Dilizolen 2 mg/ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Dilizolen 2 mg/ml infúzny roztok

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 2 mg linezolidu. Infúzne vaky naplnené 300 ml roztoku obsahujú 600 mg linezolidu.

Tento liek obsahuje 1,67 mmol (alebo 115 mg) sodíka v jednej dávke. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou s kontrolovaným obsahom sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok

Izotonický, číry, bezfarebný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nozokomiálna pneumónia

Komunitná pneumónia

Dilizolen je indikovaný dospelým pacientom na liečbu komunitnej pneumónie a nozokomiálnej pneumónie, ak sa potvrdilo alebo existuje podozrenie, že bola vyvolaná citlivými grampozitívnymi baktériami. Pri rozhodovaní, či je Dilizolen vhodná liečba, je potrebné vziať do úvahy výsledky mikrobiologických testov alebo informácie o výskyte rezistencie voči antibakteriálnym látkam medzi grampozitívnymi baktériami (pozri časť 5.1 o príslušných organizmoch).

Linezolid nie je účinný proti infekciám vyvolaným gramnegatívnymi patogénmi. V prípade potvrdenia výskytu gramnegatívneho patogénu alebo podozrenia na jeho výskyt sa musí súbežne začať so špecifickou liečbou proti gramnegatívnym organizmom.

Komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív (pozri časť 4.4)

Dilizolen je indikovaný dospelým pacientom na liečbu komplikovaných infekcií kože a mäkkých tkanív, len ak sa mikrobiologickým testovaním potvrdí, že infekciu vyvolali citlivé grampozitívne baktérie.

Linezolid nie je účinný proti infekciám vyvolaným gramnegatívnymi patogénmi. Linezolid sa má používať len u pacientov s komplikovanými infekciami kože a mäkkých tkanív s potvrdenou alebo možnou súbežnou infekciou gramnegatívnymi organizmami, ak nie sú k dispozícii žiadne alternatívne možnosti liečby (pozri časť 4.4). V takýchto prípadoch sa liečba proti gramnegatívnym organizmom musí začať súbežne.

Liečba linezolidom sa má začať len v nemocnici po konzultácii s príslušným odborníkom, napríklad mikrobiológom alebo infektológom.

Je potrebné venovať pozornosť oficiálnym odporúčaniam na správne používanie antibakteriál­nych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Infúzny roztok Dilizolen možno použiť ako začiatočnú liečbu.

U pacientov, u ktorých sa začne liečba parenterálnou formou možno v klinicky indikovaných prípadoch prejsť na perorálnu liečbu.

V takomto prípade, keďže perorálna biologická dostupnosť linezolidu je približne 100 %, nie je potrebná úprava dávky.

Odporúčané dávkovanie a dĺžka liečby u dospelých:

Dĺžka liečby závisí od patogénu, miesta infekcie a jej závažnosti, a od klinickej odpovede pacienta.

Nasledujúce odporúčania týkajúce sa dĺžky liečby zodpovedajú dĺžkam liečby používaným v klinických skúšaniach. Pri niektorých typoch infekcie môžu byť vhodné kratšie liečebné režimy, tieto však neboli v klinických skúšaniach zhodnotené.

Maximálna dĺžka liečby je 28 dní. Bezpečnosť a účinnosť linezolidu podávaného dlhšie ako 28 dní neboli stanovené (pozri časť 4.4).

Pri infekciách spojených so súbežnou bakteriémiou nie je potrebné zvyšovať odporúčanú dávku ani predlžovať liečbu.

Odporúčajú sa tieto dávky:

Pediatrická populácia: Údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) sú nedostatočné na to, aby bolo možné stanoviť odporúčania pre dávkovanie (pozri časti 5.1 a 5.2). Preto, kým nebudú k dispozícii ďalšie údaje, linezolid sa v tejto vekovej skupine neodporúča používať.

Starší pacienti: Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Pacienti s renálnou insuficienciou: Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s ťažkou renálnou insuficienciou (t. j. CLcr < 30 ml/min):

Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Vzhľadom na to, že klinický význam vyšších expozícií (do 10-násobku) dvom hlavným metabolitom linezolidu u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou nie je známy, linezolid je potrebné u týchto pacientov používať zvlášť opatrne a len v prípade, ak sa očakávaný prínos považuje za vyšší ako teoretické riziko.

Počas 3 hodín hemodialýzy sa odstráni približne 30 % dávky linezolidu, preto sa má linezolid podávať pacientom podstupujúcim túto liečbu až po dialýze. Hoci hlavné metabolity linezolidu sa do istej miery odstránia hemodialýzou, koncentrácie týchto metabolitov sú aj po dialýze výrazne vyššie ako koncentrácie pozorované u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou.

Preto je linezolid u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou podstupujúcich dialýzu potrebné používať zvlášť opatrne a len v prípade, ak sa očakávaný prínos považuje za vyšší ako teoretické riziko.

S podávaním linezolidu pacientom podstupujúcim kontinuálnu ambulantnú peritoneálnu dialýzu (continuous ambulatory peritoneal dialysis, cAPD) alebo alternatívnu liečbu zlyhania obličiek (okrem hemodialýzy) nie sú doteraz žiadne skúsenosti.

Pacienti s hepatálnou insuficienciou: Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Klinické údaje sú však obmedzené, a preto sa linezolid u týchto pacientov odporúča používať len v prípade, ak sa očakávaný prínos považuje za vyšší ako teoretické riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania:

Odporúčaná dávka linezolidu sa má podávať dvakrát denne.

cesta podania: intravenózne použitie

Infúzny roztok sa má podávať počas 30 až 120 minút.

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Linezolid sa nemá používať u pacientov, ktorí užívajú lieky inhibujúce monoaminooxidázu A alebo B (napr. fenelzin, izokarboxazid, selegilín, moklobemid) alebo počas dvoch týždňov po užití ktoréhokoľvek z týchto liekov.

Pokiaľ nie je k dispozícii zariadenie na dôkladné sledovanie a monitorovanie krvného tlaku, linezolid sa nemá podávať pacientom s nasledujúcimi klinickými stavmi alebo súčasne užívajúcim nasledujúce druhy liekov:

• – pacientom s nekontrolovanou hypertenziou, feochromocytómom, karcinoidom, tyreotoxikózou, bipolárnou depresiou, schizoafektívnou poruchou, akútnymi stavmi zmätenosti;

• – pacientom užívajúcim niektoré z týchto liekov: inhibítory spätného vychytávania serotonínu (pozri časť 4.4), tricyklické antidepresíva, agonisti serotonínových 5 HT1 receptorov (triptány), priamo

a nepriamo pôsobiace sympatomimetiká (vrátane adrenergných bronchodilatancií, pseudoefedrínu a fenylpropanola­mínu), vazopresoriká (napr. epinefrín, noradrenalín), dopamínergné látky (napr. dopamín, dobutamín), petidín alebo buspirón.

Údaje získané u zvierat ukazujú, že linezolid a jeho metabolity môžu prechádzať do materského mlieka, a preto sa má dojčenie pred jeho podaním a počas celej doby jeho podávania prerušiť (pozri časť 4.6).

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

Myelosupresia (vrátane anémie, leukopénie, pancytopénie a trombocytopénie) bola hlásená u pacientov liečených linezolidom. V prípadoch so známym výsledkom vzrástli príslušné hematologické parametre po vysadení linezolidu na úroveň hodnôt pred liečbou. Zdá sa, že riziko týchto účinkov súvisí s dĺžkou liečby. U starších pacientov liečených linezolidom môže existovať vyššie riziko výskytu krvnej dyskrázie ako u mladších pacientov. Trombocytopénia sa môže častejšie vyskytovať u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, a to nezávisle od toho, či sú dialyzovaní. Preto sa odporúča pozorné sledovanie krvného obrazu u pacientov, ktorí: majú anémiu, granulocytopéniu alebo trombocytopéniu; súbežne užívajú lieky, ktoré môžu znížiť hladinu hemoglobínu, znížiť hodnoty krvného obrazu alebo nepriaznivo ovplyvniť počet alebo funkciu krvných doštičiek; majú ťažkú renálnu insuficienciu; dostávajú liečbu viac ako 10 – 14 dní. Týmto pacientom sa má linezolid podávať len v prípade, ak je možné pozorné sledovanie hladín hemoglobínu, krvného obrazu a počtu krvných doštičiek.

Ak sa počas liečby linezolidom vyskytne závažná myelosupresia a pokiaľ sa pokračovanie v liečbe nepovažuje za absolútne nevyhnutné, je potrebné liečbu ukončiť. V takomto prípade je potrebné intenzívne sledovať krvný obraz a zaviesť príslušné liečebné opatrenia.

Okrem toho sa u pacientov, ktorí dostávajú linezolid, bez ohľadu na počiatočné hodnoty ich krvného obrazu, odporúča týždenne sledovať kompletný krvný obraz (vrátane hladiny hemoglobínu, krvných doštičiek a celkového a diferenciálneho počtu leukocytov).

• V štúdiách tzv. použitia zo súcitu (compassionate use studies) bol hlásený častejší výskyt ťažkej anémie

u pacientov dostávajúcich linezolid dlhšie ako je maximálna odporúčaná dĺžka liečby, t. j. 28 dní. U týchto pacientov bola častejšie potrebná transfúzia krvi. Prípady anémie s potrebou transfúzie krvi boli hlásené aj po uvedení lieku na trh, pričom viac prípadov sa vyskytlo u pacientov liečených linezolidom dlhšie ako 28 dní.

Prípady sideroblastickej anémie boli hlásené po uvedení lieku na trh. V prípadoch so známym časom jej nástupu bola väčšina pacientov linezolidom liečená viac ako 28 dní. Väčšina pacientov sa po prerušení liečby linezolidom plne alebo čiastočne zotavila, a to nezávisle od toho, či boli liečení na anémiu.

Nerovnováha úmrtnosti v klinickom skúšaní u pacientov s grampozitívnymi infekciami krvného obehu súvisiacimi s katétrom

• V otvorenej štúdii s ťažko chorými pacientmi s infekciami súvisiacimi s intravaskulárnymi katétrami sa pozorovala zvýšená úmrtnosť u pacientov liečených linezolidom v porovnaní s pacientmi liečenými vankomycínom/di­kloxacilínom/o­xacilínom [78/363 (21,5 %) v porovnaní s 58/363 (16,0 %)]. Hlavným faktorom, ktorý ovplyvnil úmrtnosť bol stav grampozitívnej infekcie na začiatku klinického skúšania. Úmrtnosť bola podobná u pacientov s infekciami vyvolanými čisto grampozitívnymi organizmami (pomer šancí 0,96; 95 % interval spoľahlivosti: 0,58 – 1,59), ale výrazne vyššia (p = 0,0162) v skupine pacientov liečených linezolidom s iným patogénom alebo bez patogénu na začiatku klinického skúšania (miera pravdepodobnosti 2,48; 95 % interval spoľahlivosti: 1.38–4.46). Najvýraznejší nepomer sa vyskytol počas liečby a do 7 dní po vysadení skúšaného lieku. Počas štúdie získalo gramnegatívne patogény viac pacientov v skupine liečenej linezolidom a viac ich zomrelo na následky infekcie vyvolanej gramnegatívnymi patogénmi a polymikrobiálnych infekcií. Preto sa má linezolid, v prípade komplikovaných infekcií kože

• V takýchto prípadoch sa liečba proti gramnegatívnym organizmom musí začať súbežne.

Hnačka a kolitída súvisiace s antibiotikami

Pseudomembranózna kolitída bola hlásená pri takmer všetkých antibakteriálnych látok vrátane lienzolidu. Preto je u pacientov, u ktorých sa po podaní antibakteriálnej látky vyskytne hnačka, dôležité zvážiť túto diagnózu. V prípadoch suspektnej alebo potvrdenej kolitídy súvisiacej s antibiotikami môže byť potrebné vysadiť linezolid a zaviesť príslušné liečebné opatrenia.

Hnačka súvisiaca s antibiotikami a kolitída súvisiaca s antibiotikami vrátane pseudomembranóznej kolitídy a hnačky súvisiacej s baktériami Clostridium difficile boli hlásené v súvislosti s použitím takmer všetkých antibiotík vrátane linezolidu a ich závažnosť sa môže pohybovať v rozsahu od miernej hnačky po fatálnu kolitídu. Z toho dôvodu je u pacientov, u ktorých sa počas použitia linezolidu alebo po jeho použití vyvinie silná hnačka, dôležité zvážiť túto diagnózu. Pri podozrení na hnačku súvisiacu s antibiotikami alebo kolitídu súvisiacou s antibiotikami, alebo pri jej potvrdení, je potrebné prerušiť prebiehajúcu liečbu antibakteriálnymi látkami vrátane linezolidu a bezodkladne zaviesť príslušné liečebné opatrenia. V takejto situácii sú lieky inhibujúce peristaltiku kontraindikované.

Laktátová acidóza

Pri použití linezolidu bola hlásená laktátová acidóza. Pacientom, u ktorých sa počas liečby linezolidom objavia prejavy a príznaky metabolickej acidózy vrátane opakovanej nevoľnosti alebo opakovaného vracania, bolesti brucha, nízkej hladiny bikarbonátov alebo hyperventilácie, sa má poskytnúť okamžitá lekárska starostlivosť. V prípade výskytu laktátovej acidózy je potrebné zvážiť prínos pokračujúceho používania linezolidu oproti možným rizikám.

Mitochondriálna dysfunkcia

Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálnych proteínov. V dôsledku tejto inhibície sa môžu vyskytnúť nežiaduce udalosti napríklad laktátová acidóza, anémia a neuropatia (optická a periférna), tieto udalosti sa však vyskytujú častejšie, keď je liek používaný dlhšie ako 28 dní.

Serotonínový syndróm

Pri súčasnom podávaní linezolidu a serotonergných látok vrátane antidepresív, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), boli spontánne hlásené prípady serotonínového syndrómu. Súčasné podávanie linezolidu a serotonergných látok je preto kontraindikované (pozri časť 4.3), s výnimkou prípadov, keď je súbežné podávanie linezolidu so serotonergnými látkami nevyhnutné. V takých prípadoch je u pacientov potrebné pozorne sledovať prejavy a príznaky serotonínového syndrómu, ako je kognitívna dysfunkcia, hyperpyrexia, hyperreflexia a nekoordinovanosť. V prípade výskytu prejavov alebo príznakov má lekár zvážiť prerušenie podávania jednej alebo oboch látok. Pri vysadení súčasne podávanej serotonergnej látky sa však môžu vyskytnúť symptómy z vysadenia.

Periferálna a optická neuropatia

U pacientov liečených linezolidom bola hlásená periférna aj optická neuropatia, pričom optická neuropatia niekedy progredovala do straty zraku. Toto bolo hlásené hlavne u tých pacientov, ktorí boli liečení dlhšie ako je maximálna odporúčaná dĺžka liečby, t. j. 28 dní.

Všetkým pacientom je potrebné odporučiť, aby hlásili príznaky poškodenia zraku, ako sú zmeny zrakovej ostrosti, zmeny farebného videnia, nejasné videnie alebo poruchy zorného poľa. V takýchto prípadoch sa odporúča okamžité zhodnotenie a podľa potreby odporučenie na oftalmológa. Ak niektorí pacienti užívajú Dilizolen dlhšie ako odporúčaných 28 dní, ich zrakové funkcie majú byť pravidelne kontrolované. V prípade výskytu periférnej alebo optickej neuropatie je potrebné zvážiť pokračovanie používania Dilizolen oproti potenciálnym rizikám.

Pri použití linezolidu u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú alebo ktorí v poslednom čase užívali antimykobakteriálne lieky na liečbu tuberkulózy môže existovať zvýšené riziko výskytu neuropatií.

Kŕče

U pacientov liečených Dilizolenom boli hlásené kŕče. Vo väčšine týchto prípadov boli hlásené záchvaty v anamnéze alebo rizikové faktory pre vznik záchvatov. Pacientom sa má odporučiť, aby informovali svojho lekára, ak majú v anamnéze záchvaty.

Inhibítory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilný, neselektívny inhibítor monoaminooxidázy (MAOI), avšak v dávkach používaných pri antibakteriálnej liečbe nevykazuje antidepresívny účinok. Z liekových interakčných štúdií

a o bezpečnosti linezolidu pri jeho podávaní pacientom so stavmi a/alebo súčasne užívajúcim lieky, ktoré by ich mohli vystaviť riziku inhibície MAO, existujú len veľmi obmedzené údaje. Preto sa použitie linezolidu v týchto prípadoch neodporúča, pokiaľ nie je možné pozorné sledovanie a monitorovanie pacienta (pozri časti 4.3 a 4.5).

Použitie s potravinami bohatými na tyramín

Pacientov je potrebné upozorniť, aby nekonzumovali veľké množstvo potravín bohatých na tyramín (pozri časť 4.5).

Superinfekcia

Účinky liečby linezolidom na normálnu flóru neboli v klinických skúšaniach hodnotené.

Používanie antibiotík môže občas viesť k nadmernému rastu necitlivých organizmov. Napríklad u približne 3 % pacientov, ktorým boli počas klinických skúšaní podávané odporúčané dávky linezolidu sa vyskytli kandidózy súvisiace s liekom. Ak sa počas liečby vyskytne superinfekcia, je potrebné prijať príslušné opatrenia.

Osobitné populácie

U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou sa má linezolid používať zvlášť opatrne a len v prípade, ak sa očakávaný prínos považuje za vyšší ako teoretické riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Linezolid sa odporúča podávať pacientom s ťažkou hepatálnou insuficienciou len v prípade, ak pozorovaný prínos liečby prevažuje nad teoretickým rizikom (pozri časti 4.2 a 5.2).

Zníženie fertility

U dospelých samcov potkanov linezolid pri hladinách expozície približne rovnakých ako sú predpokladané hladiny u ľudí reverzibilne znížil fertilitu a indukoval abnormálnu morfológiu spermií. Možné účinky linezolidu na mužský reprodukčný systém u ľudí nie sú známe (pozri časť 5.3).

Klinické skúšania

Bezpečnosť a účinnosť linezolidu podávaného dlhšie ako 28 dní neboli stanovené.

Kontrolované klinické skúšania nezahŕňali pacientov s diabetickými léziami na dolných končatinách, dekubitmi alebo ischemickými léziami, s ťažkými popáleninami alebo gangrénou. Preto sú skúsenosti s používaním linezolidu v liečbe týchto ochorení obmedzené.

Pomocné látky

Každý ml roztoku obsahuje 45,7 mg (t. j. 13,7 g/300 ml) glukózy. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov s cukrovkou alebo inými stavmi súvisiacimi s intoleranciou glukózy. Každý ml roztoku obsahuje aj 0,38 mg (114 mg/300 ml) sodíka. Obsah sodíka je potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilný, neselektívny inhibítor monoaminooxidázy (MAOI). Existujú len veľmi obmedzené údaje z liekových interakčných štúdií a o bezpečnosti linezolidu pri jeho podávaní pacientom súčasne užívajúcim lieky, ktoré by ich mohli vystaviť riziku inhibície MAO. Preto sa použitie linezolidu v týchto prípadoch neodporúča, pokiaľ nie je možné pozorné sledovanie a monitorovanie pacienta (pozri časti 4.3 a 4.4).

Možné interakcie spôsobujúce zvýšenie krvného tlaku

U zdravých normotenzných dobrovoľníkov linezolid zosilnil zvýšenia krvného tlaku vyvolané pseudoefedrínom a fenylpropanola­míniumchloridom. Súčasné podávanie linezolidu s pseudoefedrínom alebo fenylpropanolamínom spôsobilo priemerné zvýšenie systolického krvného tlaku o približne 30 –40 mmHg v porovnaní so zvýšením o 11 – 15 mmHg pri podávaní samotného linezolidu, o 14 – 18 mmHg pri podávaní samotného pseudoefedrínu alebo fenylpropanolamínu a o 8 – 11 mmHg pri podávaní placeba. U pacientov s hypertenziou sa podobné štúdie neuskutočnili. U liekov s vazopresívnym účinkom vrátane dopamínergných látok sa odporúča pozorná titrácia dávok, aby sa pri ich spoločnom podávaní s linezolidom dosiahla požadovaná odpoveď.

Možné serotonergné interakcie

U zdravých dobrovoľníkov sa skúmala možná lieková interakcia s dextrometorfanom. Dextrometorfan sa podával pacientom (v dvoch dávkach po 20 mg s odstupom 4 hodín) samostatne alebo spolu s linezolidom. U zdravých pacientov, ktorí dostávali linezolid s dextrometorfanom, sa nepozorovali žiadne účinky serotonínového syndrómu (zmätenosť, delírium, nepokoj, tremor, sčervenanie, diaforéza, hyperpyrexia).

Skúsenosti po uvedení lieku na trh: hlásený bol jeden prípad, v ktorom sa u pacienta počas užívania linezolidu s dextrometorfanom prejavili účinky podobné serotonínovému syndrómu, ktoré po vysadení oboch liekov ustúpili.

Počas klinického používania linezolidu so serotonergnými látkami vrátane antidepresív, ako sú inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), boli hlásené prípady serotonínového syndrómu. Preto, hoci súčasné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3), opatrenia u pacientov, pre ktorých je liečba linezolidom a serotonergnými látkami nevyhnutná, sú opísané v časti 4.4.

Použitie s potravinami bohatými na tyramín

U pacientov, ktorí dostávali súčasne linezolid a tyramín v dávke menej ako 100 mg, sa nepozorovala žiadna významná presorická odpoveď. To svedčí o tom, že je len potrebné vyhýbať sa konzumácii nadmerného množstva potravín a nápojov s vysokým obsahom tyramínu (napr. zrelé syry, kvasnicový extrakt, nedestilované alkoholické nápoje a výrobky z fermentovaných sójových bôbov, ako je sójová omáčka).

Lieky metabolizované cytochrómom P450

Linezolid sa detegovateľne nemetabolizuje enzýmovým systémom cytochrómu P450 (cYP) a neinhibuje žiadne z klinicky významných ľudských izoforiem cYP (1A2, 2c9, 2c19, 2D6, 2E1, 3A4). Linezolid takisto neindukuje izoenzýmy P450 u potkanov. Preto sa u linezolidu nepredpokladajú žiadne liekové interakcie indukované cytochrómom cYP450.

Rifampicín

Účinok rifampicínu na farmakokinetiku linezolidu bol skúmaný u 16 zdravých dospelých mužských dobrovoľníkov, ktorým bol podávaný linezolid 600 mg dvakrát denne počas 2,5 dňa samostatne a s rifampicínom 600 mg jedenkrát denne počas 8 dní. Rifampicín znížil cmax linezolidu v priemere o 21 % [90 % interval spoľahlivosti: 15 – 27] a AUc v priemere o 32 % [90 % interval spoľahlivosti: 27 – 37]. Mechanizmus tejto interakcie a jej klinický význam nie sú známe.

Warfarín

Ak sa k liečbe linezolidom v rovnovážnom stave pridal warfarín, zaznamenalo sa 10 % zníženie priemerných maximálnych hodnôt INR s 5 % znížením AUc INR. Údaje získané od pacientov, ktorým bol podávaný warfarín a linezolid sú nedostatočné na to, aby bolo možné posúdiť prípadný klinický význam týchto zistení.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití linezolidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). U ľudí existuje potenciálne riziko.

Linezolid sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je zjavne nevyhnutné, t. j. len ak možný prínos prevýši teoretické riziko.

Dojčenie

Údaje získané u zvierat ukazujú, že linezolid a jeho metabolity môžu prechádzať do materského mlieka, a preto sa má dojčenie pred jeho podaním a počas celej doby jeho podávania prerušiť.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách linezolid spôsobil zníženie fertility (pozri časť 5.3).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov je potrebné upozorniť na možné závraty alebo príznaky poškodenia zraku (ako je uvedené v častiach 4.4 a 4.8) počas používania linezolidu a má sa im dôrazne odporučiť, aby v prípade výskytu týchto príznakov neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Tabuľka uvedená nižšie uvádza zoznam nežiaducich liekových reakcií s frekvenciami založenými na všetkých kauzálnych údajoch z klinických štúdií, do ktorých bolo zaradených viac ako 2 000 dospelých pacientov, ktorým boli odporúčané dávky linezolidu podávané maximálne 28 dní.

Najčastejšie hlásené boli hnačka (8,4%), bolesť hlavy (6,5%) nevoľnosť (6,3%) a vracanie (4,0%). Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti súvisiace s liekom, ktoré viedli k prerušeniu liečby, boli bolesť hlavy, hnačka, nauzea a vracanie. Asi 3 % pacientov prerušili liečbu kvôli výskytu nežiaducej udalosti súvisiacej s liekom.

Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke v kategórii frekvencie „neznáme“, keďže skutočnú frekvenciu nie je možné určiť z dostupných údajov.

Počas liečby linezolidom boli pozorované a hlásené nasledujúce nežiaduce účinky s týmito frekvenciami výskytu: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

* Pozri časť 4.4.

Pozri časti 4.3. a 4.5.

t Pozri nižšie.

Nasledujúce nežiaduce reakcie na linezolid sa v zriedkavých prípadoch považovali za závažné: lokalizovaná bolesť brucha, prechodné ischemické záchvaty a hypertenzia.

^tV kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa linezolid podával maximálne 28 dní, bola u 2 % pacientov hlásená anémia. U pacientov so život ohrozujúcimi infekciami a komorbiditami, ktorí boli zaradení do programu „použitia zo súcitu“, bol percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyvinula anémia pri používaní linezolidu 28 dní, 2,5 % (33/1326), v porovnaní s 12,3 % (53/430) pri liečbe trvajúcej > 28 dní. Percentuálny podiel prípadov, v ktorých bola hlásená ťažká anémia súvisiaca s liekom a vyžadujúca transfúziu krvi, bol u pacientov liečených 28 dní 9 % (3/33) a u pacientov liečených > 28 dní 15 % (8/53).

Pediatrická populácia

Údaje z klinických štúdií o bezpečnosti, založené na viac ako 500 pediatrických pacientoch (od narodenia do veku 17 rokov) nenaznačujú, že by sa bezpečnostný profil linezolidu pre pediatrických pacientov odlišoval od bezpečnostného profilu pre dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. Užitočné však môžu byť nasledujúce informácie: Odporúča sa podporná starostlivosť spolu s udržiavaním glomerulárnej filtrácie. Približne 30 % dávky linezolidu sa odstráni počas 3 hodín hemodialýzy, ale údaje o odstránení linezolidu peritoneálnou dialýzou alebo hemoperfúziou nie sú k dispozícii. Dva hlavné metabolity linezolidu sa takisto do istej miery odstraňujú hemodialýzou.

Príznaky toxicity u potkanov po podávaní dávok linezolidu 3000 mg/kg/deň boli znížená aktivita a ataxia, zatiaľ čo u psov, ktorým sa podával linezolid v dávke 2000 mg/kg/deň, sa vyskytlo vracanie a tremor.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, iné antibakteriálne liečivá. ATC kód: J01XX08

Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetická, antibakteriálna látka, ktorá patrí do novej triedy antimikrobiálnych liečiv, oxazolidinónov. In vitro je účinný proti aeróbnym grampozitívnym baktériám a anaeróbnym mikroorganizmom. Pomocou jedinečného mechanizmu účinku selektívne inhibuje syntézu bakteriálnych bielkovín.

Linezolid sa konkrétne viaže na miesto na bakteriálnom ribozóme (23S podjednotky 50S) a bráni tak tvorbe funkčného iniciačného komplexu 70S, ktorý je základnou zložkou translačného procesu.

Postantibiotický účinok (PAE) linezolidu pre Staphylococcus aureus bol in vitro približne 2 hodiny. Pri jeho stanovení na zvieracích modeloch bol PAE in vivo 3,6 hodiny pre Staphylococcus aureus a 3,9 hodiny pre Streptococcus pneumoniae. V štúdiách na zvieratách bol kľúčovým farmakodynamickým parametrom účinnosti čas, počas ktorého plazmatické hladiny linezolidu prevýšili minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) pre infikujúci organizmus.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) pre stafylokoky a enterokoky sú: citlivé < 4 mg/l a rezistentné > 4 mg/l. Pre streptokoky (vrátane S. pneumoniae) sú hodnoty: citlivé < 2 mg/l a rezistentné > 4 mg/l. Hraničné hodnoty MIC bez ohľadu na druh sú citlivé < 2 mg/l a rezistentné > 4 mg/l.

Hraničné hodnoty bez ohľadu na druh boli stanovené najmä na základe farmakokinetických a farmakodynamických údajov a sú nezávislé od MIC pre špecifické druhy. Sú určené len na použite u organizmov, pre ktoré neboli stanovené špecifické hraničné hodnoty a nie pre tie druhy, u ktorých sa testovanie citlivosti neodporúča.

Citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie sa môže u vybraných druhov líšiť geograficky a v čase, a preto sú, najmä pri liečbe ťažkých infekcií, potrebné miestne údaje o rezistencii. Ak je miestna prevalencia rezistencie taká, že prospešnosť liečiva aspoň u niektorých typov infekcií je otázna, je v prípade potreby potrebné požiadať o odbornú pomoc.

*Klinická účinnosť bola preukázaná u citlivých izolátov v schválených klinických indikáciách.

Aj keď linezolid vykazuje in vitro určitú účinnosť proti organizmom Legionella, Chlamydia pneumoniae a Mycoplasma pneumoniae, údaje na potvrdenie klinickej účinnosti sú nedostatočné.

Rezistencia

Skrížená rezistencia

Mechanizmus účinku linezolidu sa líši od mechanizmu účinku iných skupín antibiotík. Štúdie in vitro s klinickými izolátmi (vrátane stafylokokov rezistentných voči meticilínu, enterokokov rezistentných voči vankomycínu a streptokokov rezistentných voči penicilínu a erytromycínu) ukazujú, že linezolid je zvyčajne účinný proti organizmom, ktoré sú rezistentné voči jednej alebo viac ďalších skupín antimikrobiál­nych látok.

Rezistencia voči linezolidu je spojená s bodovými mutáciami na 23S rRNA.

Podobne ako pri iných antibiotikách, pri použití linezolidu u pacientov s ťažko liečiteľnými infekciami a/alebo po dlhší čas, bol pozorovaný nečakaný pokles citlivosti. Rezistencia voči linezolidu sa zaznamenala u enterokokov, Staphylococcus aureus a koaguláza-negatívnych stafylokokov. Vo všeobecnosti sa to spájalo s predĺženými cyklami liečby a prítomnosťou náhradných materiálov alebo nedrénovaných abscesov. Ak sa organizmy rezistentné voči antibiotikám vyskytnú v nemocnici, je dôležité klásť dôraz na opatrenia na kontrolu infekcií.

Informácie z klinických skúšaní

Štúdie v pediatrickej populácii:

• V otvorenej štúdií bola účinnosť linezolidu (10 mg/kg každých 8 h) porovnávaná s vankomycínom (10 –15 mg/kg každých 6 h – 24 h) pri liečbe infekcií spôsobených suspektne alebo potvrdene rezistentnými

grampozitívnymi patogénmi (vrátane nozokomiálnej pneumónie, komplikovaných infekcií kože a štruktúr kože, bakteriémie súvisiacej s katétrom, bakteriémie z neznámeho zdroja a iných infekcií) u detí od narodenia do 11 rokov. Miera klinického vyliečenia u klinicky hodnotiteľnej populácie bola 89,3 % (134/150) pri linezolide a 84,5 % (60/71) pri vankomycíne (95 % IS: –4,9; 14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dilizolen obsahuje predovšetkým biologicky aktívny (s)-linezolid, ktorý sa metabolizuje na inaktívne deriváty.

Absorpcia

Linezolid sa po perorálnom podaní rýchlo a extenzívne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 2 hodín od podania. Absolútna biologická dostupnosť linezolidu po perorálnom podaní (perorálne a intravenózne podanie v skríženej štúdii) je úplná (približne 100 %).

Absorpcia nie je výrazne ovplyvnená príjmom potravy a absorpcia z perorálnej suspenzie je podobná tej, aká sa dosahuje u filmom obalených tabliet.

Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (priemerné hodnoty a [SD]) v rovnovážnom stave po intravenóznom podávaní 600 mg dvakrát denne boli 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

• V ďalšej štúdii po perorálnom podávaní 600 mg linezolidu dvakrát denne do dosiahnutia rovnovážneho stavu bola hodnota Cmax 21,2 [5,8] mg/l a hodnota Cmin 6,15 [2,94] mg/l. Rovnovážny stav sa dosiahne do druhého dňa podávania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Linezolid znižuje fertilitu a reprodukčné schopnosti u samcov potkanov pri expozičných hladinách približne rovnakých ako sa predpokladajú u ľudí. U pohlavne dospelých zvierat boli tieto účinky reverzibilné. Neboli však reverzibilné u mladých zvierat liečených linezolidom počas takmer celého obdobia pohlavného dozrievania. Zaznamenala sa abnormálna morfológia spermií v semenníkoch dospelých potkanov, ako aj hypertrofia epiteliálnych buniek a hyperplázia nadsemenníkov. Zdá sa, že linezolid ovplyvňuje dozrievanie spermatozoí u potkanov. Dopĺňanie testosterónu nemalo žiadny vplyv na linezolidom spôsobené účinky fertility. Hypertrofia nadsemenníkov sa nepozorovala u psov liečených 1 mesiac, hoci boli u nich zjavné zmeny v hmotnosti prostaty, semenníkov a nadsemenníkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity u myší a potkanov nepreukázali žiadny teratogénny účinok pri expozičných hladinách 4-násobne vyšších alebo rovnakých ako hladiny predpokladané u ľudí.

Rovnaké koncentrácie linezolidu spôsobili u myší materskú toxicitu a súviseli so zvýšeným odumieraním embryí vrátane zníženého počtu mláďat vo vrhu, zníženou hmotnosťou plodu a zvýšenou normálnou genetickou predispozíciou na odchýlky hrudnej kosti u príslušného kmeňa myší. U potkanov sa zaznamenala mierna materská toxicita pri expozíciách nižších ako sú predpokladané klinické expozície.

Zaznamenala sa mierna fetálna toxicita, ktorá sa prejavila zníženou hmotnosťou plodu, zníženou osifikáciou sternebry, zníženým prežívaním mláďat a miernym spomalením dozrievania. Pri párení sa u týchto zvierat potvrdilo reverzibilné zvýšenie predimplantačných strát závislých od dávky so zodpovedajúcim znížením fertility. U králikov došlo k zníženiu hmotnosti plodu iba pri materskej toxicite (klinické príznaky, zníženie prírastku telesnej hmotnosti a spotreby potravy) pri nízkych hodnotách expozície 0,06-násobku v porovnaní s predpokladanou expozíciou u ľudí založenej na AUC. O tomto druhu je známe, že je citlivý na účinky antibiotík.

Linezolid a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka dojčiacich potkanov a pozorované koncentrácie v mlieku boli vyššie než v plazme matky.

Linezolid spôsobil u potkanov a psov reverzibilnú myelosupresiu.

U potkanov, ktorým sa podával linezolid perorálne počas 6 mesiacov bola pri dávkach 80 mg/kg/deň pozorovaná nezvratná, minimálna až mierna axonálna degenerácia sedacieho nervu. Minimálna degenerácia sedacieho nervu bola pri tejto dávke pozorovaná aj u 1 samca pri predbežnej nekropsii vykonanej po 3 mesiacoch. Vykonalo sa citlivé morfologické hodnotenie perfúziou fixovaných tkanív, aby sa overila degenerácia zrakového nervu. Minimálna až stredne závažná degenerácia zrakového nervu bola evidentná u 2 z 3 samcov potkanov po 6 mesiacoch podávania, ale priamy vzťah k lieku bol nejasný z dôvodu akútneho charakteru nálezu a jeho asymetrického rozloženia. Pozorovaná degenerácia zrakového nervu bola mikroskopicky porovnateľná so spontánnou jednostrannou degeneráciou zrakového nervu zaznamenanou u starnúcich potkanov a môže ísť o exacerbáciou bežne prebiehajúcich zmi­en.

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziká pre ľudí okrem tých, ktoré sú uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku. Štúdie karcinogenici­ty/onkogenici­ty sa vzhľadom na krátkodobé podávanie a neprítomnosť genotoxicity v štandardných súboroch štúdií neuskutočnili.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

bezvodá kyselina citrónová (E 330) hydroxid sodný (E 524; na úpravu pH) monohydrát glukózy citran sodný (E 331)

kyselina chlorovodíková (E 507; na úpravu pH)

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Do roztoku nepridávajte žiadne iné látky. V prípade, že je linezolid podávaný súčasne s inými liekmi, každý z nich musí byť podaný osobitne, podľa vlastného dávkovania. Zároveň, ak má byť infúzna jednotka použitá pri podaní niekoľkých liekov za sebou, je nutné ju pred a po podaní linezolidu dôkladne opláchnuť kompatibilným infúznym roztokom (pozri časť 6.6).

Dilizolen infúzny roztok je fyzikálne inkompatibilný s nasledujúcimi zlúčeninami: amfotericín B, chlórpromazíni­umchlorid, diazepam, pentamidín, isetionát, erytromycín (ako laktobionát), fenytoín sodný a sulfametoxazol / trimetoprim. Navyše, linezolid je chemicky inkompatibilný s ceftriaxonom sodným.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred otvorením: 36 mesiacov.

Po otvorení: Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite, pokiaľ spôsob otvorenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa liek nepoužije ihneď, čas a podmienky uchovávania používaného lieku sú zodpovednosťou používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Polyetylénový obal uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dilizolen je dodávaný ako číry roztok v jednotlivých polyetylénových infúznych vakoch nízkej hustoty obsahujúcich 300 ml (600 mg linezolidu) roztoku.

Vaky sa dodávajú v škatuliach po 1 vaku alebo 10 vakoch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2017/01977-PRE

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.

Ak vak presakuje, nepoužívajte ho, pretože sa mohla narušiť sterilita roztoku. Roztok sa musí pred použitím vizuálne skontrolovať a použiť sa môže len číry roztok bez viditeľných pevných častíc. Nepoužívajte tieto vaky v sériových spojeniach. Nepoužívajte znovu čiastočne použité vaky.

Všetok nepoužitý liek sa musí zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

Dilizolen 2 mg/ml je kompatibilný s nasledujúcimi roztokmi: infúzny roztok 5 % glukózy, infúzny roztok 0,9% chloridu sodného, Ringerov injekčný roztok s laktátom (Hartmannov injekčný roztok).

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvezdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0181/13-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09. mája 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: