DALTEX 50 mg/1000 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

DALTEX 50 mg/850 mg filmom obalené tablety

DALTEX 50 mg/1000 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg vildagliptínu a 850 mg metformíniumchlo­ridu (zodpovedá 660 mg metformínu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg vildagliptínu a 1000 mg metformíniumchlo­ridu (zodpovedá 780 mg metformínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žltá, oválna filmom obalená tableta z oboch strán hladká, so skoseným okrajom, s rozmermi približne

• 20,7 × 8,8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

DALTEX je indikovaný na liečbu diabetes mellitus 2. typu.

• DALTEX je indikovaný na liečbu dospelých pacientov, ktorí nie sú schopní dosiahnuť dostatočnú glykemickú kontrolu maximálnou tolerovanou perorálnou dávkou samotného metformínu alebo ktorí už sú liečení kombináciou vildagliptínu a metformínu v samostatných tabletách.
• DALTEX je indikovaný v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom (t.j. liečba trojkombináciou) ako prídavná liečba k diéte a telesnej aktivite u dospelých pacientov s nedostatočnou glykemickou kontrolou pri metformíne a sulfonylmočovine.
• DALTEX je indikovaný v liečbe trojkombináciou s inzulínom a ako prídavná liečba k diéte a telesnej aktivite na zlepšenie glykemickej kontroly u dospelých pacientov, u ktorých sa samotným inzulínom v stabilnej dávke a metformínom nedosiahne dostatočná glykemická kontrola.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

1.1 Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek (GFR > 90 ml/min)

Dávka antihyperglyke­mickej liečby liekom DALTEX sa má u pacienta určiť individuálne na základe súčasného režimu liečby, účinnosti a znášanlivosti a zároveň nemá prekročiť maximálnu odporúčanú dennú dávku 100 mg vildagliptínu. Liečba liekom DALTEX sa môže začať s tabletou s liekovou silou 50 mg/850 mg alebo 50 mg/1000 mg dvakrát denne, jednou tabletou ráno a druhou večer.

• Pacienti s nedostatočnou kontrolou pri maximálnej dávke metformínu v monoterapii: Začiatočná dávka lieku DALTEX má obsahovať dávku 50 mg vildagliptínu dvakrát denne (celková denná dávka 100 mg) spolu s už podávanou dávkou metformínu.
• Pacienti, ktorí prechádzajú zo súbežného podávania vildagliptínu a metformínu v samostatných tabletách: Liečba liekom DALTEX sa má začať s už podávanou dávkou vildagliptínu
• Pacienti s nedostatočnou kontrolou pri dvojkombinácii metformínu a sulfonylureového antidiabetika: Dávka lieku DALTEX by mala obsahovať 50 mg vildagliptínu dvakrát denne (celková denná dávka 100 mg) a dávku metformínu podobnú už užívanej dávke. Pri použití lieku DALTEX v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom sa má zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.
• Pacienti s nedostatočnou kontrolou pri liečbe dvojkombináciou inzulínom a maximálnou tolerovanou dávkou metformínu: Dávka lieku DALTEX má obsahovať 50 mg vildagliptínu dvakrát denne (celková denná dávka 100 mg) a dávku metformínu podobnú už užívanej dávke.

• 1.2 Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby (> 65 rokov)

Keďže metformín sa vylučuje obličkami a u starších pacientov je tendencia k zníženej funkcii obličiek, sa má, u starších pacientov užívajúcich DALTEX, pravidelne monitorovať funkcia obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Pred začatím liečby metformínom a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb sa má renálna funkcia hodnotiť častejšie, napr. každé 3 – 6 mesiace.

Maximálnu dennú dávku metformínu je optimálne potrebné rozdeliť na 2 – 3 denné dávky. Pred zvážením začiatku liečby metformínom u pacientov s GFR < 60 ml/min je potrebné posúdiť faktory, ktoré by mohli zvyšovať riziko laktátovej acidózy (pozri časť 4.4)

Ak nie je dostupná príslušná sila lieku DALTEX, namiesto kombinácie fixnej dávky použite jednotlivé monozložky.

Porucha funkcie pečene DALTEX sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty alanínaminotran­sferázy (ALT) alebo aspartátamino­transferázy (AST) pred liečbou sú > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (upper limit of noraml : ULN) (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.8).

• 1.3 Pediatrická populácia

• 1.4 Spôsob podávania

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
• Diabetická prekóma
• Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min) (pozri časť 4.4)
• Akútne stavy, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek, napr.:

o dehydratácia

o ťažká infekcia

o šok

o intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok (pozri časť 4.4)

• Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť hypoxiu tkanív, napr.:

o zlyhávanie srdca alebo dýchania

o nedávny infarkt myokardu

o šok

• Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8)
• Akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus
• Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4   Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• 1.5 Všeobecné

DALTEX nie je náhrada inzulínu u pacientov, ktorí potrebujú inzulín a nemá sa používať u pacientov s diabetes mellitus 1.typu.

• 1.6 Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. v prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Podávanie jódových kontrastných látok

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia je potrebné prerušiť podávanie metformínu a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú (pozrite časti 4.2 a 4.5).

• 1.7 Renálna funkcia

• 1.8 Porucha funkcie pečene

Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty ALT alebo AST pred liečbou sú > 3 -násobok ULN, sa nemajú liečiť liekom DALTEX (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorovanie pečeňových enzýmov

Zaznamenali sa zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí, bez klinických následkov a výsledky pečeňových funkčných testov sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. Pečeňové funkčné testy sa majú vykonať pred začatím liečby liekom DALTEX, aby sa zistila ich východisková hodnota u pacienta. Funkcia pečene sa má kontrolovať počas liečby liekom DALTEX v trojmesačných intervaloch počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch. U pacientov, u ktorých sa zvýšia hladiny aminotransferáz, sa má nález potvrdiť ďalším vyšetrením funkcie pečene, po ktorom majú nasledovať častejšie vyšetrenie pečeňových funkcií až do návratu abnormality na normálnu hodnotu. Ak pretrváva zvýšenie AST alebo ALT na 3-násobok ULN alebo viac, odporúča sa ukončiť liečbu liekom DALTEX. Pacienti, u ktorých vznikne žltačka alebo iné príznaky poukazujúce na dysfunkciu pečene, majú DALTEX prestať užívať.

Po ukončení liečby liekom DALTEX a návratu pečeňových funkčných testov na normálne hodnoty sa liečba liekom DALTEX nemá znovu začať.

• 1.9 Ochorenia kože

• 1.10 Akútna pankreatitída

• 1.11 Hypoglykémia

• 1.12 Chirurgický zákrok

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie interakcií pre vildagliptín/met­formín sa nevykonávali. Nasledujúce údaje zahŕňajú dostupné informácie o jednotlivých liečivách.

• 1.13 Vildagliptín

Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Keďže vildagliptín nie je substrát enzýmu cytochrómu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450, nie je pravdepodobné, že bude interagovať s látkami, ktoré sú substrátmi, inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov.

Výsledky štúdií vykonaných s perorálnymi antidiabetikami pioglitazónom, metformínom a glyburidom v kombinácii s vildagliptínom nepreukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie u cieľovej populácie.

Štúdie liekových interakcií s digoxínom (substrát glykoproteínu P) a warfarínom (substrát CYP2C9) po súčasnom podaní s vildagliptínom nepreukázali u zdravých osôb žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Štúdie liekových interakcií u zdravých osôb sa vykonali s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom a simvastatínom. V týchto štúdiách sa po súčasnom podaní s vildagliptínom nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Toto sa však nebolo potvrdené u cieľovej populácie.

• 1.14 Kombinácia s inhibítormi ACE

U pacientov súbežne užívajúcich inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.8).

Tak ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemizujúci účinok vildagliptínu môžu znížiť niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatikomimetík.

• 1.15 Metformín

• 1.16 Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča

Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene.

Jódové kontrastné látky

Metformín sa musí vysadiť pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín po zrealizovaní vyšetrenia za predpokladu, že sa opätovne vyhodnotila funkcia obličiek a bolo zistené, že je stabilná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Katiónové liečivá

Pri katiónových liečivách, ktoré sú eliminované obličkovou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môže dochádzať k interakcii s metformínom spôsobenej kompetíciou o spoločné obličkové tubulárne transportné systémy a tým k spomaleniu eliminácie metformínu, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy. Štúdia so zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dvakrát denne zvyšoval systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50 %. Preto pri súčasnom podávaní katiónových liekov eliminovaných tubulárnou sekréciou je potrebné zvážiť starostlivé monitorovanie glykemickej kompenzácie, úpravu dávky v rámci odporúčaného dávkovania a zmeny liečby diabetu. (pozri časť 4.4).

Kombinácie, pri ktorých sa vyžaduje opatrnosť pri používaní

Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy (COX) II, inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľúčkových diuretík. Ak sa začína používať alebo sa používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisti a diuretiká majú vlastný hyperglykemizujúci účinok. Pacienta je o tom potrebné informovať a častejšie u neho monitorovať hladinu glukózy v krvi, zvlášť na začiatku liečby. Ak je to potrebné, dávkovanie lieku DALTEX možno upraviť počas súbežnej liečby a pri jej skončení.

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) môžu znižovať hladinu glukózy v krvi. Ak je to potrebné, dávkovanie antihyperglyke­mických liekov sa má upraviť počas a pri skončení liečby týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

1.17  Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku DALTEX u gravidných žien. Štúdie s vildagliptínom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach.U met­formínu nepreukázali štúdie na zvieratách reprodukčnú toxicitu. Štúdie na zvieratách vykonané s vildagliptínom a metformínom nepreukázali teratogenitu, ale foetotoxické účinky v materno-toxických dávkach (pozri časť 5.3).Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Vzhľadom na chýbajúce údaje u ľudí, sa DALTEX nemá používať počas gravidity.

1.18 Dojčenie

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie metformínu aj vildagliptínu do mlieka. Nie je známe, či sa vildagliptín vylučuje do ľudského materského mlieka, ale metformín sa v malých množstvách vylučuje do ľudského materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne riziko hypoglykémie u novorodenca spôsobenej metformínom, ako aj chýbajúce údaje o vildagliptíne u ľudí, sa DALTEX nemá používať počas dojčenia (pozri časť 4.3).

1.19  Fertilita

Žiadne štúdie o účinku lieku DALTEX na fertilitu ľudí sa neuskutočnili (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa ako nežiaduca reakcia vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Neuskutočnili sa žiadne terapeutické klinické štúdie s vildagliptí­nom/metformínom. Preukázala sa však bioekvivalencia vildagliptínu/met­formínu so súbežne podávaným vildagliptínom a metformínom (pozri časť 5.2). Uvedené údaje sa vzťahujú na súčasné podávanie vildagliptínu a metformínu, keď sa vildagliptín pridal k metformínu. Nevykonali sa klinické štúdie s metformínom pridaným k vildagliptínu.

• 1.20 Súhrn bezpečnostného profilu

• 1.21 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dvojito zaslepených klinických štúdiách ako monoterapiu a ktorí dostávali prídavnú liečbu, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Nežiaduce reakcie zhrnuté v Tabuľke 5 vychádzajú z informácií dostupných v súhrne charakteristických vlastností metformínu, ktorý je dostupný v EÚ. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín 100 mg denne ako prídavnú liečbu k metformínu v porovnaní s placebom a metformínom v dvojito slepých klinických skúšaniach (N=208)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

• V kontrolovaných klinických štúdiách kombinácie 100 mg vildagliptínu denne s metformínom nebolo hlásené žiadne ukončenie účasti pre nežiaduce reakcie v skupinách liečby 100 mg vildagliptínu denne s metformínom, ani placeba s metformínom.

• V klinických štúdiách bola incidencia hypoglykémie častá u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne v kombinácii s metformínom (1 %) a menej častá u pacientov, ktorí dostávali placebo s metformínom (0,4 %). v skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.

• V klinických štúdiách sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovým hodnotám, keď sa 100 mg vildagliptínu denne pridalo k metformínu (+0,2 kg pri vildagliptíne a –1,0 kg pri placebe).

• V klinických štúdiách trvajúcich viac ako 2 roky sa neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká, keď sa vildagliptín pridal k metformínu.

• 1.22 Kombinácia so sulfonylureovým antidiabetikom

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín 50 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom a sulfonylureovým antidiabetikom (N=157)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie neboli hlásené v skupine liečby vildagliptínu s metformínom a glimepiridom oproti 0,6 % v skupine liečby placeba s metformínom a glimepiridom.

Incidencia hypoglykémie bola častá v oboch skupinách liečby (5,1 % v skupine vildagliptínu s metformínom a glimepiridom oproti 1,9 % v skupine placeba s metformínom a glimepiridom). Jedna ťažká hypoglykemická príhoda sa zaznamenala v skupine vildagliptínu.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (+0,6 kg v skupine vildagliptínu a –0,1 kg v skupine placeba).

• 1.23 Kombinácia s inzulínom

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=371)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa podávalo 50 mg vildagliptínu dvakrát denne v kombinácii s inzulínom, súbežne s metformínom alebo bez neho, bola celková incidencia ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie 0,3 % v skupine liečby vildagliptínom a žiadne ukončenie v skupine placeba. Incidencia hypoglykémie bola podobná v oboch skupinách liečby (14,0 % v skupine vildagliptínu o­proti

16,4 % v skupine placeba). Dvaja pacienti hlásili ťažké hypoglykemické príhody v skupine vildagliptínu a 6 pacienti v skupine placeba.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinickej štúdie bol neutrálny (zmena +0,6 kg oproti východiskovej hodnote v skupine vildagliptínu a žiadna zmena hmotnosti v skupine placeba).

• 1.24 Ďalšie informácie o jednotlivých liečivách fixnej kombinácie

Vildagliptín

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín 100 mg denne ako monoterapiu v dvojito slepých klinických skúšaniach (N=1 855)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Celková incidencia ukončenia účasti pre nežiaduce reakcie v kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie nebola vyššia u pacientov liečených vildagliptínom v dávke 100 mg denne (0,3 %) ako pri placebe (0,6 %) alebo komparátoroch (0,5 %).

• V porovnávacích kontrolovaných klinických štúdiách monoterapie bola hypoglykémia menej častá, hlásená u 0,4 % (7 z 1 855) pacientov liečených 100 mg vildagliptínu denne v porovnaní s 0,2 % (2 z 1 082) pacientov v skupinách liečených účinným komparátorom alebo placebom, pričom

• V klinických štúdiách sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovým hodnotám, keď sa 100 mg vildagliptínu denne podávalo ako monoterapia (-0,3 kg pri vildagliptíne a –1,3 kg pri placebe).

• V klinických štúdiách trvajúcich až 2 roky sa pri monoterapii vildagliptínom neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká.

Metformín

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie vyvolané metformínovou zložkou

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne zmiznú. Aby sa im zabránilo, odporúča sa užívať metformín v 2 denných dávkach počas alebo po jedle. Gastrointestinálnu znášanlivosť môže zlepšiť aj pomalé zvyšovanie dávky.

• 1.25 Skúsenosti po uvedení na trh

Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie po uvedení na trh

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné informácie o predávkovaní vildagliptínom/met­formínom v kombinácii.

Vildagliptín

Informácie o predávkovaní vildagliptínom sú obmedzené.

• 1.26 Symptómy

Informácie o pravdepodobných symptómoch predávkovania sa získali v štúdii tolerancie pri zvyšujúcich sa dávkach u zdravých osôb, ktorým sa podával vildagliptín počas 10 dní. Pri 400 mg sa vyskytli tri prípady svalovej bolesti a jednotlivé prípady miernej a prechodnej parestézie, horúčky, edému a prechodného zvýšenia hladiny lipázy. Pri 600 mg sa u jednej osoby vyskytol edém nôh a rúk, ako aj zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), aspartátamino­transferázy (AST), C-reaktívneho proteínu (CRP) a myoglobínu. u troch ďalších osôb sa vyskytol edém nôh, z toho vo dvoch prípadoch s parestéziou. Všetky symptómy a laboratórne abnormality ustúpili bez liečby po vysadení skúšaného lieku.

Metformín

Veľké predávkovanie metformínu (alebo sprievodné riziko laktátovej acidózy) môže viesť k laktátovej acidóze, čo je z medicínskeho hľadiska naliehavý prípad a musí sa liečiť v nemocnici.

• 1.27 Liečba

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD08

• 1.28 Mechanizmus účinku

DALTEX je kombináciou dvoch antidiabetík s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu: vildagliptínu, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, a metformíniumchlo­ridu, ktorý patrí do triedy biguanidov.

Vildagliptín, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, je účinný a selektívny inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Metformín pôsobí prevažne prostredníctvom zníženia endogénnej tvorby glukózy v pečeni.

• 1.29 Farmakody­namické účinky

Vildagliptín

Vildagliptín pôsobí prevažne inhibíciou DPP-4, enzýmu, ktorý je zodpovedný za rozklad inkretínových hormónov GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a GIP (glukózodependentný inzulínotropný polypeptid). Podávanie vildagliptínu má za následok rýchlu a úplnú inhibíciu aktivity DPP-4, čo spôsobuje nalačno aj postprandiálne zvýšenie endogénnej hladiny inkretínových hormónov GLP-1 a GIP.

Zvyšovaním endogénnej hladiny týchto inkretínových hormónov vildagliptín zvyšuje citlivosť betabuniek na glukózu, čo vedie k lepšej sekrécii inzulínu závislej od glukózy. Liečba 50 – 100 mg vildagliptínu denne u pacientov s diabetom 2. typu významne zlepšila markery funkcie betabuniek vrátane HOMA-b (hodnotenie podľa modelu homeostázy-b), pomeru proinzulínu k inzulínu a mieru schopnosti betabuniek reagovať pri teste tolerancie jedla s častými odbermi. U osôb bez diabetu (s normálnou glykémiou) vildagliptín nestimuluje sekréciu inzulínu, ani neznižuje hladinu glukózy.

Zvyšovaním hladiny endogénneho GLP-1 vildagliptín zvyšuje aj citlivosť alfabuniek na glukózu, čo vedie k sekrécii glukagónu, ktorá je viac úmerná glukóze.

Výraznejšie zvýšenie pomeru inzulín/glukagón pri hyperglykémii spôsobené vyššou hladinou inkretínových hormónov má za následok pokles tvorby glukózy v pečeni nalačno a postprandiálne, čo vedie k zníženiu glykémie.

Známy účinok zvýšenej hladiny GLP-1 spôsobujúci spomalené vyprázdňovanie žalúdka sa pri liečbe vildagliptínom nepozoruje.

Metformín

Metformín je biguanid s antidiabetickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nevyvoláva hypoglykémiu alebo zvýšenie telesnej hmotnosti.

Hypoglykemizujúci účinok metformínu môže mať tri mechanizmy:

• zníženie tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy
• mierne zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania a utilizácie glukózy
• spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy

• V prospektívnom randomizovanom klinickom skúšaní UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) sa zistil dlhodobý prínos intenzívnej glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:

• významné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v skupine liečenej metformínom (29,8 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov) oproti skupine samotnej diéty (43,3 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a inzulínom (40,1 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov), p=0,0034
• významné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín 7,5 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov, p=0,017
• významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov (p=0,011), a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a inzulínom 18,9 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov (p=0,021)
• významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pa­cientov-rokov (p=0,01)

• 1.30 Klinická účinnosť a bezpečnosť

• V klinickej štúdii trvajúcej 24 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával s pioglitazónom (30 mg raz denne) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (priemerná denná dávka:

• V klinickej štúdii trvajúcej 2 roky sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával s glimepiridom (do 6 mg/deň – priemerná dávka po 2 rokoch: 4,6 mg) u pacientov liečených metformínom (priemerná denná dávka: 1 894 mg). Po 1 roku bolo priemerné zníženie HbA1c pri vildagliptíne pridanom k metformínu –0,4 % a pri glimepiride pridanom k metformínu –0,5 % oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c

• 7,3 %. Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne –0,2 kg oproti +1,6 kg pri glimepiride. Incidencia hypoglykémie bola významne nižšia v skupine vildagliptínu (1,7 %) ako v skupine glimepiridu (16,2 %). v koncovom bode štúdie (2 roky) bol HbA1c podobný ako východiskové hodnoty v oboch skupinách liečby a pretrvávali zmeny telesnej hmotnosti a rozdiely v hypoglykémii.

• V klinickej štúdii trvajúcej 52 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával s gliklazidom (priemerná denná dávka: 229,5 mg/deň) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (východisková dávka metformínu 1 928 mg/deň). Po 1 roku priemerné zníženie HbA1c bolo –0,81 % pri vildagliptíne pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,4 %) a –0,85 % pri gliklazide pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,5 %); dosiahla sa štatistická noninferiorita (95 % IS –0,11 – 0,20). Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne +0,1 kg v porovnaní so zvýšením hmotnosti +1,4 kg pri gliklazide.

• V klinickej štúdii trvajúcej 24 týždňov sa vyhodnotila účinnosť pevnej kombinácie dávok vildagliptínu

• V ďalšej klinickej štúdii trvajúcej 24 týždňov s pacientmi s pokročilejším diabetom 2. typu, ktorí neboli dostatočne kompenzovaní inzulínom (s krátkym a dlhým účinkom, priemerná dávka inzulínu 80 IU/deň), bolo priemerné zníženie HbA1c, keď sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) pridal k inzulínu, štatisticky významne väčšie ako pri placebe s inzulínom (0,5 % oproti 0,2 %). Incidencia hypoglykémie bola nižšia v skupine vildagliptínu ako v skupine placeba (22,9 % oproti 29,6 %).

Kardiovaskulárne riziko

Uskutočnila sa metaanalýza nezávisle a prospektívne potvrdených kardiovaskulárnych udalostí z 37 klinických skúšaní fázy III a IV s monoterapiou a kombinovanou terapiou, trvajúcich viac ako 2 roky (priemerná expozícia vildagliptínu bola 50 týždňov a komparátorom 49 týždňov), ktorá ukázala, že liečba vildagliptínom sa v porovnaní s komparátormi nespájala so zvýšením kardiovaskulárneho rizika. Zložený ukazovateľ potvrdených závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE: major adverse cardiovascular events) vrátane akútneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody alebo smrti z kardiovaskulárnej príčiny bol podobný pri vildagliptíne v porovnaní s kombinovanými účinnými komparátormi a placebom [pomer rizík podľa Mantela-Haenszela (M-H RR) 0,82 (95 % IS 0,61 – 1,11)]. MACE sa vyskytla u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientov liečených vildagliptínom a u 85 zo 7 102 (1,20 %) pacientov liečených komparátorom. Vyhodnotenie každej jednotlivej zložky MACE nepreukázalo zvýšené riziko (podobný M-H RR). Potvrdené udalosti srdcového zlyhávania (SZ) definované ako SZ vyžadujúce hospitalizáciu alebo nový výskyt SZ boli hlásené u 41 (0,43 %) pacientov liečených vildagliptínom a u 32 (0,45 %) pacientov liečených komparátorom, s M-H RR 1,08 (95 % IS 0,68 – 1,70).

• 1.31 Pediatrická populácia

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• 1.32 Vildaglip­tín/metformín

Absorpcia

Bioekvivalencia bola preukázaná medzi vildagliptínom/met­formínom s tromi kombináciami síl (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a 50 mg/1 000 mg) oproti kombinácii tabliet vildagliptínu a metformíniumchlo­ridu v zodpovedajúcich dávkach.

Jedlo nemá vplyv na rozsah a rýchlosť absorpcie vildagliptínu z vildagliptí­nu/metformínu. Rýchlosť a rozsah absorpcie metformínu z vildagliptí­nu/metformínu 50 mg/1 000 mg sa znížili pri podaní s jedlom, čo sa prejavilo ako pokles Cmax o 26 %, AUC o 7 % a predĺženie Tmax (2,0 až 4,0 h).

Nasledujúce údaje reflektujú farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látok lieku DALTEX.

• 1.33 Vildagliptín

Absorpcia

Po perorálnom podaní nalačno sa vildagliptín rýchlo vstrebáva a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozoruje po 1,7 hodiny. Jedlo mierne predlžuje čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie na 2,5 hodiny, ale nemení celkovú expozíciu (AUC). Podanie vildagliptínu s jedlom viedlo k poklesu Cmax (19 %). Rozsah zmeny však nie je klinicky významný, takže vildagliptín možno užívať s jedlom alebo bez neho. Absolútna biologická dostupnosť je 85 %.

Distribúcia

Väzba vildagliptínu na bielkoviny plazmy je nízka (9,3 %) a vildagliptín sa rovnako distribuuje do plazmy a erytrocytov. Priemerný objem distribúcie vildagliptínu v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní (Vss) je 71 litrov, čo poukazuje na extravaskulárnu distribúciu.

Biotransformácia

Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie vildagliptínu u ľudí, pripadá naň 69 % dávky. Hlavný metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktívny produkt hydrolýzy kyanoskupiny molekuly, na ktorý pripadá 57 % dávky, po ňom nasledujú produkty hydrolýzy amidu (4 % dávky). K hydrolýze vildagliptínu čiastočne prispieva DPP-4 podľa štúdie in vivo na potkanoch s deficitom DPP-4. Vildagliptín sa v kvantifikova­teľnom rozsahu nemetabolizuje prostredníctvom enzýmov CYP 450. Preto sa nepredpokladá, že by metabolický klírens vildagliptínu ovplyvňovali súčasne podávané liečivá, ktoré sú inhibítormi a/alebo induktormi CYP 450. Štúdie in vitro ukázali, že vildagliptín neinhibuje/ne­indukuje enzýmy CYP 450. Preto nie je pravdepodobné, že by vildagliptín ovplyvňoval metabolický klírens súčasne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4/5.

Eliminácia

Po perorálnom podaní vildagliptínu značeného [14C] sa približne 85 % dávky vylúčilo do moču a 15 % dávky sa našlo v stolici. Na vylučovanie nezmeneného vildagliptínu obličkami po perorálnom podaní pripadá 23 % dávky. Po intravenóznom podaní vildagliptínu zdravým osobám bol celkový plazmatický klírens 41 l/hod a obličkový klírens 13 l/hod. Priemerný polčas eliminácie po intravenóznom podaní je približne 2 hodiny. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je približne 3 hodiny.

Linearita/neli­nearita

Cmax vildagliptínu a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) sa

v rozmedzí terapeutických dávok zväčšili približne úmerne veľkosti dávky.

Charakteristika u osobitných skupín pacientov

Pohlavie: Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vildagliptínu medzi zdravými mužmi a ženami v rámci širokého rozmedzia veku a indexu telesnej hmotnosti (BMI). Pohlavie nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Vek: U zdravých starších ľudí (> 70 rokov) sa celková expozícia vildagliptínu (100 mg raz denne) zvýšila o 32 % a maximálna plazmatická koncentrácia o 18 % v porovnaní s mladými zdravými osobami (18 – 40 rokov). Tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky významné. Vek nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Poškodenie funkcie pečene: U osôb s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (A-C podľa Childa-Pugha) nedošlo ku klinicky významným zmenám (maximálne ~30 %) expozície vildagliptínu.

Poškodenie funkcie obličiek: U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa systémová expozícia vildagliptínu zvýšila (Cmax 8 – 66 %; AUC 32 – 134 %) a celkový telesný klírens znížil v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.

• 1.34 Metformín

Absorpcia

Po perorálnom podaní metformínu sa maximálna koncentrácia v plazme (Cmax) dosiahne asi za

2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg tabliet metformínu je približne 50 – 60 % u zdravých osôb. Neabsorbovaná frakcia nájdená po perorálnom podaní v stolici bola 20 – 30%.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacej schéme metformínu sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme počas 24 – 48 hodín a všeobecne je nižšia než 1 ^g/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálna hladina metformínu v plazme (Cmax) neprekročila 4 ^g/ml ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo mierne spomaľuje a znižuje rozsah absorpcie metformínu. Po podaní dávky 850 mg bola maximálna plazmatická koncentrácia o 40 % nižšia, AUC sa zmenšila o 25 % a čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie sa predĺžil o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie je známy.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Stredný distribučný objem (Vd) bol v rozmedzí 63 – 276 litrov.

Biotransformácia

Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.

Eliminácia

Metformín sa eliminuje vylučovaním obličkami. Obličkový klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny. Pri poruche funkcie obličiek sa znižuje obličkový klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a predlžuje sa tak eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladiny metformínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S kombináciou liečiv lieku DALTEX sa uskutočnili štúdie na zvieratách trvajúce do 13 týždňov. Nezistili sa žiadne nové toxické účinky súvisiace s kombináciou. Nasledujúce údaje predstavujú nálezy zo štúdií vykonaných osobitne s vildagliptínom alebo metformínom.

• 1.35 Vildagliptín

• 1.36 Metformín

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Kopovidón (K 25)

Krospovidón (Typ B)

Hydroxypropyl­celulóza

Stearan horečnatý

Filmový obal

Hypromelóza (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Žltý oxid železitý (E 172)

Makrogol 8000 (E 1521)

Mastenec (E 553b)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu-Alu (OPA/Alu/PVC) blister

Veľkosti balenia: 10, 30, 60, 120, 180, alebo 360 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., 1–10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Cy­prus

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

DALTEX 50 mg/850 mg filmom obalené tablety: 18/0281/17-S

DALTEX 50 mg/1000 mg filmom obalené tablety: 18/0282/17-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Dátum posledného predĺženia registrácie: