde alfareceptorov.

• – U pacientov, ktorí sa chystajú podstúpiť operáciu pod celkovou anestéziou, betablokáda redukuje výskyt arytmií a srdcových ischémií pri iniciácii anestézie a intubácii a v pooperačnom sta­ve.

• – Hoci kardioselektívne (P1) P- blokátory môžu mať nižší účinok na pľúcne funkcie ako neselektívne P- blokátory, tak ako všetky P- blokátory, nemajú sa podávať pacientom

s obštrukčnou chorobou dýchacích ciest, ak pre ich použitie nie sú závažné klinické dôvody. Ak existujú dôvody na použitie, Concor Combi sa má použiť s opatrnosťou. Pri bronchiálnej astme, alebo iných chronických obštrukčných pľúcnych chorobách, ktoré môžu spôsobovať symptómy, je potrebné podávať súbežne bronchodilatačnú liečbu. U pacientov s astmou sa môže príležitostne vyskytnúť zvýšenie odporu dýchacích ciest, preto môže byť nutné zvýšenie dávky P2 -mimetík.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s amlodipínom:

Účinky iných liekov na amlodipín

• – Inhibítory CYP3A4: Pri súčasnom užívaní amlodipínu spolu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. inhibítory proteázy ako je indinavir, sachinavir a ritonavir; azolové antimykotiká ako flukonazol a itrakonazol; makrolidy ako je erytromycín alebo klaritromycín; verapamil alebo diltiazem) môže dôjsť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínu, čo vedie k zvýšenému riziku hypotenzie. Klinický význam týchto farmakokinetických zmien môže byť výraznejší u starších pacientov. Preto môže byť nutné klinické monitorovanie a úprava dávkovania.

• – Induktory CYP3A4:

Pri súbežnom podávaní známych induktorov CYP3A4 sa môže meniť plazmatická koncentrácia amlodipínu. Preto sa má v prípade súbežného podávania najmä so silnými induktormi CYP3A4 (napr.: rifampicínom, Hypericum perforatum - ľubovníkom bodkovaným) monitorovať krvný tlak a zvážiť reguláciu dávkovania počas takejto súbežnej liečby aj po nej.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšenej biologickej dostupnosti, čo môže viesť k zvýšeným hypotenzívnym účinkom.

Dantrolen (infúzia)

Po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolenu, v súvislosti s hyperkaliémiou, sa u zvierat pozorovala letálna komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps. V dôsledku rizika hyperkaliémie sa neodporúča u pacientov, náchylných na malígnu hypertermiu a liečených na malígnu hypertermiu, podávať súčasne blokátory kalciového kanálu, ako je amlodipín.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Účinky amlodipínu na zníženie tlaku krvi sa zosilňujú s účinkami iných liekov s antihypertenznými vlastnosťami.

Takrolimus

Pri súbežnom podávaní s amlodipínom existuje riziko zvýšených hladín takrolimu v krvi, ale farmakokinetický mechanizmus tejto interakcie nie je úplne známy. Na zabránenie toxicity takrolimu, sa vyžaduje pri podávaní amlodipínu u pacienta liečeného takrolimom, monitorovanie hladín takrolimu v krvi a ak je to vhodné, úprava dávky takrolimu.

Cyklosporín

U cyklosporínu a amlodipínu neboli uskutočnené žiadne štúdie interakcií u zdravých dobrovoľníkov alebo u ostatnej populácie, s výnimkou pacientov po transplantácii obličiek, u ktorých sa pozorovala variabilná zvýšená minimálna koncentrácia (v priemere 0 %-40 %) cyklosporínu. U pacientov liečených amlodipínom po transplantácii obličiek, je treba zvážiť monitorovanie hladín cyklosporínu a ak je to nutné, znížiť dávku cyklosporínu.

Simvastatín

Súbežné podávanie viac dávok amlodipínu 10 mg so simvastatínom 80 mg, viedlo k 77% zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so simvastatínom v monoterapii. U pacientov, liečených amlodipínom, je treba znížiť dávku simvastatínu na 20 mg denne.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

Interakcie súvisiace s bisoprololom:

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:

• – Antagonisty vápnika typu verapamilu a v menšej miere typu diltiazemu: Negatívny vplyv na kontraktilitu, atrio-ventrikulárne vedenie a tlak krvi. Intravenózne podanie verapamilu u pacientov liečených betablokátorom môže viesť k ťažkej hypotenzii a atrioventriku­lárnemu bloku.

• – Centrálne pôsobiace antihypertenzíva ako napr. klonidín, metyldopa, moxonidín, rilmenidín: Súbežné užívanie centrálne pôsobiacich antihypertenzív môže viesť k zníženiu srdcovej frekvencie a srdcového výdaja a k vazodilatácii. Náhle prerušenie môže spôsobiť zvýšenie rizika „rebound hypertenzie”.

Kombinácie, pri ktorých je nutná zvýšená opatrnosť:

• – Antagonisty vápnika dihydropyridínového typu ako napr. nifedipín: Súbežným podávaním môže dôjsť k zvýšeniu rizika hypotenzie a nie je možné vylúčiť zvýšené riziko ďalšieho zhoršovania funkcie

• – Antiarytmiká I. triedy (napr. dizopyramid, chinidín, lidokaín, fenytoín, flekainid, propafenón): Môže dôjsť k zosilneniu účinku na dobu atrioventriku­lárneho vedenia a k zvýšeniu negatívneho inotropného účinku.

• – Antiarytmiká III. triedy (napr. amiodarón): Môže dôjsť k zosilneniu účinku na dobu atrioventriku­lárneho vedenia.

• – Parasympatomi­metiká: Súbežným podávaním môže dôjsť k predĺženiu času atrioventriku­lárneho vedenia a k zvýšeniu rizika bradykardie.

• – Lokálne betablokátory (napr. očné kvapky určené na liečbu glaukómu) môžu zvýšiť systémové účinky bisoprololu.

• – Inzulín a perorálne antidiabetiká : Intenzifikácia účinku znižujúceho hladinu cukru v krvi. Blokáda P-adrenoreceptorov môže maskovať symptómy hypoglykémie.

• – Anestetiká: Potlačenie reflexnej tachykardie a zvýšenie rizika hypotenzie (ďalšie informácie o celkovej anestézii nájdete v časti 4.4).

• – Srdcové glykozidy: Zníženie srdcovej frekvencie, predĺženie atrioventriku­lárneho prevodu.

• – Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): NSAIDs môžu znížiť hypotenzný účinok bisoprololu.

• – fi-sympatomimetiká (napr. izoprenalín, dobutamín): Kombinácia s bisoprololom môže vzájomne znížiť účinky oboch liekov.

• – Sympatomimetiká, ktoré aktivujú fi- aj a-adrenoreceptory (napr. noradrenalín, adrenalín): Kombinácia s bisoprololom môže odmaskovať alfa-adrenoceptorom sprostredkovaný vazokonstrikčný účinok týchto látok, čo môže viesť k zvýšeniu krvného tlaku. Takéto interakcie sú pravdepodobnejšie v prípade neselektívnych B-blokátorov.

• – Súbežné užívanie antihypertenzív, ako aj iných liekov, ktoré môžu spôsobiť zníženie krvného tlaku (napr. tricyklické antidepresíva, barbituráty, fenotiazíny), môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Kombinácie, ktorých použitie je nutné zvážiť:

• – Meflochin: zvýšené riziko bradykardie.

• - Inhibítory monoaminooxidázy (okrem MAO-B inhibítorov): Zvyšujú hypotenzný účinok betablokátorov, ale aj riziko hypertenznej krízy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bisoprolol má farmakologické účinky, ktoré môžu spôsobiť škodlivé účinky na graviditu a/alebo plod/novorodenca. Betablokátory vo všeobecnosti znižujú perfúziu placenty, čo býva spojené s retardáciou rastu, intrauterínnou smrťou, potratom a predčasným pôrodom. U plodu a novorodenca sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. hypoglykémia a bradykardia). Ak je potrebná liečba betablokátormi, uprednostňujú sa P1-selektívne blokátory adrenoreceptorov.

Bezpečnosť podávania amlodipínu počas gravidity u človeka nebola zatiaľ preukázaná.

• V štúdiách na zvieratách, pri vysokých dávkach sa pozorovala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Concor Combi sa nemá užívať počas gravidity okrem prípadov, ak je to nevyhnutné. Ak sa zváži, že je potrebná liečba Concorom Combi, je potrebné monitorovať uteroplacentárny prietok krvi a rast plodu. V prípade škodlivých účinkov na graviditu alebo na plod je potrebné zvážiť alternatívnu liečbu. Novorodenec sa musí starostlivo monitorovať. Symptómy hypoglykémie a bradykardia sa zvyčajne vyskytujú počas prvých 3 dní.

Dojčenie

Nie je známe či sa bisoprolol vylučuje do ľudského materského mlieka.

Amlodipín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorý dostane dojča, sa odhadol s interkvartilovým rozsahom 3 až 7 %, s maximom 15 %. Účinok amlodipínu na dojčatá nie je známy. Preto sa podávanie Concoru Combi počas dojčenia neodporúča.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o fertilite pre kombinovaný liek. U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciového kanálu sa pozorovali reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermatozoí. Nie sú dostatočné klinické údaje v súvislosti s potenciálnym účinkom amlodipínu na fertilitu.

• V štúdii na potkanoch boli zistené nežiaduce účinky na samčiu fertilitu (pozri časť 5.3). Bisoprolol nemal v štúdiách na zvieratách vplyv na plodnosť alebo na všeobecnú schopnosť rozmnožovania.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená. V štúdii pacientov s ischemickou chorobou srdca bisoprolol nezhoršil schopnosť viesť vozidlá. Avšak v závislosti od odpovede individuálnych pacientov na liečbu ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje nemôže byť vylúčené.

Toto je potrebné zvážiť najmä na začiatku liečby a pri zmene liečby, ako aj pri súbežnom užití alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky pozorované počas užívania účinných látok individuálne sú uvedené nasledovne s uvedením frekvencie ich výskytu:

Veľmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Menej časté (>1/1000 až <1/100)

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Frekvencia neznáma (nie je možné určiť z dostupných údajov)

Súvisiace s amlodipínom

Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené počas liečby patrí somnolencia, závrat, bolesť hlavy, palpitácie, začervenanie, bolesť brucha, nauzea, opuch členkov, edém a únava.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi zriedkavé

leukopénia, trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé:

alergické reakcie.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi zriedkavé:	hyperglykémia.
Psychické poruchy Menej časté:	depresia, zmeny nálady (vrátane úzkosti), insomnia.
Zriedkavé:	zmätenosť.

Poruchy nervového systému

Časté:	somnolencia, závrat, bolesť hlavy, (hlavne na začiatku liečby).
Menej časté:	tras, dysgeúzia, synkopa, hypoestézia, parestézia.
Veľmi zriedkavé:	hypertónia, periférna neuropatia.
Poruchy oka Menej časté:	poruchy zraku (vrátane diplopie).

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté:

tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté:	palpitácie.
Menej časté:	arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení).
Veľmi zriedkavé:	infarkt myokardu.
Poruchy ciev Časté:	začervenanie.
Menej časté:	hypotenzia.
Veľmi zriedkavé:	vaskulitída.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaČasté: dyspnoe.

Menej časté: kašeľ, rinitída.

Gastrointestinálne poruchy

Časté:	bolesť brucha, nauzea, dyspepsia, porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy).
Menej časté:	vracanie, sucho v ústach.
Veľmi zriedkavé:	pankreatitída, gastritída, hyperplázia ďasien.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé:

hepatitída*, žltačka, zvýšenie hladín pečeňových enzýmov*.

* najčastejšie charakteru cholestázy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté:	alopécia, purpura, zmeny sfarbenia pokožky, hyperhydróza, svrbenie, vyrážka, exantém, žihľavka.
Veľmi zriedkavé:	angioedém, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita.
Neznáme:	Toxická epidermálna nekrolýza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté:	opuch členkov, svalové kŕče.
Menej časté:	artralgia, myalgia, bolesť chrbta.

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: poruchy močenia, nočné močenie, zvýšená frekvencia močenia.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkovMenej časté: impotencia, gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Časté:	edém. únava, asténia.
Menej časté:	bolesť na hrudi, bolesť, nevoľnosť.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti.

Výnimočne boli hlásené prípady extrapyramídového syndrómu.

Súvisiace s bisoprololom

Poruchy metabolizmu a výživy

Zriedkavé:	zvýšená hladina triglyceridov.
Psychické poruchy Menej časté:	depresia, poruchy spánku.
Zriedkavé:	nočné mory, halucinácie.

Poruchy nervového systému

Časté:	závraty, bolesť hlavy.
Zriedkavé:	synkopa.
Poruchy oka Zriedkavé:	zníženie tvorby sĺz (zvážiť u pacientov, ktorí používajú kontaktné šošovky).
Veľmi zriedkavé:	konjunktivitída.

Poruchy ucha a labyrintu

Zriedkavé: zhoršenie sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: poruchy atrioventriku­lárneho vedenia, zhoršenie už existujúceho srdcového

zlyhania, bradykardia.

Poruchy ciev:

Časté: pocit chladných a meravých končatín.

Menej časté: hypotenzia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: bronchospazmus u pacientov s bronchiálnou astmou alebo s obštrukčnou

chorobou dýchacích ciest v anamnéze.

Zriedkavé: alergická rinitída.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: gastrointestinálne problémy ako nauzea, vracanie, hnačka, zápcha.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: hepatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: hypersenzitívne reakcie napr. svrbenie, sčervenanie, vyrážka.

Veľmi zriedkavé: alopécia; betablokátory môžu vyvolať alebo zhoršiť psoriázu, alebo vyvolať

psoriáze podobné vyrážky.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: svalová slabosť, kŕče.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: únava.

Menej časté: asténia**.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov (ALT, AST).

Tieto symptómy sa vyskytujú predovšetkým na začiatku liečby. Sú zvyčajne mierne a spravidla

miznú v priebehu 1–2 týždňov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Súvisiace s amlodipínom:

Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené.

Symptómy

Dostupné informácie naznačujú, že veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne protrahovaná systémová hypotenzia vrátane šoku s následnou smrťou.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínu vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť vrátane častého monitoringu funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v cirkulácii a diurézu.

Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne môže pomôcť zrušiť blokádu kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že požitie živočíšneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo absorpciu amlodipínu. Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

Súvisiace s bisoprololom:

Príznaky

Najčastejšie príznaky, ktoré je možné očakávať pri predávkovaní betablokátorom, sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus, akútna kardiálna insuficiencia a hypoglykémia. Doposiaľ bolo hlásených len málo prípadov predávkovania bisoprololom u pacientov trpiacich hypertenziou a/alebo ischemickou chorobou srdca s prejavom bradykardie a/alebo hypotenzie. Všetci pacienti sa uzdravili. Existuje široká interindividuálna variabilita v citlivosti a odpovedi na jednorazovú vysokú dávku bisoprololu, pacienti s ochorením srdca sú zvyčajne citlivejší na účinky bisoprololu.

Liečba

Celkovo je pri predávkovaní potrebné prerušiť liečbu bisoprololom a poskytnúť podpornú a symptomatickú liečbu. Limitované údaje naznačujú, že bisoprolol je ťažko dialyzovateľný.

Na základe farmakologických účinkov a odporúčaní pre iné P-blokátory je potrebné v prípade klinických prejavov zvážiť nasledujúce opatrenia.

Bradykardia: podať atropín intravenózne. Ak je odpoveď neadekvátna, opatrne možno podať izoprenalín alebo iný liek s pozitívnym chronotropným účinkom. Za určitých okolností môže byť potrebná transvenózna implantácia kardiostimulátora.

Hypotenzia: podať intravenózne tekutiny a vazopresory. Užitočné sa javí i intravenózne podanie glukagónu.

AV blokáda (druhého alebo tretieho stupňa): pacientov je potrebné starostlivo monitorovať, podať izoprenalín v infúzii alebo transvenózne zaviesť kardiostimulátor.

Akútne zhoršenie srdcového zlyhania: podať i.v. diuretiká, inotropné látky, vazodilatačné lieky. Bronchospazmus: podať bronchodilatačnú liečbu, ako napr. izoprenalín, p2 -sympatikomimetiká a/alebo aminofylín.

Hypoglykémia: podať i.v. glukózu.

• 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne betablokátory a iné antihypertenzíva

ATC kód: C07FB07

Mechanizmus účinku amlodipínu:

Amlodipín je inhibítor transportu kalciových iónov dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový prenos kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev.

Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín znižuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Pretože srdcová frekvencia zostáva stabilná, toto zníženie záťaže pre srdce znižuje spotrebu energie myokardom a požiadavky na kyslík.

2) Mechanizmus účinku amlodipínu taktiež pravdepodobne zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych ako aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

Farmakodynamické účinky:

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa depresie ST segmentu o 1 mm a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami ani zmenami lipidov v plazme, a je vhodný u pacientov s astmou, diabetom a dnou.

Mechanizmus účinku bisoprololu:

Bisoprolol je silný, vysoko P1 selektívny betablokátor bez vnútornej sympatomimetickej a membránu stabilizujúcej aktivity.

Vykazuje len veľmi malú afinitu k P2– receptorom hladkej svaloviny bronchov a ciev rovnako ako k P2– receptorom zúčastňujúcim sa metabolickej regulácie. Pri bisoprolole sa vo všeobecnosti neočakáva vplyv na rezistenciu dýchacích ciest a P2-sprostredkované metabolické účinky. P1-selektivita bisoprololu prekrýva celú šírku terapeutického rozmedzia. Bisoprolol nemá výrazný negatívny inotropný efekt.

Bisoprolol dosahuje maximálny efekt 3–4 hodiny po perorálnom podaní.

Plazmatický polčas eliminácie (10–12 hodín) vytvára predpoklad pre 24-hodinovú účinnosť po podaní raz denne.

Maximálny antihypertenzný účinok bisoprololu sa vo všeobecnosti dosiahne po 2 týždňoch.

Pri akútnom podaní u pacientov s ischemickou chorobou srdca bez chronického srdcového zlyhávania, bisoprolol znižuje frekvenciu srdca a vývrhový objem, čím znižuje srdcový výdaj a spotrebu kyslíka. Pri chronickom podávaní sa úvodná zvýšená periférna rezistencia znižuje. Okrem iného antihypertenzný účinok beta blokátorov je v dôsledku zníženia renínovej aktivity.

Farmakodynamické účinky kombinovaného lieku

Táto kombinácia umožňuje zvýšenie antihypertenznej a antianginóznej účinnosti komplementárnym mechanizmom účinku dvoch aktívnych zložiek: vazoselektívny účinok blokátora kalciového kanála amlodipínu (zníženie periférnej rezistencie) a kardioselektívny betablokátor bisoprol (zníženie srdcového výdaja).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Amlodipín

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické proteíny

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6–12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %.

Distribučný objem je približne 21 l/kg. Výsledky štúdií in vitro ukazujú, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je naviazaný na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy.

Biotransformá­cia/eliminácia

Terminálny plazmatický eliminačný polčas je približne 35–50 hodín a zodpovedá dávkovaniu raz denne. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity s 10 % pôvodnej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje močom.

Porucha funkcie pečene

Klinické údaje týkajúce sa podania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene sú veľmi obmedzené. Pacienti s insuficienciou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo vedie k dlhšiemu biologickému polčasu a ku zvýšeniu AUC o približne 40–60 %.

Staršia populácia

Čas po dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Bisoprolol

Absorpcia

Bisoprolol sa takmer úplne (>90 %) absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu. V dôsledku veľmi malého first-pass efektu (asi 10 %), má po perorálnom podaní absolútnu biologickú dostupnosť približne 90 %.

Distribúcia

Distribučný objem je 3,5 l/kg. Väzba na plazmatické bielkoviny je približne 30 %.

Metabolizmus a eliminácia

Bisoprolol sa vylučuje z tela dvoma rovnako cestami: 50 % sa metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity, ktoré sa potom vylučujú obličkami. Ostávajúcich 50 % sa vylučuje obličkami v nezmenenej forme. Keďže eliminácia prebieha v obličkách a v pečeni v rovnakej miere nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene miernej až stredne ťažkej závažností. Celkový klírens je približne 15 l/h.

Plazmatický polčas vylučovania je 10–12 hodín.

Kinetika bisoprololu je lineárna a nezávislá od veku.

Kombinovaný liek

Farmakokinetické interakčné štúdie preukázali, že medzi týmito dvoma zložkami nie je interakcia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súvisiace s amlodipínom:

Reprodukčná toxicita

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorenie dátumu pôrodu, predĺženie trvania pôrodu a znížené prežitie mláďat pri dávkách približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka u človeka v mg/kg.

Porucha fertility

U potkanov, ktorým sa podával amlodipín (samcom 64 dní a samiciam 14 dní pred párením) sa nevyskytol žiadny účinok na fertilitu v dávkach až 10 mg/kg/den (8 násobok* maximálnej odporúčanej dávky u človeka 10 mg udávanej v mg/m²). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej sa samcom potkanov podával amlodipíniumbesilát počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou podávanou ľudom na základe mg/kg, bola zistená znížená hladina folikulostimu­lačného hormónu a testosterónu a taktiež znížená hustota spermií a počet zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza/mu­tagenéza

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka (u myší podobná a u potkanov dvojnásobná* ako je maximálna odporúčaná klinická dávka 10 mg udávaná v mg/kg) bola podobná maximálnej tolerovanej dávke u myší, ale nie u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

*Na základe hmotnosti pacienta 50 kg.

Súvisiace s bisoprololom:

Predklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity.

V štúdiách reprodukčnej toxicity nemal bisoprolol žiadny vplyv na fertilitu alebo reprodukciu. Podobne ako ostatné P-blokátory, bol bisoprolol toxický pre matku (znížený príjem jedla a znížená telesná hmotnosť) a embryo/plod (zvýšená incidencia resorpcií, znížená pôrodná hmotnosť potomstva, retardácia fyzického vývoja), ale nebol teratogénny.

• 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) mikrokryštalická celulóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

28, 30, 56, alebo 90 tabliet v OPA/Al/PVC/Al blistri a papierovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck spol. s r.o.

Dvoŕákovo nábrežie 4

810 06 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Concor Combi 5 mg/5 mg:

Concor Combi 5 mg/10 mg:

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/00195-Z1A

Concor Combi 10 mg/5 mg: 58/0956/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. december 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 5. február 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2018

14