Convulex 300 mg kapsuly - súhrnné informácie

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Convulex 150 mg kapsuly

Convulex 300 mg kapsuly

Convulex 500 mg kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Convulex 150 mg kapsuly

• 1 kapsula obsahuje liečivo: acidum valproicum 150 mg

Convulex 300 mg kapsuly

1 kapsula obsahuje liečivo: acidum valproicum 300 mg

Convulex 500 mg kapsuly

1 kapsula obsahuje liečivo: acidum valproicum 500 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Gastrorezistentná kapsula, mäkká

Convulex 150 mg kapsuly Želatínová kapsula s gastrorezis­tentným poťahom, staroružovej farby, oválna.

Convulex 300 mg kapsuly Želatínová kapsula s gastrorezis­tentným poťahom, staroružovej farby, oválna.

Convulex 500 mg kapsuly

Želatínová kapsula s gastrorezis­tentným poťahom, staroružovej farby, podlhovastá.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Epilepsie:

– Primárne generalizované záchvaty a generalizované epilepsie

Typy záchvatov:

• absencie
• myoklonické záchvaty
• primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty
• infantilné spazmy
• atonické záchvaty
• epilepsia s absenciami
• juvenilná myoklonická epilepsia (Janzov syndróm)
• fotosenzitívna epilepsia
• epilepsia s generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi pri zobúdzaní
• Lennoxov – Gastautov syndróm
• Westov syndróm

– Fokálne (parciálne) záchvaty a epilepsie so sekundárnou generalizáciou a bez nej.

Bipolárna afektívna porucha (manicko-depresívna):

Terapia akútnych manických epizód v rámci bipolárnej afektívnej poruchy I a II (manicko-depresívnej).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Denná dávka sa má nastaviť v závislosti od veku a telesnej hmotnosti, avšak do úvahy treba brať aj individuálnu znášanlivosť kyseliny valproovej. Nebola zistená korelácia medzi dennou dávkou, koncentráciou v sére a terapeutickým účinkom a optimálna dávka sa určí hlavne na základe klinických výsledkov. Ak nie je možná kontrola záchvatov alebo pri podozrení na nežiaduce účinky sa využíva stanovenie plazmatickej koncentrácie kyseliny valproovej. Publikovaný účinný rozsah je zvyčajne 40 – 100 mg/l (300 – 700 pmol/l).

U pacientov, ktorí neužívajú iné antiepileptiká sa dávka zvyšuje postupne v 2 – 3 dňových intervaloch tak, aby sa optimálna dávka dosiahla o 1 týždeň.

U pacientov, ktorí užívajú iné antiepileptiká, má byť náhrada Convulex kapsulami postupná, optimálna dávka sa dosahuje o 2 týždne a predchádzajúci liek sa postupne obmedzí až vysadí.

Ak je nevyhnutná kombinácia s inými antiepileptikami, má sa uskutočniť postupne (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Epilepsie a bipolárna afektívna porucha (manicko-depresívna)

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá, ženy vo fertilnom veku a gravidné ženy Liečbu Convulex kapsulami môže začať a ďalej sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej afektívnej poruchy. Liečbu možno začať iba v prípade, ak nie sú účinné iné spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje (pozri časť 4.4 a 4.6) a pomer prínosu a rizika sa musí vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby dôkladne prehodnotiť. Prednostne sa majú Convulex kapsuly predpisovať ako monoterapia a v najnižšej účinnej dávke, pokiaľ možno vo forme s predĺženým uvoľňovaním na zabránenie veľmi vysokých plazmatických koncentrácií. Denná dávka sa musí rozdeliť na najmenej dve jednotlivé dávky.

Epilepsie:

Odporúčaná začiatočná dávka je 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne, má sa zvyšovať o 5 – 10 mg/kg telesnej hmotnosti v týždňových intervaloch, až kým je pacient bez záchvatov.

Všeobecná schéma dávkovania: 30 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.

Convulex 500 mg kapsuly

Convulex 500 mg kapsuly sú vhodné na užívanie pre pacientov už nastavených na kyseline valproovej, ktorí potrebujú vysoké dávkovanie, ako aj pre večerné dávkovanie tak, že terapeutické hladiny môžu byť udržiavané do rána.

Telesná hmotnosť Priemerná dávka pre dospievajúcich a dospelých

32 – 50 kg 1 – 3 kapsuly

50 – 90 kg 3 – 5 kapsúl

Denná dávka sa má spravidla rozdeliť do niekoľkých dávok. Pri monoterapii kyselinou valproovou môže byť celková denná dávka tiež podaná raz denne – večer (do maximálnej dávky 15 mg/kg telesnej hmotnosti/deň).

Môže byť indikované monitorovanie krvných hladín (napr. pre sledovanie compliance, určovanie potenciálnej intoxikácie; pozri časť 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti).

U pacientov predtým liečených inými liekmi sa má predchádzajúca antiepileptická medikácia postupne redukovať.

Bipolárna afektívna porucha (manicko-depresívna) - len dospelí pacienti:

Convulex 150 mg kapsuly

Odporúčané začiatočné dávkovanie je 4 – 6 kapsúl (600 – 900 mg) denne, rozdelené do niekoľkých dávok. Silne agitovaní pacienti môžu dostávať do 10 kapsúl (1500 mg) na deň. Postupné zvýšenie dávky sa má uskutočniť v intervale 2 až 4 dní súčasne s monitorovaním plazmatických hladín (obvyklý terapeutický rozsah: medzi 50 a 125 mg/l), kým sa nepozoruje klinické zlepšenie alebo vedľajšie účinky.

Pre vyššie dávkovanie sú k dispozícii tiež Convulex 300 mg kapsuly a Convulex 500 mg kapsuly.

Convulex 300 mg kapsuly

Odporúčané začiatočné dávkovanie je 2 – 3 kapsuly (600 – 900 mg) denne, rozdelené do niekoľkých dávok. Silne agitovaní pacienti môžu dostávať do 5 kapsúl (1500 mg) na deň. Postupné zvýšenie dávky sa má uskutočniť v intervale 2 až 4 dní súčasne s monitorovaním plazmatických hladín (obvyklý terapeutický rozsah: medzi 50 a 125 mg/l), kým sa nepozoruje klinické zlepšenie alebo vedľajšie účinky.

Pre nižšie dávkovanie a na začiatku terapie sú k dispozícii Convulex 150 mg kapsuly a pre vyššie dávkovanie Convulex 500 mg kapsuly.

Convulex 500 mg kapsuly

Odporúčané začiatočné dávkovanie je 1 – 2 kapsuly (500 – 1000 mg) denne, rozdelené do niekoľkých dávok. Silne agitovaní pacienti môžu dostávať do 3 kapsúl (1500 mg) na deň. Postupné zvýšenie dávky sa má uskutočniť v intervale 2 až 4 dní súčasne s monitorovaním plazmatických hladín (obvyklý terapeutický rozsah: medzi 50 a 125 mg/l), kým sa nepozoruje klinické zlepšenie alebo vedľajšie účinky.

Pre nižšie dávkovanie a na začiatku terapie sú k dispozícii Convulex 150 mg kapsuly a Convulex 300 mg kapsuly.

Spôsob podania:

Kapsuly treba užiť vcelku, nerozhryznuté s tekutinou počas jedla alebo po jedle.

4.3 Kontraindikácie

• – precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – poruchy funkcie pečene (akútna hepatitída, chronická hepatitída, osobná alebo rodinná anamnéza ťažkej hepatitídy, hlavne spôsobenej liekmi, hepatálna porfýria)

• – poruchy funkcie pankreasu

Valproát je kontraindikovaný u pacientov so známymi mitochondriálnymi poruchami zapríčinenými mutáciou jadrového génu kódujúceho mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm, a u detí mladších ako dva roky, u ktorých je podozrenie, že majú poruchu súvisiacu s POLG (pozri časť 4.4).

Špeciálna opatrnosť sa vyžaduje v nasledujúcich prípadoch:

• – pri anamnéze hepatálnych alebo pankreatických ochorení, alebo abnormalitách kostnej drene. Výnimočne sa vyskytlo ťažké poškodenie pečene, končiace niekedy až fatálne:

• – pri hemoragickej diatéze

• – pri renálnej dysfunkcii

• – pri vrodených enzýmových poruchách

• – pri degeneratívnych poruchách

• – pri ťažkých typoch epileptických záchvatov

• – u mentálne retardovaných detí

• – pri organických poškodeniach mozgu

• – u detí mladších ako 2 roky (lebo sú zvlášť citlivé na poškodenie pečene; pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Convulex kapsuly sa nemajú podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa môže iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje, pretože má vysoký teratogénny potenciál a predstavuje riziko vývinových porúch u detí vystavených valproátu in utero. Pomer prínosu a rizika je nutné dôkladne zvažovať pri pravidelných kontrolách liečby, v puberte a obzvlášť, ak žena vo fertilnom veku liečená Convulex kapsulami plánuje graviditu alebo zistí, že je gravidná.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a musia byť informované o rizikách spojených s užívaním Convulex kapsúl počas gravidity (pozri časť 4.6).

Lekár musí zaistiť, aby boli pacientke poskytnuté úplné informácie o rizikách vrátane príslušných materiálov, ako napr. informačné brožúry pre pacienta, aby dobre porozumela rizikám liečby.

Lekár sa musí obzvlášť uistiť, že pacientka rozumie:

• Povahe a rozsahu rizík expozície počas gravidity, obzvlášť teratogénnych rizík a rizík vývinových porúch.
• Nutnosti používania účinnej antikoncepcie.
• Nutnosti pravidelného prehodnocovania liečby.
• Nutnosti okamžite oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslí, že je gravidná alebo ak existuje možnosť gravidity.

U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné (pozri bod 4.6).

Liečba valproátom môže pokračovať iba po prehodnotení pomeru prínosov a rizík liečby lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie a bipolárnej afektívnej poruchy.

Po 3 rokoch sa incidencia výrazne znižuje a postupne klesá s vekom.

Vo viacerých prípadoch sa môže poškodenie vyskytnúť počas prvých 6 mesiacov liečby.

Klinické symptómy umožňujú včasnú diagnózu. Hlavne u rizikových pacientov treba brať do úvahy nasledujúce príznaky, ktoré môžu predchádzať ikteru:

• – nešpecifické symptómy, zvyčajne s náhlym začiatkom ako asténia, anorexia, letargia, ospanlivosť, ktoré sú niekedy spojené s opakovaným vracaním a bolesťou brucha,

• – u pacientov s epilepsiou, opakovanie záchvatov.

Pacienti (alebo v prípade detí ich rodina) majú byť poučení, že v takýchto a akýchkoľvek iných prípadoch majú okamžite informovať lekára. Okamžite je potrebné klinické vyšetrenie a funkčné vyšetrenie pečene.

Testy funkcie pečene, parametre koagulácie (čas krvácania, Quickov test, plazmatický fibrinogén, počet trombocytov, agregácia trombocytov, tromboelastogram) a určenie sérovej amylázy a lipázy má byť urobené pred začiatkom liečby, ako aj pri každom zvýšení dávky a v dvojmesačných intervaloch počas liečby.

Terapia sa musí ihneď prerušiť, ak sa objaví jeden z nasledujúcich príznakov: hypofibrinogenémia, poruchy koagulácie, zvýšenie transamináz na ich trojnásobnú hodnotu, zvýšenie alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu v sére, prvé príznaky toxickej hepatitídy (patologické laboratórne hodnoty spolu s klinickými príznakmi).

Ak sú ľahko zvýšené len transaminázy, treba znížiť dávku a monitorovať funkciu pečene a parametre koagulácie.

Funkcia pankreasu (amyláza, lipáza) má byť vyšetrená pred začiatkom terapie a opakovane počas liečby kyselinou valproovou a špeciálne, ak sa objaví nejasná bolesť brucha, príznaky organického poškodenia alebo hemoragických porúch. Pri prvých náznakoch pankreatitídy (abnormálne laboratórne hodnoty spojené s klinickými príznakmi) treba liečbu ihneď ukončiť.

U pacientov s renálnou insuficienciou môže byť potrebné dávku znížiť. Keďže monitorovanie plazmatickej koncentrácie môže skresľovať výsledky, dávka sa má upraviť na základe klinického monitorovania (pozri časť 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti).

Renálnu funkciu a hladiny sérového amoniaku treba monitorovať v pravidelných intervaloch.

Pri poruche enzýmov zasahujúcich do cyklu tvorby močoviny, sú potrebné metabolické testy kvôli riziku hyperamonémie spôsobenej kyselinou valproovou.

Pre možné zvýšenie sklonu ku krvácaniu sa vyžaduje opatrnosť pri chirurgických alebo zubárskych zákrokoch.

Náhle vysadenie kyseliny valproovej môže viesť k zvýšeniu frekvencie záchvatov.

Nie sú k dispozícii žiadne kontrolované klinické štúdie u pacientov nad 65 rokov veku pre indikáciu „bipolárnej afektívnej poruchy“ (manicko-depresívnej).

Podobne ako u iných antiepileptík môže byť zaznamenané mierne zvýšenie pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku terapie. Toto zvýšenie je len prechodné a izolované, bez klinických príznakov.

U rizikových pacientov sa odporúča podrobné biologické vyšetrenie (vrátane protrombínového času), v prípade potreby je možné dávku upraviť a testy urobiť znova.

Monoterapia sa odporúča u detí starších ako 3 roky, ale je potrebné zvážiť riziko poškodenia pečene u týchto pacientov.

Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu salicylanov u detí starších ako 3 roky kvôli riziku toxického poškodenia pečene.

Pred začiatkom liečby, pred operáciou, v prípade spontánnych podliatin alebo krvácania sa odporúča urobiť krvné testy (krvný obraz, vrátane počtu trombocytov, čas zrážania a koagulačné testy), pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky.

Výnimočne sa počas liečby Convulex kapsulami zaznamenali poruchy imunity. Je potrebné zvážiť účinok lieku proti možnému riziku u pacientov s lupus erythematosus.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u kyseliny valproovej.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Súčasné užívanie kyseliny valproovej/val­proátu sodného a karbapenémov sa neodporúča (pozri časť

4.5 Liekové a iné interakcie).

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

Pacienti so známym mitochondriálnym ochorením alebo s podozrením na mitochondriálne ochorenie Valproát môže vyvolať alebo zhoršiť klinické prejavy základných mitochondriálnych ochorení zapríčinených mutáciami mitochondriálnej DNA, ako aj jadrového génu kódujúceho POLG. Konkrétne bolo hlásené akútne zlyhávanie pečene indukované valproátom a úmrtia súvisiace s pečeňou vo vyššej miere u pacientov s dedičnými neurometabolickými syndrómami zapríčinenými mutáciami génu pre mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm.

U pacientov s rodinnou anamnézou alebo symptómami naznačujúcimi poruchu súvisiacu s POLG vrátane nevysvetlenej encefalopatie, ale bez obmedzenia na ňu, refraktérnej epilepsie (fokálnej, myoklonickej), status epilepticus pri prezentácii, oneskoreného vývinu, psychomotorickej regresie, axónovej senzorimotorickej neuropatie, myopatie, cerebelárnej ataxie, oftalmoplégie alebo komplikovanej migrény s okcipitálnou aurou prichádza do úvahy podozrenie na poruchy súvisiace s POLG. V súlade so súčasnou klinickou praxou sa musí vykonať testovanie mutácie POLG na diagnostické vyhodnotenie takýchto porúch (pozri časť 4.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok kyseliny valproovej na iné lieky:

Neuroleptiká, MAO inhibítory, antidepresíva a benzodiazepíny

Kyselina valproová potenciuje účinok niektorých psychotropných liekov (napr. neuroleptík, MAO inhibítorov, antidepresív, barbiturátov, benzodiazepínov, primidónu). Odporúča sa preto klinické monitorovanie a úprava dávky podľa potreby.

Fenobarbital

Kyselina valproová môže vytláčať fenobarbital z väzby na plazmatickú bielkovinu, čo vedie k zvýšeniu neviazanej hladiny tejto látky (v dôsledku inhibície hepatálneho katabolizmu) zvyšuje plazmatickú koncentráciu fenobarbitalu a môže viesť k sedácii, najmä u detí. Preto sa odporúča klinické monitorovanie počas prvých 15 dní kombinovanej liečby s okamžitým znížením dávky fenobarbitalu, ak dôjde k sedácii a stanovením hladiny fenobarbitalu v plazme, ak je nutné.

Primidón

Kyselina valproová zvyšuje hladinu primidónu v plazme a zosilňuje jeho nežiaduce účinky (sedatívne), tieto účinky pri dlhodobej liečbe vymiznú. Klinické monitorovanie sa odporúča hlavne na začiatku kombinovanej liečby s úpravou dávky, ak je potrebné.

Fenytoín

Kyselina valproová zvyšuje celkovú hladinu fenytoínu v plazme. Okrem toho Convulex kapsuly zvyšujú hladinu voľného fenytoínu a môžu spôsobiť symptómy predávkovania (kyselina valproová uvoľňuje fenytoín z väzby na bielkoviny a znižuje jeho hepatálny katabolizmus). Preto sa odporúča klinické monitorovanie. V prípade, že sa stanovuje hladina v plazme, musí sa hodnotiť voľná forma.

Súčasné podávanie kyseliny valproovej a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny kyseliny valproovej v krvi (60–100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na kyseline valproovej nepovažuje za zvládnuteľné, preto je nutné vyhnúť sa mu (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Lamotrigín

Kyselina valproová môže spomaliť metabolizmus lamotrigínu a zvýšiť polčas jeho eliminácie. V prípade potreby sa dávka musí upraviť (dávka lamotrigínu sa zníži). Predpokladá sa (zatiaľ nedokázané), že riziko vzniku vyrážky narastá pri súbežnom užívaní lamotrigínu s kyselinou valproovou.

Zidovudín

Kyselina valproová môže zvýšiť hladinu zidovudínu v plazme až na toxickú.

Účinky iných liekov na kyselinu valproovú

Antiepileptiká s enzýmovým účinkom (vrátane fenytoínu, fenobarbitalu, karbamazepínu) znižujú hladinu kyseliny valproovej v sére. V prípade kombinovanej liečby sa dávka musí upraviť na základe hodnôt krvných hladín.

Na druhej strane kombinácia felbamátu a kyseliny valproovej môže zvýšiť koncentráciu kyseliny valproovej v sére. Je potrebné monitorovať hladinu kyseliny valproovej v krvi.

Meflochín urýchľuje metabolizmus kyseliny valproovej a má konvulzívne účinky. V prípade kombinovanej liečby sa môžu preto vyskytnúť epileptické záchvaty.

V prípade súbežného užívania kyseliny valproovej a látok, ktoré sa silne viažu na plazmatické bielkoviny (napr. aspirín), sa môže zvýšiť hladina voľnej kyseliny valproovej v sére.

Sledovanie protrombínového času sa má robiť v prípade súbežného užívania vitamín K dependentných antikoagulancií.

Hladina kyseliny valproovej v sére sa môže zvýšiť (ako výsledok spomalenia metabolizmu v pečeni) v prípade súbežného užívania s cimetidínom alebo erytromycínom.

Panipeném/neu­ropeném: Zníženie krvnej hladiny kyseliny valproovej (niekedy spojené aj so záchvatmi) sa pozorovalo pri kombinácii s panipenémom alebo neuropenémom. Ak sa tieto antibiotiká musia užívať, odporúča sa dôsledné monitorovanie hladiny kyseliny valproovej v krvi.

Kyselina valproová môže vytláčať diazepam z väzby na plazmatickú bielkovinu, čo vedie k zvýšeniu neviazanej hladiny tejto látky. Kyselina valproová inhibuje metabolizmus diazepamu. Účinok etosuximidu sa potenciuje. Fenytoín, fenobarbital a primidón vedú k zvýšeniu klírens a k zníženiu plazmatických hladín kyseliny valproovej. V zriedkavých prípadoch môže súbežné podávanie klonazepamu privodiť status absencií. V prípade kombinácie liečby s inými antiepileptikami je preto potrebné presne zistiť krvné hladiny (monitorovanie liekov). Súbežné užívanie felbamátu vedie k zvýšeniu plazmatických hladín kyseliny valproovej. Súbežné podávanie lamotrigínu zvyšuje polčas vylučovania tejto látky.

Kyselina valproová potenciuje centrálne tlmivý účinok alkoholu.

Pôsobenie inhibítorov agregácie trombocytov (kyseliny acetylsalicylovej), antikoagulancií kumarínového typu a heparínu sa potenciuje.

Podľa viacerých štúdií salicyláty vytláčajú kyselinu valproovú z jej väzby na sérový albumín a mení jej metabolizmus, čo môže vyústiť do toxických koncentrácií kyseliny valproovej (to je klinicky závažné hlavne u detí). Súbežné užívanie hepatotoxických liekov môže potenciovať možné nežiaduce účinky kyseliny valproovej na pečeň.

Interakcie s perorálnymi kontraceptívami neboli hlásené.

Účinky kyseliny valproovej na laboratórne parametre:

Kyselina valproová sa čiastočne vylučuje do moču ako ketometabolit, čo môže viesť k falošne pozitívnemu výsledku testu na ketolátky v moči u diabetických pacientov.

V závislosti od plazmatickej koncentrácie môže viesť kyselina valproová k vytláčaniu tyreoidálnych hormónov z ich väzby na bielkovinu a k ich rýchlejšej metabolizácii, takže tyreoidálne funkčné testy môžu nesprávne viesť k podozreniu na hypotyreoidizmus.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Convulex kapsuly sa nemajú podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa môže iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Gravidita a riziko spojené s užívaním valproátu

U zvierat boli teratogénne účinky preukázané (u myší, potkanov a králikov). Existujú experimentálne dôkazy na zvieratách, že vysoké plazmatické hladiny a veľkosť jednotlivej dávky sú spojené defektmi neurálnej trubice.

Užívanie valproátu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi je spojené s poruchami u detí po narodení. Dostupné údaje naznačujú, že pri antiepileptickej polyterapii s valproátom je vyššie riziko výskytu kongenitálnych malformácií ako pri užívaní valproátu samotného.

Kongenitálne malformácie

Údaje získané z metaanalýzy (vrátane registrov a kohortových štúdií) ukázali, že 10,73 % detí matiek s epilepsiou, ktoré užívali v priebehu gravidity valproát samotný, majú vrodené poruchy (95 % CI: 8,16 – 13,29). Jedná sa o vyššie riziko závažných malformácií ako u bežnej populácie, u ktorej sa toto riziko pohybuje okolo 2–3 %. Riziko je závislé od dávky, avšak nie je možné stanoviť prahovú dávku, pod ktorou by žiadne riziko neexistovalo.

Dostupné údaje ukazujú zvýšený výskyt menej závažných aj ťažkých malformácií. Medzi najčastejšie typy malformácií patria poruchy neurálnej trubice, dysmorfizmus tváre, rázštep pery a podnebia, kraniostenóza, poruchy srdca, obličiek a urogenitálneho traktu, poruchy končatín (vrátane bilaterálnej aplázie rádia) a viacpočetné anomálie zahŕňajúce rôzne telesné systémy.

Vývinové poruchy

Údaje naznačujú, že expozícia valproátu in utero môže mať nežiaduce účinky na duševný a fyzický vývin exponovaných detí. Zdá sa, že riziko je závislé od dávky, avšak na základe dostupných údajov nemožno stanoviť prahovú dávku, pod ktorou riziko nehrozí. Presné gestačné obdobie tohto rizika je nejasné a možnosť rizika v priebehu celej gravidity nemožno vylúčiť.

Štúdie u detí predškolského veku vystavených valproátu in utero ukazujú, že až 30–40 % vykazuje oneskorenie v ranom vývine, ako napr. rozprávanie a neskôr chôdza, znížené intelektuálne schopnosti, slabé jazykové zručnosti (rozprávanie a porozumenie) a problémy s pamäťou.

Inteligenčný kvocient (IQ) meraný u detí v školskom veku (6 rokov), ktoré boli vystavené valproátu in utero, bol v priemere o 7–10 bodov nižší ako u detí, ktoré boli vystavené iným antiepileptikám. Hoci pôsobenie ďalších faktorov nemožno vylúčiť, existujú dôkazy, že riziko mentálnej poruchy u detí vystavených valproátu môže byť nezávislé na materskom IQ.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o dlhodobých výsledkoch.

Dostupné údaje naznačujú, že deti vystavené valproátu in utero majú zvýšené riziko porúch autistického spektra (približne trojnásobne) a detského autizmu (približne päťnásobne) v porovnaní s bežnou populáciou zahrnutou v štúdii.

Obmedzené údaje naznačujú, že u detí vystavených valproátu in utero sa môžu s väčšou pravdepodobnosťou vyvinúť príznaky poruchy pozornosti/hy­peraktivity (ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

U žien liečených antiepileptikami a plánujúcimi graviditu alebo ak sú gravidné, sa musí liečba valproátom prehodnotiť. Ženy vo fertilnom veku by mali byť informované o prínosoch a rizikách antiepileptickej liečby prebiehajúcej počas gravidity.

• Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou matky počas gravidity môžu predstavovať určité riziko smrti pre matku a plod.
• U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Dopĺňanie folátov pred graviditou môže znížiť riziko porúch neurálnej trubice, ktoré sa môžu vyskytnúť u všetkých gravidít. Aj keď neexistuje žiadny priamy dôkaz o týchto účinkoch u žien užívajúcich lieky proti epilepsii, ženám sa odporúča začať dopĺňať kyselinu listovú (5 mg) ihneď po vysadení antikoncepcie. Avšak dostupné údaje nepotvrdzujú, že foláty bránia výskytu vrodených porúch alebo malformácií spôsobených podávaním valproátu počas gravidity.

Z dostupných údajov sa predpokladá, že na liečbu gravidných pacientok sa má uprednostniť protikŕčová monoterapia. Dávkovanie sa musí pred počatím prehodnotiť a použiť sa má najnižšia účinná dávka, v rozdelených dávkach, keďže abnormálne výsledky počas gravidity majú sklon sa spájať s vyšším celkovým denným dávkovaním a veľkosťou jednotlivej dávky. Incidencia poškodení neurálnej trubice stúpa so zvyšujúcim sa dávkovaním, najmä pri dávkovaní nad 1000 mg denne. Podávanie v niekoľkých rozdelených dávkach počas dňa a použitie formy s predĺženým uvoľňovaním je vhodnejšie a zabráni sa tak vysokým vrcholovým plazmatickým hladinám. Účinná antiepileptická liečba valproátom nemá byť počas gravidity prerušená bez posúdenia prínosu a rizík lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie a bipolárnej afektívnej poruchy. Avšak je potrebné špeciálne prenatálne sledovanie, aby sa zachytili prvé známky možného poškodenia neurálnej trubice alebo iných malformácií. Gravidity majú byť starostlivo vyšetrené ultrazvukom a ďalšími vhodnými metódami (pozri časť 4.4).

Indikácia „manické epizódy pri bipolárnej afektívnej poruche“ Tento liek nemá byť používaný počas gravidity a u žien v plodnom veku, pokiaľ to nie je nevyhnutne potrebné (teda v situáciách, že iná liečba je neúčinná alebo nie je tolerovaná). Ženy v plodnom veku majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Riziko u novorodencov

• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené s frekvenciou výskytu veľmi zriedkavo prípady hemoragického syndrómu. Tento hemoragický syndróm súvisí s trombocytopéniou, hypofibrinogenémiou a/alebo znížením ďalších koagulačných faktorov. Taktiež bola hlásená afibrinogémia, ktorá môže byť fatálna. Avšak tento syndróm je potrebné odlíšiť od poklesu faktorov vitamín K vyvolaných fenobarbitalom a enzymatickými induktormi. Preto sa musí u novorodencov vyšetriť počet krvných doštičiek, hladina fibrinogénu v plazme, koagulačné faktory a urobiť koagulačné testy.
• U novorodencov ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, boli hlásené prípady hypoglykémie.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené prípady hypotyreózy.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas posledného trimestra gravidity, sa môže vyskytnúť syndróm z vysadenia ( ako je najmä nepokoj, podráždenosť, nadmerná vzrušivosť, nervozita, hyperkinéza, tonické poruchy, tras, kŕče a poruchy kŕmenia).

Valproát sa vylučuje do materského mlieka s koncentráciou v rozmedzí od 1 % do 10 % hladiny v sére matky. U dojčených novorodencov/doj­čiat liečených žien boli hlásené hematologické poruchy (pozri časť 4.8).

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Convulex kapsulami sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa oproti prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

U žien užívajúcich valproát boli hlásené amenorea, polycystické vaječníky a zvýšené hladiny testosterónu (pozri časť 4.8). Podávanie valproátu môže taktiež narušiť fertilitu u mužov (pozri časť 4.8). Kazuistiky ukazujú, že poruchy fertility sú po ukončení liečby reverzibilné.

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Convulex kapsuly majú vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Reaktivita môže byť natoľko porušená, hlavne v kombinácii s alkoholom a na začiatku liečby, že je zmenená spôsobilosť pacienta viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Konzumácii alkoholu sa treba vyhýbať.

4.8   Nežiaduce účinky

Vo všeobecnosti sa Convulex kapsuly dobre tolerujú. Nežiaduce účinky sa vyskytujú len v zriedkavých prípadoch a sú častejšie pri plazmatických hladinách nad 100 mg/l a pri užívaní Convulex kapsúl v kombinovanej liečbe.

Klasifikácia frekvencií nežiaducich účinkov je rozdelená nasledovne:

Veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Vzhľadom na nekompletnosť údajov, nemôžu byť frekvencie určené pre všetky nežiaduce účinky.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce účinky súvisia s gastrointes­tinálnym systémom. Nauzea, vracanie a anorexia sa vyskytujú prevažne na začiatku liečby a vymiznú pri prispôsobení dávky a pri užívaní počas jedla alebo po jedle. Bola hlásená zvýšená chuť do jedla, prírastok hmotnosti, bolesť žalúdka, kŕče v žalúdku, hnačka a obstipácia.

Poruchy nervového systému

Často sa vyskytli prechodné a/alebo od dávky závislé nežiaduce účinky: jemný posturálny tremor a somnolencia.

Zriedkavé: útlm, závrat, bolesť hlavy, depresívne stavy, agresia, mimovoľné pohyby, hyperaktivita, tonické kŕče, ataxia, poruchy koordinácie, asterixis, dysartria.

V ojedinelých prípadoch boli niekoľko dní po dosiahnutí terapeutickej plazmatickej hladiny pozorované stavy zmätenosti, stupor a kóma; v týchto prípadoch je predpoklad, že ide o paradoxný účinok u pacientov s predchádzajúcimi psychickými poruchami.

Vyskytli sa izolovane alebo boli sprevádzané častými záchvatmi počas liečby a k zníženiu došlo po prerušení liečby alebo znížení dávky.

Tieto prípady sa častejšie vyskytli počas kombinovanej terapie (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky kyseliny valproovej.

Veľmi zriedkavé: vyskytli sa prípady reverzibilnej demencie spojenej s reverzibilnou cerebrálnou atrofiou. Zaznamenal sa izolovaný reverzibilný parkinsonizmus.

Bol opísaný aj výskyt syndrómu podobného Reyovmu.

Poruchy oka Nystagmus a diplopia.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Boli hlásené hematologické zmeny zahŕňajúce trombocytopéniu, útlm agregácie trombocytov (druhá fáza), neutropéniu, lymfocytózu, hypofibrinogenémiu alebo predĺženie času krvácania, zvyčajne bez iných klinických príznakov a v zriedkavých prípadoch aj anémiu, leukocytopéniu alebo pancytopéniu (útlm kostnej drene).

Poruchy metabolizmu a výživy

Bola hlásená hyperamonémia, vzostup hladín sérového glycínu a pokles hladín karnitínu.

Často sa môžu vyskytnúť prípady izolovanej alebo stredne ťažkej hyperamonémie bez zmeny funkcie pečene čo môže byť dôvodom na prerušenie liečby. Vyskytla sa tiež hyperamonémia spojená s neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch sú potrebné ďalšie vyšetrenia.

Zriedkavo bola hlásená obezita.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Často boli hlásené poruchy nechtu a nechtového lôžka.

Alergické kožné reakcie (exantém) sa objavujú veľmi zriedkavo. Vo výnimočných prípadoch sa môže vyskytnúť toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém. Boli pozorované jednotlivé prípady petechiálneho krvácania a sklonu k tvoreniu hematómov. Môže sa vyskytnúť vypadávanie vlasov reverzibilné ako aj ireverzibilné, avšak príčiny a účinky vo vzťahu ku kyseline valproovej neboli dokázané.

Poruchy obličiek a močových ciest

Počas liečby kyselinou valproovou sa môže vyskytnúť reverzibilný Fanconiho syndróm, avšak mechanizmus účinku nie je známy.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zmeny v laboratórnych parametroch hepatálnych funkcií (zvýšenie ALT, AST, LAP, gamma GT, alkalickej fosfatázy, bilirubínu) sú počas liečby časté, ale normalizujú sa obyčajne po prispôsobení dávky. Pri výskyte klinických príznakov poškodenia pečene (recidivujúce ťažkosti v epigastriu, vracanie, anorexia, únava, asténia, ikterus, ascites, hepatická encefalopatia) treba liečbu ihneď prerušiť.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavo sa zaznamenalo ťažké hepatické poškodenie, ktoré sa môže objaviť počas prvých 6 mesiacov liečby nezávisle od úrovne dávkovania.

Riziko rozvoja fatálnej hepatotoxicity je výrazne zvýšené u detí mladších ako 2 roky ktoré sú liečené kombinovanou antiepileptickou terapiou, alebo majú vrodené metabolické poruchy, ťažké záchvaty a sú mentálne retardované alebo u detí s organickými mozgovými léziami.

Veľmi zriedkavo boli zaznamenané i prípady ochorení pankreasu (akútna pankreatitída) s vysokými hladinami plazmatických amyláz a lipáz a podobnými ťažkosťami, niekedy až smrteľné.

Poruchy ciev

Vyskytli sa prípady vaskulitídy.

Môžu sa objaviť edémy.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavo poruchy menštruácie (amenorea alebo nepravidelné krvácanie) a galaktorea.

Kongenitálne, familiárne a genetické poruchy Vrodené malformácie a vývinové poruchy (pozri časti 4.4 a 4.6).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie vedie ku kóme spojenej s hyporeflexiou a areflexiou, svalovou hypotóniou, miózou a s centrálnym respiračným útlmom.

Symptómy môžu byť rôzne a záchvaty sa vyskytli pri veľmi vysokých koncentráciách v plazme. Zaznamenali sa prípady intrakraniálnej hypertenzie podmienenej cerebrálnym edémom.

Ako liečbu možno skúsiť výplach žalúdka (mal by sa uskutočniť do 10 – 12 hodín po užití), podávanie aktívneho uhlia a zavedenie hemoperfúzie, monitorovanie kardiálnych a respiračných parametrov. Respirátor sa má použiť len v podmienkach intenzívnej starostlivosti. Úspešne bol použitý naloxon ako antidotum.

Pri výraznom predávkovaní môže nastať až smrť, napriek tomu sa zvyčajne dosahujú priaznivé výsledky.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: antiepileptikum, ATC kód: N03AG01

Kyselina valproová je nasýtená jednoducho rozvetvená mastná kyselina, čím sa odlišuje štruktúrou od ostatných cyklických antiepileptických liekov.

Farmakologický účinok kyseliny valproovej je pravdepodobne spôsobený jej pôsobením na metabolizmus kyseliny gammaaminomaslovej (GABA). Aktivácia dekarboxylázy kyseliny glutámovej a inhibícia GABA transaminázy vedie k silnému zvýšeniu koncentrácie GABA v synaptozómoch a v intersynaptickej štrbine. Ako inhibičný neurotransmiter GABA tlmí pre- a postsynaptické výboje, a tým zabraňuje šíreniu záchvatovej aktivity. Psychotropná aktivita kyseliny valproovej vedie k lepšej vizuomotorickej koordinácii a zvýšenej koncentrácii. Dobrá účinnosť a rýchla aktivita kyseliny valproovej pri liečbe akútnych manických epizód u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou (manicko-depresívnou) sa demonštrovali v rade placebom kontrolovaných klinických štúdií. Účinnosť kyseliny valproovej pri dlhodobej liečbe mánie (viac ako 3 týždne) sa zatiaľ neskúmala v klinickom skúšaní.

V niektorých in vitro štúdiách valproát stimuloval replikáciu HIV-1 vírusu, avšak, tento účinok bol obmedzený, nekonštantný, nezávislý od dávky a nebol pozorovaný u ľudí.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Liečivo sa uvoľňuje z kapsúl rezistentných na žalúdkovú šťavu len v tenkom čreve a tu sa absorbuje. Biologická dostupnosť kyseliny valproovej je pri perorálnom alebo intravenóznom podaní takmer 100%.

Distribúcia

Distribúcia je obmedzená hlavne do krvi s rýchlou výmenou do extracelulárnej tekutiny.

Vrchol plazmatických hladín sa dosahuje 2 – 3 hodiny po podaní. Súčasný príjem potravy nemá vplyv na množstvo absorbovanej účinnej látky. Rovnovážny stav (steady state) plazmatických hladín sa dosahuje o 2 – 4 dni v závislosti od intervalov dávkovania. Terapeutický rozsah leží väčšinou medzi 50 – 100 mg/l (približne 300 – 600 ^mol/l) u pacientov s epilepsiou a medzi 50 – 125 mg/l (300 – 750 ^mol/l) u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou (manicko-depresívnou).

80 – 95 % kyseliny valproovej sa viaže na plazmatické proteíny. Väzba na plazmatické proteíny je závislá od dávky a od saturácie.

Molekuly kyseliny valproovej môžu byť dialyzované, avšak len voľná forma (približne 10 %) sa vylučuje.

Metabolizmus

Na rozdiel od väčšiny iných antiepileptík kyselina valproová neindukuje svoju degradáciu a ani degradáciu iných látok napr. estroprogestatív. Je to v dôsledku absencie enzým indukujúceho efektu zahŕňajúceho cytochróm P450.

Biologický polčas je 8 – 20 hodín. U detí je zvyčajne kratší.

Koncentrácie kyseliny valproovej v likvore dobre korelujú s voľným podielom účinnej látky v plazme. Prechádza cez placentu. Ak sa podáva dojčiacim matkám do materského mlieka prechádza vo veľmi malej koncentrácii (1 – 10 % celkovej koncentrácie v sére).

Len 1 – 3 % podanej dávky sa vylúči nezmenené obličkami. Prevažná časť podlieha glukuronizácii a oxidácii v pečeni. Metabolity sa vylučujú obličkami. Plazmatický polčas eliminácie kolíše individuálne medzi 9 – 16 hodinami a je zvýšený u pacientov s hepatálnym poškodením.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách dokázali, že kyselina valproová má teratogénny potenciál. Pri dávkach vysoko prevyšujúcich ľudskú terapeutickú dávku sa pozorovali abnormality skeletu u mláďat myší a potkanov. Primárne zasahujú rebrá a stavce, ale tiež sa vyskytli faciálne dysmorfie a defekty neurálnej trubice.

Štúdie chronickej toxicity pri dávkach väčších ako 250 mg/kg u potkanov a väčších ako 90 mg/kg u psov demonštrujú testikulárnu atrofiu, degeneráciu ductus deferens a insuficientnú spermatogenézu ako aj patologické zmeny v pľúcach a v prostate.

Testy mutagenity u baktérií a u potkanov a myší boli negatívne. Dlhodobé štúdie kancerogenity sa robili u potkanov a myší. Potkaní samci, ktorí dostávali extrémne vysoké dávky, mali zvýšený výskyt subkutánnych fibrosarkómov.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Sorbitol 83 % nekryštalizovaný, glycerol 85 %, želatína, oxid titaničitý (E 171), oxid železitý červený (E172), kyselina chlorovodíková, kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1) s disperziou 30%, trietylcitrát, makrogol 6000, monostearoylgly­cerol 45–55 typ II.

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C, v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC/PVDC blister alebo Al/PVC blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa. Veľkosť balenia: 100 kapsúl

Al/PVC/PVDC blister alebo Al/PVC blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa. Veľkosť balenia: 100 kapsúl

Al/PVC/PVDC blister alebo Al/PVC blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa. Veľkosť balenia: 100 kapsúl

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakúsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Convulex 150 mg kapsuly: 21/0032/77-S

Convulex 300 mg kapsuly: 21/0481/13-S

Convulex 500 mg kapsuly: 21/0482/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18.augusta 1977

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24.apríla 2007