Crusia 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Crusia 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml

Crusia 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml

Crusia 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml

Crusia 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml

Crusia 10 000 IU (100 mg)/1 ml

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

2 000 IU (20 mg) /0,2 ml

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje enoxaparín sodný 2 000 IU anti-Xa aktivity (čo zodpovedá 20 mg) v 0,2 ml vody na injekcie.

4 000 IU (40 mg) /0,4 ml

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje enoxaparín sodný 4 000 IU anti-Xa aktivity (čo zodpovedá 40 mg) v 0,4 ml vody na injekcie.

6 000 IU (60 mg)/0,6 ml

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje enoxaparín sodný 6 000 IU anti-Xa aktivity (čo zodpovedá 60 mg) v 0,6 ml vody na injekcie.

8 000 IU (80 mg)/0,8 ml

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje enoxaparín sodný 8 000 IU anti-Xa aktivity (čo zodpovedá 80 mg) v 0,8 ml vody na injekcie.

10 000 IU (100 mg)/1,0 ml

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje enoxaparín sodný 10 000 IU anti-Xa aktivity (čo zodpovedá 100 mg) v 1,0 ml vody na injekcie.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

Enoxaparín sodný je biologické liečivo získané alkalickou depolymerizáciou benzylesteru heparínu derivovaného z prasacej črevnej sliznice.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke (injekcia).

Číry bezfarebný až svetložltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Crusia je indikovaná dospelým na:

• Prevenciu venóznej tromboembolickej choroby v chirurgii u pacientov so stredným a vysokým rizikom, najmä u pacientov podstupujúcich ortopedickú alebo všeobecnú operáciu vrátane onkologickej.
• Prevenciu venóznej tromboembolickej choroby u liečených pacientov s akútnymi ochoreniami (ako je akútna srdcová nedostatočnosť, respiračné zlyhanie, závažné infekcie alebo reumatické ochorenia) a zníženou mobilitou so zvýšeným rizikom vzniku venóznej tromboembolickej choroby.
• Liečbu hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embolizácie (PE) okrem PE, ktorá môže vyžadovať trombolytickú liečbu alebo operáciu.
• Prevenciu tvorby trombov v mimotelovom obehu počas hemodialýzy.
• Akútny koronárny syndróm:

• – Liečba nestabilnej angíny a infarktu myokardu bez elevácie ST segmentu (NSTEMI) v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou, ktorá sa užíva perorálne.

• – Liečba akútneho infarktu myokardu s eleváciou ST segmentu (STEMI) vrátane pacientov, u ktorých sa plánuje konzervatívna (farmakologická) liečba alebo pacientov s následnou perkutánnou koronárnou intervenciou (PCI).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na prevenciu venóznej tromboembolickej choroby po chirurgickom zákroku, na liečbu DVT a PE, na liečbu nestabilnej angíny a NSTEMI sa enoxaparín sodný má podávať subkutánnou injekciou.

• Pri akútnom STEMI sa liečba začína jednou intravenóznou bolusovou injekciou, po ktorej ihneď nasleduje subkutánna injekcia.
• Na prevenciu tvorby trombov v mimotelovom obehu počas hemodialýzy sa podáva do arteriálnej linky dialyzačného obvodu.
• subkutánna injekčná technika:
• intravenózna (bolusová) injekcia (len pre indikáciu akútny STEMI):

Pri akútnom STEMI sa liečba začína jednou intravenóznou bolusovou injekciou, za ktorou ihneď nasleduje subkutánna injekcia.

Pri intravenóznej injekcii sa môže použiť buď viacdávková injekčná liekovka alebo naplnená injekčná striekačka.

Enoxaparín sodný sa má podať do intravenóznej linky. Nemá sa miešať ani podávať spolu s inými liekmi. Na zabránenie možnosti zmiešania enoxaparínu sodného s inými liekmi sa musí vybraný intravenózny prístup pred a aj po intravenóznej bolusovej aplikácii enoxaparínu sodného premyť dostatočným množstvom fyziologického roztoku alebo roztoku dextrózy na vyčistenie prístupu pre liek. Enoxaparín sodný sa môže bezpečne podať spolu s normálnym roztokom chloridu sodného (fyziologický roztok) (0,9 %) alebo s 5 %-ným vodným roztokom dextrózy.

o Úvodný bolus 3 000 IU (30 mg)

Pre úvodný bolus 3 000 IU (30 mg) pomocou kalibrovanej naplnenej injekčnej striekačky odstreknite nadbytočný objem tak, aby injekčná striekačka obsahovala len 3 000 IU (30 mg, 0,3 ml) enoxaparínu sodného. Dávka 3 000 IU (30 mg) sa potom podáva priamo do intravenóznej lin­ky.

o Dodatočný bolus pri PCI v prípade, že sa posledné subkutánne podanie uskutočnilo pred viac ako 8 hodinami pred insufláciou balónu.

Pre pacientov liečených PCI sa má podať dodatočný intravenózny bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to vtedy, keď bol enoxaparín sodný naposledy podaný subkutánne pred viac ako 8 hodinami pred insufláciou balónu.

Na zabezpečenie presného odmerania malého objemu injekcie sa odporúča nariediť liek na 300 IU/ml (3 mg/ml).

Na dosiahnutie koncentrácie 300 IU/ml (3 mg/ml) roztoku s použitím naplnených injekčných striekačiek obsahujúcich 6 000 IU (60 mg) enoxaparínu sodného sa odporúča použiť infúzny vak s objemom 50 ml (napr. použiť buď fyziologický roztok (0,9 %) alebo 5 %-ný vodný roztok dextrózy) nasledovným spôsobom:

Injekčnou striekačkou odoberte z infúzneho vaku 30 ml roztoku a tento odobraný roztok odstráňte. Celý obsah naplnenej injekčnej striekačky obsahujúcej 6 000 IU (60 mg) enoxaparínu sodného vstreknite do vaku k zostávajúcim 20 ml roztoku. Obsah vaku jemne premiešajte. Naberte požadovaný objem nariedeného roztoku do injekčnej striekačky určenej na podanie roztoku do intravenóznej lin­ky.

Po ukončení riedenia sa dá vypočítať potrebný objem, ktorý je potrebný na podanie v injekcii, pomocou tohto vzorca: [objem nariedeného roztoku (ml) = hmotnosť pacienta (kg) x 0,1] alebo podľa nižšie uvedenej tabuľky. Riedenie roztoku sa odporúča robiť bezprostredne pred použitím.

Hmotnosť Požadovaná dávka Objem, ktorý má byť podaný

• Injekcia do arteriálnej linky:

Podáva sa do arteriálnej linky dialyzačného obvodu na prevenciu tvorby trombov v mimotelovom obehu počas hemodialýzy.

Prechod medzi enoxaparínom sodným a antikoagulanciami

• Prechod medzi enoxaparínom sodným a antagonistami vitamínu K (VKA)
• Prechod medzi enoxaparínom sodným a priamymi perorálnymi antikoagulanciami (DOAC) U pacientov, ktorí dostávajú v súčasnosti enoxaparín sodný, je potrebné ukončiť túto liečbu a začať s užívaním DOAC od 0 do 2 hodín pred časom určeným pôvodne na podanie ďalšej dávky enoxaparínu sodného, dávkovanie DOAC sa má použiť tak, ako je uvedené v jeho SPC. U pacientov, ktorí užívajú v súčasnosti DOAC, sa má prvá dávka enoxaparínu sodného podať v čase, kedy sa pôvodne mala užiť ďalšia dávka DOAC.

Podanie pri spinálnej/epi­durálnej anestézii alebo lumbálnej punkcii

Ak sa lekár rozhodne podať antikoagulačnú liečbu v súvislosti s epidurálnou alebo spinálnou anestéziou/anal­géziou alebo lumbálnou punkciou, odporúča sa dôsledné neurologické monitorovanie kvôli riziku neuroaxiálnych hematómov (pozri časť 4.4).

– Pri dávkach používaných na prevenciu

Medzi poslednou injekciou enoxaparínu sodného pri profylaktických dávkach a zavedením ihly alebo katétra sa musí zachovať časový interval bez punkcie najmenej 12 hodín.

Pri kontinuálnych technikách sa má zachovať podobný posun najmenej 12 hodín pred odstránením katétra.

Pre pacientov s klírensom kreatinínu [15 – 30] ml/min treba uvažovať so zdvojnásobením časového intervalu punkcia/zavedenie katétra alebo odstránenie katétra na najmenej 24 hodín. Začatie liečby enoxaparínom sodným v dávke 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny pred operáciou nie je kompatibilné s neuroaxiálnou anestéziou.

– Pri dávkach používaných na liečbu

Medzi poslednou injekciou enoxaparínu sodného pri liečebných dávkach a zavedením ihly alebo katétra sa musí zachovať časový interval bez punkcie najmenej 24 hodín (pozri aj časť 4.3).

Pri kontinuálnych technikách sa má zachovať podobný posun najmenej 24 hodín pred odstránením katétra.

Pre pacientov s klírensom kreatinínu [15 – 30] ml/min treba uvažovať so zdvojnásobením časového intervalu punkcia/zavedenie katétra alebo odstránenie katétra na najmenej 48 hodín. Pacienti dostávajúci dávky dvakrát denne (t.j. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denne alebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denne) majú vynechať druhú dávku enoxaparínu kvôli umožneniu dostatočného časového posunu pre zavedenie alebo odstránenie katétra.

Hladina anti-Xa je v týchto časových bodoch stále ešte detekovateľná a toto posunutie negarantuje, že sa zabráni vytvoreniu neuroaxiálneho hematómu.

Rovnako treba zvážiť posunutie času podania enoxaparínu sodného o najmenej 4 hodiny po spinálnej/epi­durálnej punkcii alebo po odstránení katétra. Tento časový posun musí vychádať z vyhodnotenia pomeru prínos – riziko berúc do úvahy aj riziko trombózy aj riziko krvácania v kontexte liečby a rizikových faktorov konkrétneho pacienta.

4.3 Kontraindikácie

Enoxaparín sodný je kontraindikovaný u pacientov:

• s precitlivenosťou na enoxaparín sodný, heparín alebo jeho deriváty vrátane iných nízkomolekulových heparínov (LMWH) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;
• s imunitne sprostredkovanou heparínom indukovanou trombocytopéniou (HIT) v anamnéze za posledných 100 dní alebo s prítomnosťou cirkulujúcich protilátok (pozri aj časť 4.4);
• s aktívnym klinicky signifikantným krvácaním a stavmi s vysokým rizikom krvácania, vrátane nedávnej mozgovej príhody s krvácaním, gastrointesti­nálneho vredu, prítomnosti malígnej neoplazmy s vysokým rizikom krvácania, nedávnej operácie mozgu, chrbtice alebo oka, známych alebo suspektných varixov ezofágu, artériovenóznych malformácií, vaskulárnych aneuryziem alebo veľkých intraspinálnych alebo intracerebrálnych vaskulárnych abnormalít;
• pri spinálnej alebo epidurálnej anestézii alebo lokálno-regionálnej anestézii, ak sa enoxaparín sodný použil na liečbu v predchádzajúcich 24 hodinách (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Enoxaparín sodný nemožno zamieňať (jednotku za jednotku) s inými nízkomolekulovými heparínmi (LMWH). Tieto lieky sa líšia svojím výrobným postupom, molekulovou hmotnosťou, špecifickou anti-Xa a anti-IIa aktivitou, jednotkami, dávkovaním a klinickou účinnosťou a bezpečnosťou. Následkom toho majú rozdielnu farmakokinetiku a biologickú aktivitu (napr. antitrombínovú aktivitu a interakciu s krvnými doštičkami). Preto treba venovať osobitnú pozornosť špecifickým pokynom na používanie pre každý z týchto liekov a dodržiavať ich.

Používanie enoxaparínu sodného u pacientov s imunitne sprostredkovanou HIT v anamnéze za posledných 100 dní alebo pri prítomnosti cirkulujúcich protilátok je kontraindikované (pozri časť 4.3). Cirkulujúce protilátky môžu pretrvávať niekoľko rokov.

U pacientov s (> 100 dní) heparínom indukovanou trombocytopéniou bez prítomnosti cirkulujúcich protilátok v anamnéze sa má enoxaparín sodný používať s mimoriadnou opatrnosťou. V takomto prípade možno urobiť rozhodnutie o použití enoxaparínu sodného len po starostlivom vyhodnotení pomeru prínos-riziko a po zvážení možnosti neheparínovej alternatívnej liečby (napr. danaparoid sodný alebo lepirudín).

Pri nízkomolekulových heparínoch (LMWH) existuje aj riziko vzniku heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT) sprostredkovanej protilátkami. Ak sa vyskytne trombocytopénia, zvyčajne sa objaví medzi 5. až 21.dňom od začiatku liečby enoxaparínom sodným.

Riziko HIT je vyššie u pacientov po operácii a najmä po operácii srdca a u onkologických pacientov. Preto sa odporúča stanoviť počet krvných doštičiek na začiatku liečby enoxaparínom sodným a potom stanoviť pravidelne počas liečby.

Ak existujú klinické príznaky pripomínajúce HIT (nová epizóda arteriálneho a/alebo venózneho tromboembolizmu, bolestivé kožné lézie v mieste podania injekcie, alergické alebo anafylaktoidné reakcie na liečbu), je potrebné stanoviť počet krvných doštičiek. Pacienti musia byť upovedomení, že takéto príznaky sa môžu objaviť a ak sa to stane, musia informovať svojho lekára.

V praxi, ak sa potvrdí signifikantný pokles počtu krvných doštičiek (30 až 50 % z východiskovej hodnoty), liečba enoxaparínom sodným sa musí okamžite ukončiť a pacient musí prejsť na inú alternatívnu neheparínovú antikoagulačnú liečbu.

Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, môže sa vyskytnúť v ktoromkoľvek mieste krvácanie. Ak sa vyskytne, je nutné vyšetriť pôvod krvácania a začať vhodnú liečbu.

Rovnako ako pri inej antikoagulačnej liečbe, enoxaparín sodný sa má použiť s opatrnosťou v stavoch so zvýšeným potenciálom pre krvácanie, ako je napríklad:

• – porucha hemostázy,

• – peptický vred v anamnéze,

• – nedávno prekonaná ischemická mozgová príhoda,

• – závažná arteriálna hypertenzia,

• – nedávno diagnostikovaná diabetická retinopatia,

• – neurologický alebo oftalmologický chirurgický výkon,

• – súbežné podávanie liekov ovplyvňujúcich hemostázu (pozri časť 4.5).

Enoxaparín sodný podávaný v dávkach za účelom prevencie venóznej tromboembólie významne neovplyvňuje dobu krvácania a celkové koagulačné testy, nemá ani vplyv na agregáciu krvných doštičiek alebo na väzbu fibrinogénu na krvné doštičky.

Pri vyšších dávkach enoxaparínu sa môže zvýšiť aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a aktivovaný čas koagulácie (ACT). Predĺženia aPTT a ACT a zvýšený antitrombotický účinok enoxaparínu sodného nie sú v lineárnom vzťahu, a preto tieto hodnoty nie sú pre sledovanie účinku enoxaparínu sodného vhodné ani spoľahlivé.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo lumbálna punkcia sa nesmie robiť v priebehu 24 hodín od podania enoxaparínu sodného v terapeutických dávkach (pozri tiež časť4.3).

Pri súbežnom použití enoxaparínu sodného a spinálnej/epi­durálnej anestézie alebo spinálnej punkcii boli hlásené prípady neuroaxiálnych hematómov, ktoré mali za následok dlhodobú alebo trvalú paralýzu. Pri dávkovacom režime 4 000 IU (40 mg) jedenkrát denne a nižšom sú tieto prípady zriedkavé. Riziko je vyššie pri vyšších dávkovacích režimoch enoxaparínu sodného, pri použití pooperačných epidurálnych katétrov, pri súbežnom užívaní ďalších liekov ovplyvňujúcich hemostázu ako sú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), pri traumatickej alebo opakovanej epidurálnej alebo spinálnej punkcii alebo u pacientov s operáciou chrbtice v anamnéze alebo deformáciou chrbtice v anamnéze.

Pri súbežnom použití enoxaparínu sodného a epidurálnej alebo spinálnej anestézie/analgézie alebo spinálnej punkcii je potrebné na zníženie potenciálneho rizika vzniku krvácania vziať do úvahy farmakokinetický profil enoxaparínu sodného (pozri časť 5.2). Zavedenie alebo odstraňovanie epidurálneho katétra alebo lumbálnej punkcie je najlepšie robiť vtedy, keď je antikoagulačný účinok enoxaparínu sodného nízky; avšak presný čas, kedy sa dosiahne dostatočne nízky antikoagulačný účinok u konkrétneho pacienta, nie je známy. U pacientov s klírensom kreatinínu [15–30 ml/minúta] je potrebné zvažovať aj ďalšie okolnosti, pretože eliminácia enoxaparínu sodného trvá dlhšie (pozri časť 4.2).

Ak sa lekár rozhodne podať antikoagulačnú liečbu v súvislosti s epidurálnou alebo spinálnou anestéziou/anal­géziou alebo lumbálnou punkciou, je potrebné často monitorovať akékoľvek prejavy a príznaky neurologického poškodenia, ako je bolesť pozdĺž chrbtice, zmyslové a motorické ťažkosti (necitlivosť alebo slabosť dolných končatín), poruchy činnosti čreva a/alebo močového mechúra. Pacienta je potrebné poučiť, že má ihneď informovať lekára, ak spozoruje niektorý z vyššie uvedených prejavov alebo príznakov. Pri podozrení na prejavy alebo príznaky spinálneho hematómu je potrebná urgentná diagnostika a okamžitá liečba, vrátane zváženia dekompresie miechy, aj keď táto liečba nemusí zabrániť alebo zvrátiť neurologické následky.

Pri LMWH bola hlásená nekróza kože a kožná vaskulitída, v takých prípadoch treba okamžite liečbu ukončiť.

Aby sa minimalizovalo riziko krvácania pri cievnych inštrumentálnych výkonoch uskutočňovaných počas liečby nestabilnej angíny, NSTEMI a akútneho STEMI, dôsledne dodržiavajte intervaly odporúčané medzi injekčnými dávkami enoxaparínu sodného. Je to dôležité preto, aby sa dosiahla hemostáza v mieste punkcie po PCI. V prípade, že sa použije uzatváracia pomôcka, púzdro cievneho vodiča (sheath) možno odstrániť okamžite. Ak sa použije metóda manuálnej kompresie, púzdro cievneho vodiča (sheath) sa má odstrániť po 6 hodinách po poslednej intravenóznej/sub­kutánnej injekcii enoxaparínu sodného. Ak má liečba enoxaparínom sodným pokračovať, ďalšia plánovaná dávka enoxaparínu sa má podať najskôr 6 až 8 hodín po odstránení puzdra. Má sa sledovať, či sa v mieste výkonu nevyskytnú prejavy krvácania alebo hematóm.

U pacientov s akútnou infekčnou endokarditídou sa používanie heparínu obvykle neodporúča kvôli riziku krvácania do mozgu. Ak sa jeho použitie považuje za absolútne nevyhnutné, rozhodnutie treba urobiť len po starostlivom individuálnom posúdení pomeru prínos-riziko.

Používanie enoxaparínu sodného u pacientov s umelou mechanickou srdcovou chlopňou za účelom tromboprofylaxie nebolo dostatočne preskúmané. U pacientov s umelou mechanickou srdcovou chlopňou, ktorým bol podávaný enoxaparín sodný za účelom tromboprofylaxie, sa zaznamenali ojedinelé prípady trombózy umelej srdcovej chlopne. Nejasné okolnosti, vrátane základného ochorenia a nedostatočných klinických údajov, obmedzujú zhodnotenie týchto prípadov. Niektoré z týchto prípadov boli gravidné ženy, u ktorých trombóza spôsobila smrť matky a plodu.

Používanie enoxaparínu sodného u gravidných žien s umelou mechanickou srdcovou chlopňou za účelom tromboprofylaxie nebolo dostatočne preskúmané. V klinickej štúdii s gravidnými ženami s umelou mechanickou srdcovou chlopňou, kde sa podával enoxaparín sodný v dávke 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denne za účelom zníženia rizika tromboembólie, došlo u 2 z 8 žien k tvorbe krvných zrazenín, ktoré zablokovali chlopňu a spôsobili smrť matky a plodu. Po uvedení lieku na trh sa u gravidných žien s umelou mechanickou srdcovou chlopňou, ktorým sa podával enoxaparín sodný za účelom tromboprofylaxie, zaznamenali ojedinelé prípady chlopňovej trombózy. Gravidné ženy s umelou mechanickou srdcovou chlopňou môžu byť vystavené vyššiemu riziku tromboembólie.

Pri podávaní profylaktických dávok enoxaparínu starším pacientom sa nepozorovala zvýšená tendencia ku krvácaniu. Starší pacienti (hlavne vo veku 80 rokov a viac) môžu byť pri podávaní terapeutických dávok enoxaparínu vystavení vyššiemu riziku komplikácií s krvácaním. Odporúča sa preto starostlivé klinické sledovanie a u pacientov vo veku viac ako 75 rokov liečených na STEMI možno zvážiť zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek sú vystavení vyššiemu účinku enoxaparínu sodného, čím sa zvyšuje riziko krvácania. U týchto pacientov sa odporúča starostlivé klinické monitorovanie a možno zvážiť aj biologické monitorovanie stanovením anti-Xa aktivity(pozri časti 4.2 a 5.2).

Enoxaparín sodný sa neodporúča u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (klírens kreatinínu < 15 ml/min) pre nedostatok údajov v tejto populácii okrem prevencie tvorby trombov v mimotelovom obehu počas hemodialýzy.

Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 30 ml/min ) sú vystavení výrazne vyššiemu účinku enoxaparínu sodného, preto sa odporúča úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimov (pozri časť 4.2).

Pacientom so stredne závažnou (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) a miernou (klírens kreatinínu

50 – 80 ml/min) poruchou funkcie obličiek nie je nutné upraviť dávku.

U pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť pri používaní enoxaparínu sodného kvôli zvýšenému potenciálu krvácania. Úprava dávky na základe monitorovania hladiny anti-Xa nie je spoľahlivá u pacientov s cirhózou pečene a neodporúča sa (pozri časť 5.2).

Pacienti s nízkou hmotnosťou (ženy < 45 kg, muži < 57 kg) sú pri podávaní profylaktických dávok enoxaparínu sodného (neupravených podľa hmotnosti pacienta) vystavení vyššiemu účinku lieku, čo môže viesť k vyššiemu riziku krvácania. Preto sa odporúča starostlivé klinické sledovanie takýchto pacientov (pozri časť 5.2).

Obézni pacienti majú vyššie riziko trombembolizmu. Bezpečnosť a účinnosť profylaktických dávok u obéznych pacientov (BMI > 30 kg/m²) neboli úplne stanovené a neexistuje konsenzus, pokiaľ ide o úpravu dávok. U týchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať prejavy a príznaky tromboembolizmu.

Heparíny môžu potláčať sekréciu aldosterónu v nadobličkách, čo spôsobuje hyperkaliémiu (pozri časť 4.8), najmä u pacientov s diabetom mellitus, chronickým zlyhaním obličiek, už existujúcou metabolickou acidózou, pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú hladinu draslíka (pozri časť 4.5). Je potrebné pravidelne monitorovať plazmatické hladiny draslíka, najmä u rizikových pacientov.

Nízkomolekulové heparíny (LMWH) sú biologické lieky. Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča zaznamenať obchodný názov a číslo šarže podaného lieku do zdravotného záznamu pacienta s cieľom zlepšiť sledovateľnos­ť LMWH.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné používanie sa neodporúča:

• Lieky ovplyvňujúce hemostázu (pozri časť 4.4)

Pred začiatkom terapie enoxaparínom sodným sa odporúča prerušiť liečbu niektorých liekov ovplyvňujúcich hemostázu, pokiaľ nie sú striktne indikované. Ak je kombinované používanie indikované, je potrebné pri používaní enoxaparínu sodného starostlivé príslušné klinické a laboratórne monitorovanie. K takýmto liekom patria:

– systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v dávkach zodpovedných za protizápalový účinok a

nesteroidné antiflogistiká (NSAID) vrátane ketorolaku

– iné trombolytiká (napr. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulanciá (pozri časť 4.2).

Súbežné používanie sa odporúča s opatrnosťou:

Tieto lieky je možné podávať súbežne s enoxaparínom sodným s opatrnosťou:

• Iné lieky ovplyvňujúce hemostázu, ako sú:

• – inhibítory zhlukovania krvných doštičiek vrátane kyseliny acetylsalicylovej používanej ako antiagregačný liek (v dávke na kardioprotekciu), klopidogrel, tiklopidín a antagonisty glykoproteínu IIb/IIIa indikované pri akútnom koronárnom syndróme, kvôli riziku krvácania,

• – dextrán 40,

• – systémové glukokortikoidy.

• Lieky zvyšujúce hladinu draslíka:

Lieky zvyšujúce sérovú hladinu draslíka sa môžu podávať súbežne s enoxaparínom sodným pri starostlivom klinickom a laboratórnom monitorovaní (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U ľudí nie sú žiadne dôkazy o prechode enoxaparínu placentárnou bariérou v druhom a treťom trimestri gravidity. O prvom trimestri nie sú k dispozícii žiadne informácie.

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne známky fetálnej toxicity alebo teratogenity (pozri časť 5.3). Na údajoch o zvieratách sa preukázalo, že prechod enoxaparínu cez placentu je minimálny. Enoxaparín sodný možno používať počas gravidity len, ak lekár potvrdí jednoznačnú potrebu jeho použitia.

Ženy, ktoré dostávajú enoxaparín sodný počas gravidity, treba starostlivo monitorovať, pokiaľ ide o prejavy krvácania alebo výraznej antikoagulácie a upozorniť ich na riziko krvácania. Podľa celkových údajov u gravidných žien neexistuje dôkaz zvýšeného rizika krvácania, trombocytopénie alebo osteoporózy v porovnaní s rizikom pozorovaným u žien, ktoré nie sú gravidné, okrem rizika, ktoré sa pozorovalo u gravidných žien s umelou srdcovou chlopňou (pozri časť 4.4).

Ak sa plánuje epidurálna anestézia, odporúča sa predtým ukončiť liečbu enoxaparínom sodným (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa nezmenený enoxaparín vylučuje do materského mlieka. U laktujúcich potkanov je prechod enoxaparínu alebo jeho metabolitov do mlieka veľmi nízky. Perorálna absorpcia enoxaparínu sodného je nepravdepodobná. Crusia sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú žiadne klinické údaje súvisiace s enoxaparínom sodným týkajúce sa fertility. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Enoxaparín sodný nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Enoxaparín sodný sa vyhodnocoval u viac ako 15 000 pacientov, ktorí dostávali enoxaparín sodný v klinickom skúšaní. Z toho 1 776 pacientov s rizikom tromboembolických komplikácií dostávalo enoxaparín ako prevenciu hlbokej žilovej trombózy po ortopedickej alebo abdominálnej operácii, 1 169 pacientov s akútnym liečeným ochorením s ťažkým obmedzením mobility dostávalo enoxaparín ako prevenciu hlbokej žilovej trombózy, 559 pacientov s pľúcnou embóliou alebo bez nej dostávalo enoxaparín na liečbu hlbokej žilovej trombózy, 1 578 pacientov na liečbu nestabilnej angíny a bez kmitu Q (non-Q) infarktu myokardu a 10 176 pacientov na liečbu akútneho STEMI.

Režim podávania enoxaparínu sodného v klinickom skúšaní sa menil v závislosti od indikácií. Pri prevencii hlbokej žilovej trombózy po operácii alebo u pacientov s akútnym liečeným ochorením s ťažkým obmedzením mobility bola dávka enoxaparínu sodného 4 000 IU (40 mg) subkutánne jedenkrát denne. Pri liečbe hlbokej žilovej trombózy (DVT) s pľúcnou embóliou (PE) alebo bez nej dostávali pacienti enoxaparín sodný v dávke buď 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánne každých 12 hodín alebo v dávke 150 IU/kg (1,5 mg/kg) subkutánne jedenkrát denne. V klinických štúdiách na liečbu nestabilnej angíny a bez kmitu Q (non-Q) infarktu myokardu boli dávky 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánne každých 12 hodín a v klinickej štúdii na liečbu akútneho STEMI sa podával enoxaparín sodný v dávke 3 000 IU (30 mg) intravenózne ako bolusová injekcia a potom nasledovala dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánne každých 12 hodín.

V klinických štúdiách boli najčastejšími hlásenými reakciami krvácanie, trombocytopénia a trombocytóza (pozri časť 4.4 a ‚Opis vybraných nežiaducich reakcií‘ nižšie).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách a ktoré boli hlásené po uvedení lieku na trh (* znamená reakcie zo skúseností po uvedení lieku na trh) sú podrobnejšie uvedené nižšie. Frekvencie výskytu sú definované takto: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej triedy orgánového systému sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému

• časté: krvácanie, hemoragická anémia*, trombocytopénia, trombocytóza
• zriedkavé: eozinofília*
• zriedkavé: prípady imunoalergickej trombocytopénie s trombózou, u niektorých bola trombóza komplikovaná orgánovým infarktom alebo ischémiou končatiny (pozri časť 4.4).

Poruchy imunitného systému

• časté: alergická reakcia
• zriedkavé: anafylaktické/a­nafylaktoidné reakcie vrátane šoku*

Poruchy nervového systému

• časté: bolesť hlavy*

Poruchy ciev

• zriedkavé: spinálny hematóm* (alebo neuroaxiálny hematóm). Tieto reakcie majú za následok rôzne stupne neurologického poškodenia vrátane dlhodobej alebo permanentnej paralýzy (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest

• veľmi časté: zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (najmä transamináz > 3-násobok hornej hranice normálu)
• menej časté: hepatocelulárne poškodenie pečene ,
• zriedkavé: cholestatické poškodenie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

• časté: urtikária, pruritus, erytém
• menej časté: bulózna dermatitída
• zriedkavé: alopécia*
• zriedkavé: kožná vaskulitída*, nekróza kože* obvykle sa vyskytuje v mieste vpichu injekcie (predchádza jej zvyčajne purpura alebo erytematózne plaky, infiltrované a bolestivé).

Uzlíky v mieste vpichu injekcie * (zapálené uzlíky, ktoré neboli cystickým obalom enoxaparínu). Vymiznú v priebehu niekoľkých dní a nie je potrebné kvôli tomu ukončiť liečbu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

• zriedkavé: osteoporóza* po dlhodobej liečbe (viac ako 3 mesiace).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

• časté: hematóm v mieste vpichu injekcie, bolesť v mieste vpichu injekcie, iné reakcie v mieste vpichu injekcie (ako je opuch, krvácanie, hypersenzitivita, zápal, zhrubnutie, bolesť alebo reakcia)
• menej časté: lokálne podráždenie, nekróza kože v mieste vpichu injekcie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

• zriedkavé : hyperkaliémia*(poz­ri časti 4.4 a 4.5)

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Krvácanie

Patrilo sem rozsiahle krvácanie, zaznamenalo sa nanajvýš u 4,2 % pacientov (chirurgickí pacienti). Niektoré z týchto prípadov boli fatálne. U chirurgických pacientov sa za rozsiahle krvácanie považovalo (1) to, ktoré spôsobilo závažnú klinickú udalosť alebo (2) to, pri ktorom bol pokles hemoglobínu > 2 g/dl alebo ktoré si vyžiadalo transfúziu 2 alebo viac jednotiek krvných liekov. Retroperitoneálne a intrakraniálne krvácanie sa vždy považovalo za rozsiahle.

Podobne ako pri podávaní iných antikoagulancií, sa môže v prítomnosti pridružených rizikových faktorov ako sú organické poškodenia s tendenciou ku krvácaniu, invazívne zákroky alebo súbežné používanie liekov ovplyvňujúcich hemostázu, vyskytnúť krvácanie (pozri časti 4.4 a 4.5).

P: zvýšenie počtu krvných doštičiek > 400 × 109/l

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť enoxaparínu sodného u detí neboli stanovené (pozri časť 4.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Prejavy a príznaky

Náhodné predávkovanie enoxaparínom sodným po intravenóznom, mimotelovom alebo subkutánnom podaní môže viesť ku krvácavým komplikáciám. Po perorálnom podaní, dokonca aj vysokých dávok, nie je pravdepodobné, že sa enoxaparín sodný absorbuje.

Liečba

Antikoagulačný účinok enoxaparínu možno do veľkej miery neutralizovať pomalým intravenóznym podaním protamínu. Dávka protamínu závisí od dávky podaného enoxaparínu sodného; 1 mg protamínu neutralizuje antikoagulačný účinok 100 IU (1 mg) enoxaparínu sodného, ak bol enoxaparín sodný podaný v priebehu posledných 8 hodín. Ak bol enoxaparín sodný podaný pred viac ako 8 hodinami alebo ak je potrebná druhá dávka protamínu, môže sa podať infúzia protamínu v dávke 0,5 mg protamínu na 100 IU (1 mg) podaného enoxaparínu sodného. 12 hodín po podaní enoxaparínu sodného nemusí byť podanie protamínu potrebné. Avšak anti-Xa aktivita enoxaparínu sodného sa nikdy, ani pri vysokých dávkach protamínu, nebude neutralizovať úplne (najviac asi 60 %) (pozri súhrn charakteristických vlastností solí protamínu).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotikum, heparíny, ATC kód: B01AB05

Farmakodynamické účinky

Enoxaparín je nízkomolekulový heparín so strednou molekulovou hmotnosťou približne 4 500 daltonov, ktorý sa od štandardného heparínu líši mierou antitrombotickej a antikoagulačnej aktivity. Liečivo je sodná soľ.

V in-vitro purifikovanom systéme má enoxaparín sodný vysokú anti-Xa aktivitu (približne 100 IU/mg) a nízku anti-IIa alebo antitrombínovú aktivitu (približne 28 IU/mg) s pomerom 3,6. Tieto antikoagulačné aktivity sú sprostredkované antitrombínom (ATIII), čo má za následok antitrombotické účinky u ľudí.

Okrem anti-Xa/IIa aktivity boli identifikované u zdravých jedincov a u pacientov, ako aj

v predklinických modeloch, ďalšie antitrombotické a protizápalové vlastnosti enoxaparínu. Patrí sem ATIII-dependentná inhibícia ďalších koagulačných faktorov ako je faktor VIIa, indukcia uvoľňovania endogénneho inhibítora cesty tkanivového faktora (Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)) a taktiež znížené uvoľňovanie von Willebrandovho faktora (vWF) z cievneho endotelu do krvného obehu. O týchto faktoroch je známe, že prispievajú k celkovému antitrombotickému účinku enoxaparínu sodného.

Keď sa enoxaparín sodný používa ako profylaktická liečba, nemá významný vplyv na aPTT. Keď sa používa ako kuratívna liečba, aPTT sa môže predĺžiť o 1,5 – 2,2-násobok kontrolného času pri maxime účinku.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prevencia venóznej tromboembolickej choroby spojená s operáciou

• Predĺžená prevencia VTE po ortopedickej operácii

V dvojito zaslepenej štúdii predĺženej prevencie u pacientov podstupujúcich operáciu náhrady bedrového kĺbu, 179 pacientov, ktorí nemali tromboembolickú chorobu a predtým počas hospitalizácie dostávali 4 000 IU (40 mg) enoxaparínu sodného subkutánne, bolo po prepustení randomizovaných buď do skupiny dostávajúcej enoxaparín sodný v dávke 4 000 IU (40 mg) (n = 90) jedenkrát denne subkutánne alebo do skupiny dostávajúcej placebo (n = 89) na 3 týždne. Výskyt DVT počas predĺženej prevencie bol štatisticky významne nižší v skupine s enoxaparínom sodným v porovnaní s placebom, nebola hlásená žiadna PE. Nevyskytlo sa žiadne rozsiahle krvácanie. Údaje týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie.

• V druhej dvojito zaslepenej štúdii bolo 262 pacientov bez VTE ochorenia podstupujúcich operáciu náhrady bedrového kĺbu a predtým počas hospitalizácie dostávali enoxaparín sodný 4 000 IU (40 mg) subkutánne, bolo randomizovaných po prepustení buď do skupiny dostávajúcej enoxaparín sodný

4 000 IU (40 mg) (n = 131) jedenkrát denne subkutánne alebo do skupiny dostávajúcej placebo (n =131) počas 3 týždňov. Podobne ako v prvej štúdii bol výskyt VTE počas predĺženej prevencie štatisticky významne nižší v skupine s enoxaparínom sodným v porovnaní s placebom, a to aj pre VTE celkovo (enoxaparín sodný 21 [16 %] oproti placebu 45 [34,4 %]; p = 0,001) aj pre proximálnu DVT (enoxaparín sodný 8 [6,1%] oproti placebu 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Pokiaľ ide o rozsiahle krvácanie, nezistil sa žiadny rozdiel medzi skupinami s enoxaparínom sodným a placebom.

Dvojito zaslepená, multicentrická klinická štúdia, porovnávala bezpečnosť a účinnosť štvortýždňového a jednotýždňového režimu profylaktického podávania enoxaparínu sodného u 332 pacientov, ktorí sa podrobili elektívnej operácii z dôvodu rakoviny v brušnej alebo panvovej oblasti. Pacienti dostávali enoxaparín sodný (4 000 IU (40 mg) subkutánne) denne počas 6 až 10 dní a boli náhodne zaradení na liečbu enoxaparínom sodným alebo placebom počas ďalších 21 dní. Bilaterálna venografia sa realizovala medzi 21. a 31. dňom alebo skôr, ak sa vyskytli príznaky venózneho tromboembolizmu. Pacienti boli potom 3 mesiace sledovaní. Profylaxia enoxaparínom sodným počas 4 týždňov po operácii z dôvodu rakoviny v oblasti brucha alebo panvy štatisticky významne znížila výskyt venograficky preukázanej trombózy v porovnaní s prevenciou enoxaparínom sodným počas jedného týždňa. Výskyt venózneho tromboembolizmu na konci dvojito zaslepenej fázy bol 12,0 % (n = 20) v skupine s placebom a 4,8 % (n = 8) v skupine s enoxaparínom sodným; p = 0,02. Tento rozdiel pretrvával tri mesiace [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs 9), p = 0,01]. Neboli rozdiely vo výskyte krvácania alebo iných komplikácií počas dvojito zaslepenej alebo sledovacej fázy.

Prevencia venóznej tromboembolickej choroby u liečených pacientov s akútnymi ochoreniami, kde sa očakáva obmedzenie mobility

• V dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii s paralelnými skupinami sa porovnával enoxaparín sodný 2 000 IU (20 mg) alebo 4 000 IU (40 mg) jedenkrát denne subkutánne s placebom v prevencii DVT u liečených pacientov s ťažkým obmedzením mobility počas akútneho ochorenia (definované ako prejdená vzdialenosť <10 metrov za < 3 dni). Táto štúdia zahŕňala pacientov so srdcovým zlyhaním (NYHA trieda III alebo IV); akútnym respiračným zlyhaním alebo komplikovanou chronicku respiračnou insuficienciou a akútnou infekciou alebo akútnou reumou; ak boli spojené aspoň s jedným VTE rizikovým faktorom (vek >75 rokov, rakovina, predchádzajúca VTE, obezita, varikózne vény, hormonálna liečba a chronické srdcové alebo respiračné zlyhanie).

Celkovo bolo v štúdii zaradených 1 102 pacientov a 1 073 pacientov bolo liečených. Liečba pokračovala počas 6 až 14 dní (priemerné trvanie liečby 7 dní). Pri podávaní dávky 4 000 IU (40 mg) jedenkrát denne subkutánne enoxaparín sodný štatisticky významne znížil výskyt VTE v porovnaní s placebom. Údaje týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie.

Približne 3 mesiace po zaradení zostával výskyt VTE štatisticky významne nižší v skupine liečenej enoxaparínom sodným 4 000 IU (40 mg) v porovnaní so skupinou liečenou placebom.

Výskyt krvácania celkovo bol 8,6 % a výskyt rozsiahleho krvácania 1,1 % v skupine s placebom, 11,7 % a 0,3 % v skupine s enoxaparínom sodným 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % v skupine s enoxaparínom sodným 4 000 IU (40 mg).

Liečba hlbokej žilovej trombózy s pľúcnou embóliou alebo bez nej

V multicentrickej štúdii s paralelnými skupinami bolo 900 pacientov s akútnou DVT dolnej končatiny s pľúcnou embóliou alebo bez nej randomizovaných na hospitalizačnú liečbu buď (i) enoxaparínom sodným 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jedenkrát denne subkutánne, (ii) enoxaparínom sodným 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodín subkutánne alebo (iii) intravenóznym bolusom heparínu (5 000 IU), po ktorom nasledovala kontinuálna infúzia (podávaná s cieľom dosiahnuť aPTT za 55 až 85 sekúnd). Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 900 pacientov a všetci pacienti boli liečení. Všetci pacienti dostávali aj liečbu sodnou soľou warfarínu (dávka bola upravená podľa protrombínového času s cieľom dosiahnuť INR 2,0 až 3,0) so začiatkom v priebehu 72 hodín od začatia liečby enoxaparínom sodným alebo štandardnej liečby heparínom a pokračovaním počas 90 dní. Enoxaparín sodný alebo štandardná liečba heparínom sa podávala minimálne 5 dní a dovtedy, kým sa nedosiahol cieľový INR sodnej soli warfarínu. Obidva režimy s enoxaparínom sodným boli rovnocenné ako štandardná heparínová liečba, pokiaľ ide o zníženie rizika rekurencie venózneho tromboembolizmu (DVT a/alebo PE). Údaje týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie.

Rozsiahle krvácanie bolo 1,7 % v skupine s enoxaparínom sodným 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jedenkrát denne, 1,3 % v skupine s enoxaparínom sodným 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denne a 2,1 % v skupine s heparínom.

Liečba nestabilnej angíny a infarktu myokardu bez elevácie ST

• V rozsiahlej multicentrickej štúdii 3 171 pacientov zaradených v akútnej fáze nestabilnej angíny pektoris alebo bez kmitu Q (non-Q) infarktu myokardu bolo randomizovaných do dvoch skupín tak, že pacienti v jednej skupine dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jedenkrát denne) buď subkutánnu injekciu enoxaparínu sodného v dávke 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodín alebo intravenózne nefrakcionovaný heparín upravený podľa aPTT. Pacienti museli byť hospitalizovaní minimálne 2 dni a maximálne 8 dní, až do klinickej stabilizácie, revaskularizačnej procedúry alebo prepustenia z nemocnice. Pacienti museli byť sledovaní po dobu 30 dní. Enoxaparín sodný v porovnaní s heparínom štatisticky významne znížil kombinovaný výskyt angíny pektoris, infarktu myokardu a smrti s poklesom o 19,8 až 16,6 % (redukcia relatívneho rizika o 16,2 %) v 14. deň. Táto redukcia pri kombinovanom výskyte pretrvávala po 30 dňoch (od 23,3 do 19,8 %; redukcia relatívneho rizika o 15 %).

Pokiaľ ide o rozsiahle krvácanie, neboli zistené žiadne rozdiely, aj keď krvácanie v mieste podania subkutánnej injekcie bolo častejšie.

Liečba akútneho infarktu myokardu s eleváciou ST segmentu

• V rozsiahlej multicentrickej štúdii bolo 20 479 pacientov so STEMI vhodných na fibrinolytickú liečbu a boli randomizovaní do dvoch skupín; v jednej skupine dostali intravenózne enoxaparín sodný vo forme jednej bolusovej injekcie v dávke 3 000 IU (30 mg plus subkutánnu injekciu enoxaparínu sodného v dávke 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následne každých 12 hodín subkutánnu injekiu enoxaparínu sodného v dávke 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a v druhej skupine dostávali intravenózne nefrakcionovaný heparín upravený podľa aPTT po dobu 48 hodín. Všetci pacienti boli taktiež liečení kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálne 30 dní. Stratégia dávkovania enoxaparínu sodného bola prispôsobená pre pacientov so závažne zhoršenou funkciou obličiek a pre starších pacientov vo veku 75 rokov a viac. Subkutánne injekcie enoxaparínu sodného sa podávali dovtedy, kým pacient nebol prepustený z nemocnice alebo po dobu maximálne 8 dní (podľa toho, čo nastalo skôr).

4 716 pacientov sa podrobilo perkutánnej koronárnej intervencii, pričom dostávali antitrombotickú podpornú liečbu zaslepenými liekmi štúdie. Preto pre pacientov liečených enoxaparínom sodným musela byť vykonaná PCI s enoxaparínom sodným (bez zámeny), pričom bol použitý režim stanovený v predchádzajúcich štúdiách t.j. žiadne ďalšie dávkovanie, ak od posledného subkutánneho podania do insuflácie balónu uplynulo menej ako 8 hodín; intravenózny bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) enoxaparínu sodného sa pridal, ak od posledného subkutánneho podania do insuflácie balónu uplynulo viac ako 8 hodín.

Enoxaparín sodný v porovnaní s nefrakcionovaným heparínom štatisticky významne znížil výskyt primárneho koncového ukazovateľa – zloženého zo smrti z akéjkoľvek príčiny alebo opätovného infarktu myokardu v prvých 30 dňoch po randomizácii [9,9 percenta v skupine s enoxaparínom sodným v porovnaní s 12,0 percentami v skupine s nefrakcionovaným heparínom] pri redukcii relatívneho rizika o 17 % (p < 0,001).

Benefity liečby enoxaparínom sodným, zjavné vo viacerých ukazovateľoch účinnosti, sa objavili už za 48 hodín, kedy redukcia relatívneho rizika opätovného infarktu myokardu bola o 35 % v porovnaní s liečbou nefrakcionovaným heparínom (p < 0,001).

Benefit enoxaparínu sodného v primárnom koncovom ukazovateli bol konzistentný v rámci kľúčových podskupín vrátane veku, pohlavia, lokácie infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy predchádzajúceho infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do liečby študovaným liekom.

Zistil sa štatisticky významný benefit liečby enoxaparínom sodným v porovnaní s nefrakcionovaným heparínom u pacientov, ktorí sa podrobili perkutánnej koronárnej intervencii v priebehu 30 dní po randomizácii (23 % redukcia relatívneho rizika) alebo ktorí boli liečení konzervatívne (farmakologicky) (15 % redukcia relatívneho rizika, p = 0,27 pre interakciu).

Výskyt združeného ukazovateľa, ktorým bolo úmrtie, opätovný infarkt alebo intrakraniálne krvácanie na 30.deň (merané ako čistý klinický benefit) bol štatisticky významne nižší (p < 0,0001) v skupine s enoxaparínom sodným (10,1 %) v porovnaní so skupinou s heparínom (12,2 %), čo predstavuje 17 % redukciu relatívneho rizika v prínos liečby enoxaparínom sodným.

Výskyt rozsiahleho krvácania po 30 dňoch bol štatisticky významne vyšší (p < 0,0001) v skupine s enoxaparínom sodným (2,1 %) oproti skupine s heparínom (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointesti­nálneho krvácania bol v skupine s enoxaparínom sodným (0,5 %) oproti skupine s heparínom (0,1 %), zatiaľ čo výskyt intrakraniálneho krvácania bol podobný v obidvoch skupinách (0,8 % s enoxaparínom sodným oproti 0,7 % s heparínom).

Prospešný účinok enoxaparínu sodného na primárny koncový ukazovateľ pozorovaný počas prvých 30 dní sa zachoval počas 12 mesiacov sledovania.

Porucha funkcie pečene

Podľa literárnych údajov sa používanie enoxaparínu sodného v dávke 4 000 IU (40 mg) u pacientov s cirhózou (Childova-Pughova trieda B-C) zdá byť bezpečné a účinné v prevencii trombózy portálnej vény. Treba poznamenať, že literárne štúdie môžu mať určité obmedzenia. U pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť, pretože títo pacienti majú vyšší potenciál krvácania (pozri časť 4.4) a u pacientov s cirhózou (Childova-Pughova trieda A,B, C) sa žiadne štúdie týkajúce sa formálneho stanovenia dávky neuskutočnili.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika

Farmakokinetické parametre enoxaparínu sodného sa sledovali najmä vo vzťahu k časovému priebehu plazmatickej anti-Xa aktivity a tiež anti-IIa aktivity v odporúčaných dávkach a to po jednorazovom a opakovanom subkutánnom podaní a po jednorazovom intravenóznom podaní.

Kvantitatívne hodnotenie anti-Xa a anti-IIa farmakokinetických aktivít sa robilo validovanými amidolytickými metódami.

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť enoxaparínu sodného po subkutánnej injekcii vychádzajúca z anti-Xa aktivity je približne 100 %.

Môžu sa použiť rôzne dávky, formy a dávkovacie režimy.

Priemernú maximálnu plazmatickú anti-Xa aktivitu možno pozorovať 3 až 5 hodín po subkutánnej injekcii a dosahuje približne 0,2, 0,4 a 1,0 a 1,3 anti-Xa IU/ml po jednorazovej subkutánnej aplikácii dávky 2 000 IU, 4 000 IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg a 1,5 mg/kg) v uvedenom poradí.

Intravenózna bolusová dávka 3 000 IU (30 mg), po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná subkutánne každých 12 hodín, poskytuje počiatočný vrchol hladiny faktoru anti-Xa 1,16 IU/ml (n = 16) a priemerná expozícia zodpovedá 88 % hladiny v rovnovážnom stave. Rovnovážny stav sa dosahuje na druhý deň liečby.

Po opakovanom subkutánnom podaní dávky 4 000 IU (40 mg) raz denne a dávky 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz denne zdravým dobrovoľníkom, sa dosiahne rovnovážny stav na 2.deň a priemerná miera expozície je asi o 15 % vyššia ako po jednorazovom podaní. Po opakovanom subkutánnom podaní dávky 100 IU/kg dvakrát denne sa rovnovážny stav dosiahne od 3. po 4.deň s priemernou expozíciou asi o 65 % vyššou ako po jednorazovom podaní, priemernou maximálnou hladinou faktora anti-Xa

• 1.2 IU/ml a minimálnou hladinou faktora anti-Xa 0,52 IU/ml.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V 13-týždňových štúdiach toxicity, kde sa podával subkutánne enoxaparín potkanom a psom v dávke 15 mg/kg/deň a v 26-týždňových štúdiach toxicity, kde sa podával enoxaparín subkutánne a intravenózne potkanom a opiciam v dávke 10 mg/kg/deň sa iné nežiaduce účinky enoxaparínu okrem antikoagulačného účinku nedokázali.

Nasledovné testy nepreukázali mutagénne účinky enoxaparínu sodného: Amesov test in-vitro, test pokročilej mutácie na bunkách lymfómu u myší in-vitro, klastogénne účinky sa nepreukázali testom chromozomálnych aberácií v ľudských lymfocytoch in-vitro a in-vivo testom chromozomálnych aberácií na kostnej dreni potkanov.

Štúdie vykonané u gravidných samíc potkanov a králikov s dávkami enoxaparínu sodného podávaného subkutánne do 30 mg/kg/deň nepreukázali žiadne teratogénne účinky ani fetotoxicitu.

Pri subkutánnom podaní dávky do 20 mg/kg/deň bolo zistené, že enoxaparín sodný nemal vplyv na fertilitu ani na reprodukčné schopnosti potkaních samcov a samíc.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Voda na injekcie

6.2  Inkompatibility

Subkutánna injekcia

Nemiešať s inými liekmi.

Intravenózna injekcia (bolus) (len pre indikáciu akútny STEMI):

Enoxaparín sodný sa môže bezpečne podávať s normálnym fyziologickým roztokom (0,9 %) alebo 5 %-ným vodným roztokom dextrózy (pozri časť 4.2).

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke, sklo typu I, s chlórbutylovou gumovou zátkou

s vhodnou injekčnou ihlou a s alebo bez automatického bezpečnostného systému.

Naplnené injekčné striekačky sú uložené v plastových zásobníkoch a papierových škatuľkách.

Crusia 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

0,2 ml injekčný roztok naplnený v 0,5 ml injekčnej striekačke bez stupnice.

Veľkosť balenia: 2, 6, 10, 20 a 50 injekčných striekačiek

Crusia 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml injekčný roztok naplneneý v injekčnej striekačke 0,4 ml injekčný roztok naplnený v 0,5 ml injekčnej striekačke bez stupnice.

Veľkosť balenia: 2, 6, 10, 20, 30 a 50 injekčných striekačiek

Crusia 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

0,6 ml injekčný roztok naplnený v 1 ml injekčnej striekačke so stupnicou.

Veľkosť balenia: 2, 6, 10, 12, 24 a 30 injekčných striekačiek

Crusia 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

0,8 ml injekčný roztok naplnený v 1 ml injekčnej striekačke so stupnicou.

Veľkosť balenia: 2, 6, 10, 12, 24 a 30 injekčných striekačiek

Crusia 10 000 IU (100 mg)/1,0 ml injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

1 ml injekčný roztok naplnený v 1 ml injekčnej striekačke so stupnicou.

Veľkosť balenia: 2, 6, 10, 12, 24 a 30 injekčných striekačiek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Naplnená injekčná striekačka je pripravená na okamžité použitie (pozri časť 4.2).

Čo sa týka injekčných striekačiek s bezpečnostným systémom, tak ihla musí byť nasmerovaná mimo používateľa a kohokoľvek, kto je prítomný v jeho blízkosti. Bezpečnostný systém sa aktivuje pevným stlačením na piest. Ochranný kryt automaticky pokryje ihlu a cvaknutie potvrdí aktiváciu bezpečnostného systému.

Crusia naplnené injekčné striekačky sú určené len na podanie jednej dávky – všetok nepoužitý liek zlikvidujte.

Skontrolujte dátum exspirácie na obale alebo na injekčnej striekačke. Liek sa nemá používať po dátume exspirácie. Skontrolujte, či injekčná striekačka nebola poškodená, či je roztok číry a neobsahuje častice. V prípade, že je injekčná striekačka poškodená alebo roztok nie je číry, použite inú injekčnú striekačku.

Injekčná striekačka musí byť okamžite zlikvidovaná vyhodením do najbližšieho koša na ostré predmety (s ihlou). Veko kontajnera musí byť tesne uzatvorené a kontajner musí byť umiestnený mimo dosahu detí.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.

Julián Camarillo, 35

28037 – Madrid

Španielsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Crusia 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml: 16/0158/17-S

Crusia 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml: 16/0159/17-S

Crusia 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml: 16/0160/17-S

Crusia 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml: 16/0161/17-S

Crusia 10 000 IU (100 mg)/1 ml: 16/0162/17-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: