DETRUSITOL SR 4 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

DETRUSITOL SR 2 mg

DETRUSITOL SR 4 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: tolterodini hydrogenotartras

Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje tolterodini hydrogenotartras 2 mg alebo 4 mg, čo zodpovedá tolterodinum 1,37 mg alebo 2,74 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním

Opis lieku:

DETRUSITOL SR 2 mg: Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modro-zelenej farby s bielou potlačou (“symbol” a “2”).

DETRUSITOL SR 4 mg: Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modrej farby s bielou potlačou (“symbol” a “4”).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

DETRUSITOL SR je indikovaný na liečbu prejavov naliehavej potreby močenia a/alebo častého močenia vrátane pomočovania, ktoré sa môžu vyskytnúť u pacientov s nestabilným močovým mechúrom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí (vrátane starších ľudí)

Odporúčaná dávka je 4 mg raz denne s výnimkou pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR <30 ml/min), u ktorých sa odporúča dávka 2 mg raz denne (pozri časť 4.4 a 5.2). V prípade ťažko zvládnuteľných nežiaducich účinkov sa môže celková denná dávka znížiť z 4 mg na 2 mg raz denne.

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať nezávisle od príjmu potravy a musia sa prehĺtať celé.

Účinnosť liečby sa má prehodnotiť po 2–3 mesiacoch (pozri časť 5.1).

Deti

Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola doteraz stanovená. Preto sa použitie lieku DETRUSITOL SR tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním u detí neodporúča, pokiaľ nebudú k dispozícii ďalšie informácie.

4.3 Kontraindikácie

Tolterodín je kontraindikovaný u pacientov:

• – s retenciou moču

• – s neliečeným glaukómom s uzavretým uhlom

• – s myasthenia gravis

• – so známou precitlivenosťou na tolterodín alebo ktorúkoľvek z pomocných látok

• – so závažnou ulceróznou kolitídou

• – s toxickým megakolónom

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Opatrnosť pri podávaní tolterodínu sa vyžaduje u pacientov:

• – s rizikom retencie moču pri závažnej obštrukcii vývodu močového mechúra

• – s gastrointes­tinálnymi obštrukčnými poruchami, napr. pylorickou stenózou

• – s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a 5.2)

• – s ochorením pečene (pozri časť 4.2 a 5.2)

• – s autonómnou neuropatiou

• – s hiátovou herniou

• – s rizikom zníženej gastrointestinálnej motility

• - kongenitálneho, alebo zdokumentovaného získaného predĺženia QT intervalu

• – porúch metabolizmu elektrolytov, ako je hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia

• – bradykardie

• – závažných pre-existujúcich ochorení srdca (napr. kardiomyopatia, ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca)

• – súčasného podávania liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval vrátane antiarytmík triedy IA (napr. chinidín, prokainamid) a triedy III (napr. amiodarón, sotalol)

Toto platí najmä v prípade užívania silných inhibítorov CYP3A4 (pozri časť 5.1).

Odporúča sa vyhýbať sa súčasnej liečbe silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Tak ako v prípade každej liečby príznakov naliehavého nutkania na močenie a urgentnej inkontinencie sa pred začiatkom liečby musí vylúčiť organická príčina naliehavého nutkania na močenie a zvýšenej frekvencie močenia.

Liek obsahuje sacharózu.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie, glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo sacharózo-izomaltázovou insuficienciou nemajú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasná systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4, ako sú makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín a klaritromycín), fungicídnymi liekmi (napr. ketokonazol a itrakonazol) a antiproteázami sa neodporúča kvôli zvýšeným sérovým koncentráciám tolterodínu u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou enzýmu CYP2D6 s následným rizikom predávkovania (pozri časť 4.4).

Súčasná liečba inými liekmi, ktoré majú antimuskarínové vlastnosti môže mať za následok výraznejší terapeutický účinok a výraznejšie nežiaduce účinky. Naopak terapeutický účinok tolterodínu môže byť

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/03785-Z1A

znížený pri súčasnom podávaní agonistov muskarínových cholinergných receptorov.

Tolterodín môže znižovať účinok prokinetík, ako sú metoklopramid a cisaprid.

Keďže tolterodín a jeho CYP2D6-dependentný metabolit 5-hydroxymetyltol­terodín sú rovnako účinné, súčasné podávanie fluoxetínu (silný inhibítor CYP2D6) nespôsobuje klinicky významnú interakciu.

Liekové interakčné štúdie nepreukázali žiadne interakcie s warfarínom alebo s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami (etinylestradi­ol/levonorges­trel).

Klinická štúdia ukázala, že tolterodín nie je metabolický inhibítor CYP2D6, 2C19, 3A4 alebo 1A2. Preto sa neočakáva zvýšenie plazmatických hladín liečiv, ktoré sa metabolizujú týmito izoenzýmovými systémami, pri ich podávaní v kombinácii s tolterodínom.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tolterodínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Preto sa podávanie DETRUSITOLu SR počas gravidity neodporúča.

Údaje o vylučovaní tolterodínu do ľudského materského mlieka nie sú k dispozícii. Preto sa tolterodín počas dojčenia nesmie podávať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže liek môže spôsobiť poruchy akomodácie a ovplyvniť reakčný čas, schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje môže byť negatívne ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Farmakologický vplyv tolterodínu môže zapríčiniť mierne až stredne závažné antimuskarínové účinky, ako sú suchosť v ústach, dyspepsia a suché oči.

V nasledujúcej tabuľke sú zaznamenané údaje získané pri použití DETRUSITOLu v klinických štúdiách a z postmarketin­gových skúseností. Najčastejšie hláseným nežiaducim učinkom bolo sucho v ústach, ktoré sa vyskytlo u 23,4 % pacientov liečených DETRUSITOLom SR a u 7,7 % pacientov, ktorí užívali placebo.

Ďalšie hlásené nežiaduce účinky spojené s užívaním tolterodínu sú anafylaktoidná reakcia vrátane angioedému (veľmi zriedkavá) a srdcové zlyhanie (veľmi zriedkavé).

Palpitácie a arytmie (zriedkavé) sú známe nežiaduce účinky pre túto skupinu liekov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Najvyššia dávka tolterodínium­hydrogenotartrá­tu s okamžitým uvoľňovaním podaná dobrovoľníkom ako jednorazová dávka bola 12,8 mg. Najzávažnejšími nežiaducimi účinkami boli poruchy akomodácie a ťažkosti s močením.

V prípade predávkovania tolterodínom sa vykonáva výplach žalúdka a podáva sa živočíšne uhlie. Liečiť sa majú nasledovné symptómy:

• – závažné centrálne anticholinergné účinky (napr. halucinácie, silná excitácia):

• – kŕče alebo výrazná excitácia: liečba benzodiazepínmi

• – respiračná insuficiencia: umelá pľúcna ventilácia

• – tachykardia: liečba betablokátormi

• – retencia moču: liečba katetrizáciou

• – mydriáza: liečba pilokarpínovými očnými kvapkami a/alebo umiestnenie pacienta v tmavej miestnosti

Predĺženie QT intervalu bolo pozorované pri celkovej denne dávke 8 mg tolterodínu s okamžitým uvoľňovaním (dvojnásobok odporúčanej dennej dávky tolterodínu s okamžitým uvoľňovaním a ekvivalent trojnásobku maximálnej expozície vznikajúcej pri aplikácii kapsúl s predĺženým uvoľňovaním), ktorý bol podávaný počas štyroch dní. Pri predávkovaní tolterodínom treba prijať štandardné opatrenia pre zvládnutie predĺženia QT intervalu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterape­utická skupina: močové spazmolytikum / tolterodín

ATC kód: G04B D07

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Tolterodín je kompetitívny špecifický antagonista muskarínových receptorov s vyššou in vivo selektivitou pre močový mechúr než pre slinné žľazy. Jeden z metabolitov tolterodínu (5-hydroxymetyl derivát) má farmakologický profil podobný pôvodnej zlúčenine. U pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 tento metabolit významne prispieva k terapeutickému účinku (pozri tiež časť 5.2).

Účinok liečby možno očakávať do 4 týždňov.

V programe III. fázy klinického skúšania bola primárnym konečným cieľom redukcia výskytu inkontinencie za týždeň a sekundárny konečný cieľ predstavovala redukcia močenia počas 24 hodín a zvýšenie priemerného objemu moču počas močenia. Tieto parametre sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinok liečby liekom DETRUSITOL SR 4 mg podávaným raz denne počas 12 týždňov v porovnaní s placebom. Absolútna zmena a percento zmeny vo vzťahu k základným hodnotám. Rozdiely v liečbe liekom DETRUSITOL vs. placebo: Odhadovaná priemerná zmena s použitím metódy najmenších štvorcov a 95 %-ný interval pravdepodobnos­ti (IP).

) 97,5 %-ný interval pravdepodobnosti podľa Bonferroniho

Po 12 týždňoch liečby 23,8 % (121 / 507) pacientov v skupine liečenej DETRUSITOLom SR a 15,7 % (80 / 508) v skupine s placebom nehlásili žiadne alebo len minimálne subjektívne problémy s močovým mechúrom.

Účinok tolterodínu bol sledovaný u pacientov, ktorí boli na základe výsledkov urodynamického vyšetrenia pred liečbou rozdelení do 2 skupín: urodynamicky pozitívnej (motorická urgencia) a urodynamicky negatívnej (senzorická urgencia). V rámci každej skupiny boli pacienti randomizovaní buď na aplikáciu tolterodínu, alebo placeba. Štúdia neposkytla presvedčivé dôkazy, že účinok tolterodínu je lepší ako účinok placeba u pacientov so senzorickou urgenciou.

Klinické účinky tolterodínu na QT interval boli sledované na EKG záznamoch získaných od celkove 600 liečených pacientov, vrátane starších pacientov a pacientov s pre-existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Zmeny QT intervalov sa neodlišovali signifikantne medzi placebom a liečebnými skupinami.

Účinok tolterodínu na predĺženie QT intervalu bol sledovaný u 48 zdravých mužských a ženských dobrovoľníkov vo veku 18 – 55 rokov. Jednotlivcom bol podávaný tolterodín s okamžitým uvoĺňovaním v dávkach 2 mg dvakrát denne a 4 mg dvakrát denne. Výsledky (korigované podľa Fridericia) pri maximálnej koncentrácii tolterodínu (1 hodina) ukázali priemerné predĺženie QTc intervalu o 5,0 a11,8 ms pri podávaní tolterodínu v dávke 2 mg dvakrát denne, resp. 4 mg dvakrát denne a 19,8 ms pri podávaní moxifloxacínu (400 mg), ktorý bol použitý ako aktívna, vnútorná kontrola. Podľa farmakokinetic­ko/farmakodyna­mického modelu sa odhaduje, že predĺženie QTc intervalu u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 (s deficitom CYP2D6) liečených tolterodínom 2 mg dvakrát denne je porovnateľné s predĺžením pozorovaným u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6, ktorí dostávali 4 mg dvakrát denne. Pri oboch dávkach tolterodínu ani jeden jedinec (nezávisle od jeho metabolického profilu) nepresiahol 500 ms pre absolútne trvanie QTcF, alebo 60 ms pre rozdiel oproti pôvodnej hodnote, čo sú hodnoty považované za prahové pre určité obavy. Dávke 4 mg dvakrát denne zodpovedá maximálna expozícia (Cmax) trikrát vyššia, ako je tá, ktorá sa dosahuje pri najvyššej terapeutickej dávke DETRUSITOLu SR.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická charakteristika typická pre túto liekovú formu:

Tolterodín v tvrdých kapsuliach s predĺženým uvoľňovaním má pomalšiu absorpciu ako tolterodín v tabletách s okamžitým uvoľňovaním. Výsledkom je, že maximálne sérové koncentrácie sa dosahujú 4 (2 až 6) hodiny po podaní kapsúl. Zdanlivý biologický polčas tolterodínu podaného formou kapsuly je približne 6 hodín u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a približne 10 hodín u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 (s deficitom CYP2D6). Rovnovážne koncentrácie sa dosahujú do 4 dní po podaní tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním.

Príjem potravy nemá vplyv na biologickú dostupnosť kapsúl.

Absorpcia

Tolterodín sa po perorálnom podaní stáva substrátom pre metabolizmus prvého prechodu (first-pass) v pečeni katalyzovaný enzýmom CYP2D6, ktorý vedie ku tvorbe 5-hydroxymetyl derivátu, čo je hlavný farmakologicky rovnocenný metabolit.

Absolútna biologická dostupnosť tolterodínu je 17 % u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6, čo je väčšina pacientov a 65 % u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 (s deficitom CYP2D6).

Distribúcia

Tolterodín a 5-hydroxymetyl metabolit sa viažu primárne na orosomukoid. Neviazané frakcie tvoria 3,7 % u tolterodínu resp. 36 % u metabolitu. Distribučný objem tolterodínu je 113 l.

Eliminácia

Tolterodín sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje v pečeni. Primárna metabolická cesta je sprostredkovaná polymorfným enzýmom CYP2D6 a vedie ku vzniku 5-hydroxymetyl metabolitu. Ďalší metabolizmus vedie ku tvorbe metabolitov, ktorými sú 5-karboxylová kyselina a N-dealkylovaná 5-karboxylová kyselina, ktoré predstavujú 51 % resp. 29 % metabolitov izolovaných z moču. Časť populácie (približne 7 %) má deficit CYP2D6 aktivity. Identifikovaná metabolická dráha u týchto pacientov (so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6) je dealkylácia pomocou CYP3A4 na N-dealkylovaný tolterodín, ktorý nemá klinický účinok. Zvyšku populácie sa pripisuje značná metabolická aktivita CYP2D6. Celkový klírens tolterodínu pri značnej metabolickej aktivite CYP2D6 je približne 30 l/h. U pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 má znížený klírens za následok signifikantne vyššie sérové koncentrácie tolterodínu (približne 7-násobné) a nepatrné koncentrácie 5-hydroxymetyl metabolitu.

5-hydroxymetyl metabolit je farmakologicky aktívny a rovnako účinný ako tolterodín. Kvôli rozdielnej schopnosti tolterodínu a 5-hydroxymetyl metabolitu viazať sa na proteíny, je expozícia (AUC) voľným tolterodínom u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 podobná ako pri kombinovanej expozícii voľným tolterodínom a 5-hydroxymetyl metabolitom pri rovnakom dávkovaní u pacientov s aktívnym CYP2D6. Bezpečnosť, znášanlivosť a klinická odpoveď sú podobné nezávisle na fenotype.

Po podaní rádioaktívne značeného [¹⁴C]-tolterodínu sa približne 77 % rádioaktivity vylúči do moču a 17 % do stolice. V nezmenenej forme sa vylúči menej ako 1 % podanej dávky a približne 4 % sa vylúčia ako 5-hydroxymetyl metabolit. Karboxylovaný metabolit a zodpovedajúci dealkylovaný metabolit tvoria približne 51 % resp. 29 % množstva vylúčeného močom.

Farmakokinetika je lineárna v rozsahu terapeutických dá­vok.

Špecifické skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene: V súvislosti s cirhózou pečene je expozícia voľným tolterodínom a 5-hydroxymetyl metabolitom zvýšená približne dvojnásobne (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek: Priemerná expozícia voľným tolterodínom a jeho 5-hydroxymetyl metabolitom je zdvojnásobená u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens inulínu GFR < 30 ml/min). U týchto pacientov boli plazmatické hladiny ostatných metabolitov značne zvýšené (až 12-krát). Klinický význam zvýšenej expozície týmito metabolitmi nie je známy. Nie sú k dispozícii údaje v prípade miernej alebo stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity, genotoxicity, karcinogenity a farmakologickej bezpečnosti neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky okrem tých, ktoré súvisia s farmakologickým účinkom lieku.

Reprodukčné štúdie sa uskutočnili u myší a králikov.

U myší nebol žiadny vplyv tolterodínu na fertilitu alebo reprodukčnú funkciu. Tolterodín vyvolal smrť embrya a malformácie pri plazmatických expozíciách (Cmax alebo AUC) 20 alebo 7-krát vyšších v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované v humánnej liečbe.

U králikov sa nepozoroval malformačný vplyv v štúdiách pri plazmatických expozíciách (Cmax alebo AUC) 20 alebo 3-krát vyšších ako tie, ktoré sú očakávané v humánnej liečbe.

Tolterodín, podobne ako aj jeho aktívny ľudský metabolit predlžuje trvanie akčného potenciálu (90% repolarizácia) v Purkyneho vláknach u psov (14 – 75 – násobok terapeutických hladín) a blokujú tok K⁺ iónov v klonovaných ľudských od ether-a-go-go génu (hERG) odvodených kanáloch (0,5 – 26,1 -násobok terapeutických hladín). Po podaní tolterodínu a jeho ľudských metabolitov (3,1 – 61,0 -násobok terapeutických hladín) sa u psov pozorovalo predĺženie QT intervalu. Klinický význam týchto nálezov nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Pomocné látky:

sacchari sphaerae (obsahuje saccharosum a maydis amylum), hypromellosum, ethylcellulosi dispersio 18,8 % (ethylcellulosum, triglycerida saturata media, acidum oleicum), aqua purificata

Obal tvrdej kapsuly s predĺženým uvoľňovaním:

gelatina

Potlač tvrdej kapsuly s predĺženým uvoľňovaním:

atramentum album (obsahuje lacca, titanii dioxidum (E 171), propylenglycolum, simeticonum)

Farbivá:

DETRUSITOL® SR 2 mg -tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modro-zelenej farby: indigocarminum (E 132), titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum flavum (E 172)

DETRUSITOL® SR 4 mg – tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modrej farby: indigocarminum (E 132), titanii dioxidum (E 171)

6.2   Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Fľaška: Uchovávajte v pôvodnom obale.

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/03785-Z1A

Blister: Uchovávajte vo vnútornom a vonkajšom obale.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

• Blister PVC – PVDC / Al fólia – PVDC termoizolačná vrstva, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.
• HDPE fľaška s polypropylénovým uzáverom so závitom, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

6.6  Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgicko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

DETRUSITOL SR2 mg: 73/0148/04-S

DETRUSITOL SR4 mg: 73/0149/04-S

9.  DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.04.2004