DIROTON 20 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

DIROTON 2,5 mg

DIROTON 5 mg

DIROTON 10 mg

DIROTON 20 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

DIROTON 2,5 mg tablety obsahujú 2,72 mg lizinoprilu vo forme dihydrátu (čo zodpovedá 2,5 mg lizinoprilu).

DIROTON 5 mg tablety obsahujú 5,44 mg lizinoprilu vo forme dihydrátu (čo zodpovedá 5 mg lizinoprilu).

DIROTON 10 mg tablety obsahujú 10,89 mg lizinoprilu vo forme dihydrátu (čo zodpovedá 10 mg lizinoprilu).

DIROTON 20 mg tablety obsahujú 21,77 mg lizinoprilu vo forme dihydrátu (čo zodpovedá 20 mg lizinoprilu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

DIROTON 2,5 mg sú biele okrúhle tablety s vyrazeným 2,5 na jednej a deliacou ryhou na druhej strane. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

DIROTON 5 mg sú biele okrúhle tablety s vyrazeným 5 na jednej a deliacou ryhou na druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

DIROTON 10 mg sú biele štvorcové tablety s vyrazeným 10 na jednej a deliacou ryhou na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

DIROTON 20 mg sú biele päťuholníkové tablety s vyrazeným 20 na jednej a deliacou ryhou na druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypertenzia

Liečba hypertenzie.

Srdcové zlyhanie

Liečba symptomatického srdcového zlyhania.

Akútny infarkt myokardu

Krátkodobá liečba (6 týždňov) hemodynamicky stabilných pacientov v rozpätí 24 hodín po akútnom infarkte myokardu.

Renálne komplikácie pri diabete mellitus

Liečba ochorenia obličiek u hypertenzných pacientov s diabetom mellitus 2. typu a začínajúcou nefropatiou (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka má byť individuálna podľa profilu pacienta a odpovede na liečbu krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Hypertenzia

DIROTON sa môže použiť ako monoterapia alebo v kombinácii s inými triedami antihypertenzív (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Počiatočná dávka

U pacientov s hypertenziou je odporúčaná počiatočná dávka 10 mg. Pacienti s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón (najmä renovaskulárna hypertenzia, deplécia solí a/alebo objemu, srdcová dekompenzácia alebo ťažká hypertenzia) môžu zažiť po úvodnej dávke rozsiahly pokles krvného tlaku. U takýchto pacientov sa odporúča úvodná dávka 2,5–5 mg a liečba sa má začať pod dohľadom lekára. Pri poruche funkcie obličiek je potrebná nižšia počiatočná dávka (pozri nižšie Tabuľku 1.)

Udržiavacia dávka

Zvyčajná účinná udržiavacia dávka je 20 mg, podávaná ako jedna denná dávka. Všeobecne sa môže dávka zvýšiť, ak sa požadovaný terapeutický účinok nedá dosiahnuť v priebehu 2 až 4 týždňov na určitej výške dávky. Maximálna dávka, podávaná v dlhodobých klinických štúdiách bola 80 mg/deň.

Pacienti, liečení diuretikami

Po začatí liečby liekom DIROTON sa môže objaviť symptomatická hypotenzia. Táto je pravdepodobnejšia u pacientov, súčasne liečených diuretikami. Nakoľko títo pacienti môžu mať depléciu objemu a/alebo solí, odporúča sa opatrnosť. Ak je to možné, treba diuretickú liečbu prerušiť 2 až 3 dni pred začatím liečby liekom DIROTON. U hypertenzných pacientov, u ktorých nie je možné vysadiť diuretikum, sa má liečba liekom DIROTON začať dávkou 5 mg. Treba sledovať funkciu obličiek a sérový draslík. Nasledujúce dávky lieku DIROTON sa majú upravovať podľa odpovede krvného tlaku. Ak je to potrebné, má sa prehodnotiť diuretická liečba (pozri časti 4.4 a 4.5).

Úprava dávok pri poruche funkcie obličiek

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zakladať na klírense kreatinínu ako je uvedené nižšie v Tabuľke 1.

Tabuľka 1 – Úprava dávkovania pri poruche funkcie obličiek.

* Dávkovanie a/alebo častosť podávania sa má upravovať na základe odpovede krvného tlaku.

Dávka sa má zvyšovať až do kontroly krvného tlaku do maximálnej dávky 40 mg denne.

Hypertenzní pediatrickí pacienti vo veku od 6 do 16 rokov

Odporúčaná počiatočná dávka je 2,5 mg jedenkrát denne u pacientov s hmotnosťou 20 až < 50 kg a 5 mg raz denne u pacientov s hmotnosťou > 50 kg. Dávkovanie je potrebné individuálne upraviť na maximálne 20 mg denne u pacientov s hmotnosťou 20 až < 50 kg a 40 mg u pacientov s hmotnosťou >50 kg. Dávky vyššie ako 0,61 mg/kg (alebo prevyšujúce 40 mg) neboli u pediatrických pacientov študované (pozri časť 5.1).

U detí s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka alebo predĺžený interval dávkovania.

Srdcové zlyhanie

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním sa má DIROTON podávať ako doplnková liečba k diuretikám, a akje to vhodné, digoxínu alebo betablokátorom. Liečba liekom DIROTON sa môže začať dávkou 2,5 mg jedenkrát denne, ktorá sa má podávať pod lekárskym dohľadom pre určenie prvotného účinku na krvný tlak. Dávka lieku DIROTON sa má zvyšovať:

• prídavkami nie vyššími ako 10 mg,
• v intervaloch nie kratších ako 2 týždne,
• po najvyššiu dávku, tolerovanú pacientom až do maxima 35 mg jedenkrát denne.

Úprava dávky sa má zakladať na klinickej odpovedi každého pacienta.

U pacientov s vysokým rizikom symptomatickej hypotenzie, napr. pacientov s depléciou solí s hyponatriémiou alebo bez nej, pacientov s hypovolémiou alebo pacientov, ktorí dostávali náhlu diuretickú liečbu, sa majú tieto stavy upraviť, pokiaľ je to možné, ešte pred začatím liečby liekom DIROTON. Treba sledovať funkciu obličiek a sérový draslík (pozri časť 4.4).

Akútny infarkt myokardu

Pacienti majú dostávať, akje to vhodné, štandardnú odporúčanú liečbu ako trombolytiká, kyselinu acetylsalicylovú a betablokátory. Spolu s liekom DIROTON sa môžu používať intravenózny alebo transdermálny glyceroltrinitrát.

Počiatočná dávka (prvé 3 dni po infarkte)

Liečba liekom DIROTON sa môže začať v priebehu 24 hodín po nástupe symptómov. Liečba sa nemá začať, akje systolický krvný tlak nižší ako 100 mmHg. Prvá dávka lieku DIROTON je 5 mg perorálne, po ktorej nasleduje 5 mg za 24 hodín, 10 mg za 48 hodín a potom 10 mg jedenkrát denne. Pacientom s nízkym systolickým krvným tlakom (120 mmHg alebo menej) sa má pri začatí liečby alebo počas prvých 3 dní po infarkte podávať nízka dávka – 2,5 mg perorálne (pozri časť 4.4).

V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <80 ml/min), sa má počiatočná dávka lieku DIROTON upraviť podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri Tabuľku 1).

Udržiavacia dávka

Udržiavacia dávka je 10 mg jedenkrát denne. Ak dôjde k hypotenzii (systolický krvný tlak nižší alebo rovný 100 mmHg), môže sa podávať udržiavacia denná dávka 5 mg s dočasnými zníženiami na 2,5 mg v prípade potreby. Ak dôjde k dlhodobej hypotenzii (systolický krvný tlak menej ako 90 mmHg počas viac ako 1 hodiny), treba DIROTON vysadiť.

Liečba má pokračovať počas 6 týždňov a potom treba pacienta znova vyšetriť. Pacienti, u ktorých sa rozvinú symptómy srdcového zlyhania, majú pokračovať v užívaní lieku DIROTON (pozri časť 4.2).

Renálne komplikácie pri diabete mellitus

U hypertenzných pacientov s diabetom mellitus 2. typu a začínajúcou nefropatiou je dávka 10 mg lieku DIROTON jedenkrát denne. Dávka sa môže v prípade potreby zvýšiť na 20 mg jedenkrát denne na dosiahnutie diastolického krvného tlaku menej ako 90 mmHg posediačky.

V prípadoch poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <80 ml/min) sa má počiatočná dávka lieku DIROTON upraviť podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri Tabuľku 1).

Pediatrická populácia

K dispozícii je len obmedzená skúsenosť s účinnosťou a bezpečnosťou u hypertenzných detí starších ako 6 rokov, ale pri ostatných indikáciách skúsenosti nie sú žiadne (pozri časť 5.1). Lizinopril sa neodporúča u detí s indikáciami inými, ako je hypertenzia.

Lizinopril sa neodporúča u detí mladších ako 6 rokov, ani u detí s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR <30 ml/min/1,73m2) (pozri časť 5.2).

Starší ľudia

V klinických štúdiách sa nevyskytli žiadne zmeny v profile účinnosti alebo bezpečnosti lieku, súvisiace s vekom. Ak sa však zníženie funkcie obličiek spája s vyšším vekom, treba sa pri stanovení počiatočnej dávky lieku DIROTON riadiť usmerneniami v Tabuľke 1. Potom sa má dávka upravovať podľa odpovede krvného tlaku.

Pacienti po transplantácii obličky

S podávaním lieku DIROTON pacientom po nedávnej transplantácii obličiek nie sú skúsenosti. Preto sa liečba liekom DIROTON neodporúča.

Spôsob podávania

DIROTON sa má podávať perorálne v jednej dennej dávke. Ako všetky lieky podávané jedenkrát denne, má sa DIROTON užívať každý deň približne v rovnaký čas. Potrava neovplyvňuje absorpciu tabliet DIROTON.

4.3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, alebo na ktorýkoľvek iný inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE).
• angioedém spojený s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítormi v anamnéze.
• dedičný alebo idiopatický angioedém.
• druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
• súbežné používanie DIROTONU s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia

Symptomatická hypotenzia sa u nekomplikovaných hypertenzných pacientov objavuje iba zriedkavo. U hypertenzných pacientov, užívajúcich DIROTON je rozvoj hypotenzie oveľa pravdepodobnejší v prípade deplécie objemu napr. diuretickou liečbou, diétnym obmedzením soli, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo ťažkej renín-dependentnej hypertenzie (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so srdcovým zlyhaním s pridanou renálnou insuficienciou alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Tá sa skôr rozvinie u pacientov s ťažšími stupňami srdcového zlyhania, čo sa odráža v podávaní vysokých dávok slučkových diuretík, hyponatriémia alebo porucha funkcie obličiek.

Pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie je treba pri začatí liečby alebo pri úprave dávky pozorne sledovať. Podobné opatrenia sa uplatňujú pri pacientoch s srdcovou ischémiou alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých môže rozsiahly pokles krvného tlaku viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.

Ak dôjde k hypotenzii, treba pacienta uložiť na chrbát, a ak je to potrebné, treba mu podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky, ktoré môžu byť bez problémov podávané po zvýšení krvného tlaku pomocou expanzie objemu.

Pri liečbe liekom DIROTON môže u niektorých pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak dôjsť ďalšiemu zníženiu systémového krvného tlaku. Tento účinok je známy, a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky alebo prerušenie liečby liekom DIROTON.

Hypotenzia pri akútnom infarkte myokardu

U pacientov s akútnym infarktom myokardu, u ktorých je riziko ďalšieho vážneho hemodynamického zhoršenia po vazodilatačnej liečbe, sa liečba liekom DIROTON nesmie začať. Sú to pacienti so systolickým krvným tlakom 100 mmHg alebo nižším alebo pacienti v kardiogénnom šoku. Počas prvých 3 dní po infarkte sa má dávka v prípade systolického tlaku 120 mmHg alebo menej znížiť. Ak je systolický krvný tlak 100 mmHg alebo menej, má sa udržiavacia dávka znížiť na 5 mg alebo prechodne na 2,5 mg. Ak hypotenzia pretrváva (systolický krvný tlak menej ako 90 mmHg počas viac ako 1 hodiny), treba DIROTON vysadiť.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

DIROTON sa má ako iné ACE inhibítory podávať pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtoku z ľavej komory, ako stenóza aorty alebo hypertrofická kardiomyopatia, podávať opatrne.

Porucha funkcie obličiek

V prípadoch poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <80 ml/min) sa má počiatočná dávka lieku DIROTON upraviť podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri Tabuľku 1 v časti 4.2) a potom podľa odpovede pacienta na liečbu. Súčasťou normálnej zdravotníckej praxe je rutinné sledovanie draslíka a kreatinínu u týchto pacientov.

U pacientov so srdcovým zlyhaním môže hypotenzia po začatí liečby ACE inhibítormi viesť k istému ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek. V takýchto situáciách bolo hlásené zvyčajne reverzibilné akútne zlyhanie obličiek.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo stenózou artérie, vedúcej k jedinej obličke, ktorí boli liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu boli pozorované zvyčajne po ukončení liečby reverzibilné zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére. To je pravdepodobné najmä u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je tiež prítomná renovaskulárna hypertenzia, hrozí zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom, s nízkymi dávkami a opatrnou titráciou dávok. Nakoľko liečba diuretikami môže k vyššie uvedenému prispievať, treba ich v priebehu prvých týždňov liečby liekom DIROTON vysadiť a treba sledovať funkciu obličiek.

U niektorých hypertenzných pacientov bez predchádzajúceho zjavného renovaskulárneho ochorenia došlo k prevažne miernemu a prechodnému zvýšeniu močoviny v krvi a kreatinínu v sére, najmä ak bol DIROTON podávaný súčasne s diuretikom. Toto sa oveľa pravdepodobnejšie rozvinie u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo prerušenie liečby diuretikom a/alebo DIROTONOM.

U pacientov s preukázanou dysfunkciou obličiek, definovanou ako koncentrácie kreatinínu v sére, prevyšujúce 177 mikromol/l a/alebo proteinúria, prevyšujúca 500 mg/24 h, sa pri akútnom infarkte myokardu nemá liečba liekom DIROTON začínať. Ak sa počas liečby liekom DIROTON rozvinie renálna dysfunkcia (sérové koncentrácie kreatinínu, prevyšujúce 265 mikromol/l alebo zdvojnásobenie hodnôt pred liečbou), má lekár zvážiť vysadenie lieku DIROTON.

Hypersenzitivi­ta/angioedém

U pacientov, liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane lieku DIROTON, boli zriedkavo hlásené angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu. Ten sa môže vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby. V takýchto prípadoch sa má liečba liekom DIROTON rýchlo prerušiť, pred prepustením pacienta sa má zaviesť vhodná liečba a monitoring pre zaistenie úplného zotavenia sa zo symptómov. Aj v prípadoch, kedy opuch postihne iba jazyk bez dýchacích ťažkostí, môže pacient vyžadovať dlhšie pozorovanie, nakoľko liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť dostatočná.

Veľmi zriedkavo boli hlásené fatality, spôsobené angioedémom spojeným s opuchom hrtanu a jazyka. U pacientov s postihnutím jazyka, hlasiviek alebo hrtanu je pravdepodobná obštrukcia dýchacích ciest, najmä u pacientov s operáciou dýchacích ciest v anamnéze. V takýchto prípadoch treba ihneď zaviesť pohotovostnú liečbu. Tá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo podporu dýchania. Pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom až do úplného a trvalého odznenia symptómov.

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú u černošských pacientov vyšší výskyt angioedému než u nečernošských pacientov.

Pacienti s angioedémom v anamnéze nespájaným s liečbou ACE inhibítorom môžu byť počas liečby ACE inhibítorom vystavení zvýšenému riziku angioedému (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie mTOR inhibítorov (napr. sirolimu, everolimu, temsirolimu)

Pacientom na súbežnej liečbe mTOR inhibítormi (napr. sirolimom, everolimom, temsirolimom) môže hroziť vyššie riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientov

U pacientov dialyzovaných vysokoprietokovými membránami (napr. AN 69) a súčasne liečených ACE inhibítormi boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov treba zvážiť použitie iných typov dialyzačných membrán alebo inej triedy antihypertenzíva.

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)

Pacienti, liečení ACE inhibítormi počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) s dextránsulfátom zriedkavo zažili život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Tieto reakcie boli odstránené dočasným prerušením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

Desenzibilizácia

Pacienti, užívajúci ACE inhibítory počas desenzibilizačnej liečby (napr. jed blanokrídlovcov) majú spomalené anafylaktoidné reakcie. U tých istých pacientov boli tieto reakcie odstránené dočasným vysadením ACE inhibítora, avšak po znovuzavedení liečby sa opäť objavili.

Zlyhanie pečene

ACE inhibítory sa veľmi zriedkavo spájajú so syndrómom, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti, užívajúci DIROTON, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, majú prestať užívať DIROTON a majú byť vhodne lekársky sledovaní.

Neutropénia/a­granulocytóza

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory boli hlásené neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek bez ďalších rizikových faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedka. Po prerušení liečby ACE inhibítorom sú neutropénia a agranulocytóza reverzibilné. U pacientov s kolagenóznym ochorením ciev, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom alebo kombináciou týchto rizikových faktorov, najmä pri predchádzajúcej poruche funkcie obličiek, sa má DIROTON používať s výnimočnou opatrnosťou. U niektorých z týchto pacientov sa rozvinula vážna infekcia, ktorá v niektorých prípadoch nereagovala na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov použije DIROTON, treba pravidelne sledovať počty bielych krviniek a poučiť pacientov o potrebe hlásiť akékoľvek znaky infekcie.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou (pozri časť 4.3).

Rasa

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyšší výskyt angioedému u černošských pacientov než u nečernošských pacientov.

Ako iné ACE inhibítory aj DIROTON môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u černošských pacientov ako u nečernošských pacientov, pravdepodobne pre vyššiu prevalenciu nízko-renínových stavov u černošskej hypertenznej populácie.

Kašeľ

Pri podávaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Kašeľ je charakteristicky neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Kašeľ navodený ACE inhibítorom sa má považovať za súčasť diferenciálnej diagnózy kašľa.

Operácie/anes­tézia

U pacientov, podstupujúcich chirurgický zákrok alebo pri anestézii látkami spôsobujúcimi hypotenziu môže DIROTON blokovať tvorbu angiotenzínu II v dôsledku kompenzačného vyplavenia renínu. Ak sa vyskytne hypotenzia a zváži sa, že je to v dôsledku tohto mechanizmu, môže sa upraviť zväčšením objemu.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane lieku DIROTON, boli pozorované zvýšenia draslíka v sére. Pacienti s rizikom rozvoja hyperkaliémie zahrňujú pacientov s renálnou insuficienciou, diabetom mellitus alebo pacientov, súčasne užívajúcich kálium šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamteren alebo amilorid), doplnky draslíka alebo náhrady soli, obsahujúce draslík, alebo pacienti užívajúci iné lieky, spájané so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol, známy aj ako trimetoprim/sul­fametoxazol). Ak sa súbežné podávanie vyššie uvedených liekov zváži ako potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti

U diabetických pacientov, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom treba počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom pozorne sledovať kontrolu glykémie (pozri časť 4.5).

Lítium

Kombinácia lítia a lieku DIROTON sa všeobecne neodporúča (pozri časť 4.5).

Gravidita

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nezváži ako potrebné, treba pacientky plánujúce graviditu prestaviť na inú antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je diagnostikovaná gravidita, treba ihneď prerušiť liečbu ACE inhibítorom, a ak je to vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Antihypertenzíva

Keď sa lizinopril kombinuje s inými antihypertenzívami (napr. glyceryltrinitrátom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatátormi) môže sa vyskytnúť dodatočný pokles krvného tlaku.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Diuretiká

Ak sa k liečbe pacientov, užívajúcich DIROTON pridá diuretikum, antihypertenzný účinok je zvyčajne aditívny.

Pacienti liečení diuretikami, a najmä pacienti, u ktorých sa diuretická liečba začala nedávno, môžu pri pridaní lieku DIROTON príležitostne zažiť rozsiahly pokles krvného tlaku. Možnosť symptomatickej hypotenzie pri lieku DIROTON sa dá minimalizovať vysadením diuretika pred začatím liečby liekom DIROTON (pozri časti 4.4 a 4.2).

Náhrady draslíka, kálium šetriace diuretiká alebo náhrady soli, obsahujúce draslík

Hoci v klinických štúdiách zvyčajne zostávali hladiny draslíka v sére v norme, u niektorých pacientov sa vyskytla hyperkaliémia. Rizikové faktory pre rozvoj hyperkaliémie zahŕňajú renálnu insuficienciu, diabetes mellitus a súčasné podanie kálium šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka. Podávanie doplnkov draslíka, kálium šetriacich diuretík a náhrad soli s obsahom draslíka môže najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému zvýšeniu draslíka v sére.

Ak sa DIROTON podáva s kálium nešetriacimi diuretikami, môže sa diuretikami navodená hypokaliémia zmierniť.

Lítium

Pri súčasnom podávaní lítia a ACE inhibítorov boli pozorované reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií a toxicity lítia. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť riziko toxicity lítia a zvýšiť už ACE inhibítormi zvýšenú toxicitu lítia. Podávanie lieku DIROTON s lítiom sa neodporúča, no ak sa potvrdí potreba kombinácie, treba starostlivo sledovať hladiny lítia v plazme (pozri časť 4.4).

Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), vrátane kyseliny acetylsalicylovej >3g/deň

Keď sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými protizápalovými liečivami (napr. kyselina acetylsalicylová v protizápalových dávkach, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súčasné používanie ACE inhibítorov a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania, a k zvýšeniu draslíka v sére, zvlášť u pacientov s už existujúcou slabou funkciou obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Táto kombinácia sa musí podávať s opatrnosťou, zvlášť u starších. Pacienti musia byť primerane hydratovaní a musí sa venovať pozornosť monitorovaniu renálnych funkcií po začatí súčasnej liečby, a potom v ňom pravidelne pokračovať.

Zlato

Po podaní injekčného zlata (napríklad aurotiomaleátu sodného) boli u pacientov, užívajúcich ACE inhibítory častejšie hlásené nitritoidné reakcie (symptómy vazodilatácie, zahrňujúce návaly tepla, nauzeu, závrat a hypotenziu, ktoré môžu byť závažné).

Tricyklické antidepresíva/an­tipsychotiká/a­nestetiká

Súčasné podávanie niektorých anestetických liekov, tricyklických antidepresív a antipsychotík s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Antidiabetiká

Epidemiologické štúdie naznačili, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetických liekov (inzulíny, perorálne hypoglykemické lieky) môže spôsobiť zvýšenie účinku, znižujúceho krvný cukor s rizikom hypoglykémie. Zdá sa, že tento fenomén sa oveľa častejšie vyskytuje počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov so zníženou funkciou obličiek.

Aktivátory tkanivového plazminogénu

Súbežná liečba s aktivátormi tkanivového plazminogénu môže zvýšiť riziko angioedému.

mTOR inhibítory (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacientom na súbežnej liečbe mTOR inhibítormi môže hroziť vyššie riziko angioedému (pozri časť 4.4).

Kotrimoxazol (^rimetoprim sulfametoxazol)

Pacientom na súbežnej liečbe kotrimoxazolom (trimetoprim/sul­fametoxazol) môže hroziť vyššie riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory, nitráty

DIROTON sa môže podávať súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkach), trombolytikami, betablokátormi a/alebo nitrátmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

• V prvom trimestri gravidity sa podávanie ACE inhibítorov neodporúča (pozri časť 4.4). V druhom a treťom trimestri je podávanie ACE inhibítorov kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy, týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nepriniesli závery; avšak mierne zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nezváži ako nevyhnutné, treba pacientky, plánujúce graviditu prestaviť na inú antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď sa diagnostikuje gravidita, má sa liečba ACE inhibítorom ihneď prerušiť, a ak je to vhodné, má sa začať iná liečba.

Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak dôjde k expozícii ACE inhibítoru od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, treba pozorne sledovať pre hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Pretože o použití lieku DIROTON počas dojčenia nie je dostatok informácií, DIROTON sa neodporúča a treba počas dojčenia uprednostniť inú liečbu s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba brať do úvahy príležitostnú možnosť vzniku závratu alebo únavy.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby lizinoprilom a inými ACE inhibítormi v nasledujúcich frekvenciách: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

* Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahrnovať jeden alebo viac z nasledovných: môže sa vyskytnúť horúčka, vaskulitída, myalgia, artralgia/artri­tída, pozitívne antinukleárne protilátky (ANA), zvýšenie rýchlosti sedimentácie červených krviniek (ESR), eozinofília a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita alebo iné dermatologické prejavy.

Pediatrická populácia

Bezpečnostné údaje z klinických štúdií naznačujú, že lizinopril je všeobecne dobre znášaný u hypertenzných pediatrických pacientov a že bezpečnostný profil u tejto vekovej skupiny je porovnateľný s profilom u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

O predávkovaní u ľudí sú obmedzené údaje. Symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítorom môžu zahrňovať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrat, úzkosť a kašeľ.

Liečba

Odporúčanou liečbou predávkovania je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak dôjde k hypotenzii, treba pacienta uložiť do šokovej polohy. Akje to možné, treba zvážiť liečbu infúziou angiotenzínu II a/alebo tiež intravenóznymi katecholamínmi. Akje požitie nedávne, treba prijať opatrenia na odstránenie lieku DIROTON (napr. dávenie, výplach žalúdka, podanie adsorbentov a síranu sodného). DIROTON sa dá z obehu odstrániť hemodialýzou (pozri časť 4.4). Pri bradykardii nereagujúcej na liečbu sa odporúča kardiostimulátor. Treba často sledovať vitálne znaky, elektrolyty v plazme a koncentrácie kreatinínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, samotné, ATC kód: C09AA03.

Mechanizmus pôsobenia

Lizinopril je inhibítor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), ktorý katalyzuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný peptid, angiotenzín II. Angiotenzín II tiež stimuluje sekréciu aldosterónu z kôry nadobličiek. Inhibícia ACE má za následok znížené koncentrácie angiotenzínu II, čo má za následok zníženie vazopresorickej aktivity a zníženie sekrécie aldosterónu. Ten druhý pokles môže viesť k zníženiu hladín draslíka v plazme.

Farmakodynamické účinky

Hoci sa predpokladá, že mechanizmus, ktorým lizinopril znižuje krvný tlak, je spôsobený prednostne potlačením systému renín-angiotenzín-aldosterón, pôsobí lizinopril antihypertenzne aj u pacientov s nízko-renínovou hypertenziou. ACE je identický s kininázou II, enzýmom, ktorý degraduje bradykinín. Ešte je potrebné objasniť, či zvýšené hladiny bradykinínu, silného vazodilatačného peptidu, hrajú rolu pri liečebnom účinku lizinoprilu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Vplyv lizinoprilu na mortalitu a morbiditu pri srdcovom zlyhaní bol študovaný porovnávaním vysokej dávky (32,5 mg alebo 35 mg jedenkrát denne) s nízkou dávkou (2,5 mg alebo 5 mg jedenkrát denne). V štúdii s 3164 pacientmi s priemernou dobou sledovania 46 mesiacov u prežívajúcich pacientov mala vysoká dávka lizinoprilu v porovnaní s nízkou za následok 12 % zníženie rizika v kombinovanom výstupe mortality z akéhokoľvek dôvodu a hospitalizácie pre akúkoľvek príčinu (p=0,002) a 8 % zníženie rizika mortality z akéhokoľvek dôvodu a kardiovaskulárnej hospitalizácie (p=0,036). Bolo pozorované zníženie rizika mortality z akéhokoľvek dôvodu (8 %; p=0,128) a kardiovaskulárnej mortality (10 %; p=0,073). V post-hoc analýze sa u pacientov liečených vysokou dávkou lizinoprilu počet hospitalizácií pre srdcové zlyhanie znížil v porovnaní s nízkou dávkou o 24 % (p=0,002). U pacientov liečených vysokou a nízkou dávkou lizinoprilu boli podobné symptomatické prínosy. Výsledky štúdie ukázali, že profil nežiaducich účinkov u pacientov liečených vysokou a nízkou dávkou lizinoprilu bol vcelku podobný v charaktere aj počte. Predpovedateľné udalosti spôsobené inhibíciou ACE, ako napr. hypotenzia alebo narušenie funkcie obličiek boli zvládnuteľné a zriedka viedli k prerušeniu liečby. U pacientov, liečených vysokou dávkou lizinoprilu bol kašeľ v porovnaní s nízkou dávkou menej častý.

V skúške GISSI-3, v ktorej bol použitý 2-krát 2 faktorový dizajn pre porovnanie účinkov lizinoprilu a glyceroltrinitrátu, podávaných samostatne alebo v kombinácii počas 6 týždňov verzus kontrola u 19 394 pacientov, ktorí dostávali liečbu od 24 hodín po akútnom infarkte myokardu, spôsobil lizinopril štatisticky významné zníženie rizika mortality oproti kontrole o 11 % (2p=0,03). Zníženie rizika glyceroltrinitrátom nebolo významné, avšak kombinácia lizinoprilu a glyceroltrinitrátu spôsobila významné zníženie rizika mortality oproti kontrole o 17 % (2p=0,02). V podskupine starších pacientov (vek >70 rokov) a žien, preddefinovaných ako mortalitne vysoko rizikových bol pozorovaný významný prínos v kombinovanom ukazovateli mortality a srdcovej funkcie.

Kombinovaný ukazovateľ pre všetkých pacientov ako aj pre vysoko rizikové podskupiny tiež po 6 mesiacoch ukázal významný prínos pre pacientov, liečených lizinoprilom alebo lizinoprilom s glyceroltri­nitrátom počas 6 týždňov, čo naznačuje preventívny účinok lizinoprilu. Akoby sa očakávalo z ktorejkoľvek vazodilatačnej liečby, s liečbou lizinoprilom sa spájal zvýšený výskyt hypotenzie a renálnej dysfunkcie, avšak tieto sa nespájali s pomerným zvýšením mortality.

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, multicentrickej skúške, ktorá porovnávala lizinopril s blokátorom kalciových kanálov u 335 hypertenzných pacientov s diabetom mellitus typu 2 so začínajúcou nefropatiou, charakterizovanou mikroalbuminúriou znížil lizinopril 10 až 20 mg podávaný jedenkrát denne počas 12 mesiacov systolický/di­astolický krvný tlak o 13/10 mmHg a rýchlosť vylučovania albumínu močom o 40%. Pri porovnávaní s blokátorom kalciových kanálov, ktoré spôsobili podobné zníženie krvného tlaku, sa u pacientov, liečených lizinoprilom ukázala významne väčšie zníženie rýchlosti vylučovania albumínu močom, čo poskytuje dôkaz, že ACE inhibičný účinok lizinoprilu znížil mikroalbuminúriu priamym mechanizmom na tkanivo obličiek navyše k jeho krvný tlak znižujúcemu účinku.

Liečba lizinoprilom neovplyvňuje kontrolu glykémie, ako preukázal nedostatok významných účinkov na hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c).

Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém (RAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.

Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Pediatrická populácia

V klinickej štúdii zahŕňajúcej 115 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku od 6 do 16 rokov dostávali pacienti, s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg, 0,625 mg, 2,5 mg alebo 20 mg lizinoprilu raz denne a pacienti, s telesnou hmotnosťou 50 kg a viac, dostávali buď 1,25 mg, 5 mg alebo 40 mg lizinoprilu jedenkrát denne. Na konci 2. týždňa lizinopril podávaný raz denne znížil dolný krvný tlak v závislosti od dávky s konzistentnou antihypertenznou účinnosťou preukázanou pri dávkach vyšších ako 1,25 mg.

Tento účinok sa potvrdil vo fáze vysadenia lieku, kedy sa diastolický tlak zvýšil o ďalších 9 mm ortuťového stĺpca u pacientov užívajúcich placebo v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali sústavne stredné a vysoké dávky lizinoprilu. Od dávky závislý antihypertenzný účinok lizinoprilu bol konzistentný v niekoľkých demografických podskupinách: vek, Tannerova fáza, pohlavie a rasa.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lizinopril je perorálne účinný ACE inhibítor neobsahujúci sulfydryl.

Absorpcia

Po perorálnom podaní lizinoprilu sa najvyššie koncentrácie v plazme dosahujú za približne 7 hodín, hoci u pacientov po akútnom infarkte myokardu bol trend predĺženia času do dosiahnutia najvyššej koncentrácie v plazme. Na základe analýz moču je stredný rozsah absorpcie lizinoprilu približne 25 % s variabilitou medzi pacientmi 6–60 % pri rozsahu študovaných dávok (5–80 mg). U pacientov so srdcovým zlyhaním je absolútna biologická dostupnosť znížená o približne 16 %. Prítomnosť potravy neovplyvňuje absorpciu lizinoprilu.

Distribúcia

Nezdá sa, že by sa lizinopril viazal na iné bielkoviny plazmy než na obiehajúci angiotenzín konvertujúci enzým (ACE). Štúdie na potkanoch naznačujú, že lizinopril iba slabo prestupuje cez hematoencefalickú bariéru.

Vylučovanie

Lizinopril sa nemetabolizuje a úplne nezmenený sa vylučuje do moču. Opakované dávky lizinoprilu majú účinný polčas akumulácie 12,6 hodín. Klírens lizinoprilu je u zdravých jedincov približne 50 ml/min. Znižujúce sa plazmatické koncentrácie vykazujú predĺženú terminálnu fázu, ktorá neprispieva k akumulácii liečiva. Táto terminálna fáza pravdepodobne predstavuje sýtiace viazanie sa na ACE a nie je úmerná dávke.

Porucha funkcie pečene

Porucha funkcie pečene u cirhotických pacientov viedlo k poklesu absorpcie lizinoprilu (podľa vyšetrenia moču približne o 30 %), avšak v porovnaní so zdravými jedincami kvôli zníženiu klírensu k zvýšeniu expozície (približne o 50 %).

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek znižuje vylučovanie lizinoprilu, ktorý sa vylučuje obličkami, avšak toto zníženie je klinicky významné až keď je rýchlosť glomerulárnej filtrácie nižšia ako 30 ml/min. Pri miernom a strednom znížení funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) bola stredná AUC zvýšená iba o 13 %, pokým u ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5–30 ml/min) bolo pozorované 4,5-násobné zvýšenie strednej AUC.

Lizinopril sa dá odstrániť dialýzou. Počas 4 hodín hemodialýzy poklesli koncentrácie lizinoprilu v plazme v priemere o 60 % pri dialyzačnom klírense medzi 40 a 55 ml/min.

Srdcové zlyhanie

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú v porovnaní so zdravými jedincami vyššiu expozíciu lizinoprilu (zvýšenie AUC v priemere o 125 %), avšak podľa analýzy lizinoprilu v moči je v porovnaní so zdravými jedincami absorpcia znížená o približne 16 %.

Pediatrická populácia

Farmakokinetický profil lizinoprilu sa sledoval u 29 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku od 6 do 16 rokov, s GFR nad 30 ml/min/1,73 m2. Po dávkach 0,1 až 0,2 mg/kg rovnovážne plazmatické koncentrácie lizinoprilu nastali v priebehu 6 hodín a rozsah absorpcie na základe izolácie z moču bol asi 28 %.

Tieto hodnoty sú podobné tým, ktoré sa už skôr získali u dospelých. Hodnoty AUC a Cmax u detí sa v tejto štúdii zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali u dospelých.

Starší pacienti

Starší pacienti majú v porovnaní so zdravými jedincami vyššie hladiny v krvi a väčšie hodnoty plochy pod časovou krivkou koncentrácie v plazme (zvýšené o približne 60 %).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili žiadne špeciálne riziko pre ľudí, založené na konvenčných štúdiách všeobecnej farmakológii, toxicity opakovaných dávok, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu. Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu ako trieda preukázali, že navodzujú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, ktoré vedú k smrti plodu a vrodeným účinkom, najmä postihujúcich lebku. Boli hlásené fetotoxicita, spomalenie vnútromaternicového rastu a zrejmý ductus arteriosus. Predpokladá sa, že tieto vývojové anomálie môžu byť čiastočne zapríčinené priamym vplyvom ACE inhibítorov na renínový-angiotenzínový systém plodu a čiastočne ischémiou, vyplývajúcou z hypotenzie matky a zníženia prietoku krvi plod-placenta a dodávkou kyslíka/živín do plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

magnéziumstearát

mastenec

manitol

kukuričný škrob

fosforečnan vápenatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkový blister s 28 tabletami DIROTON 2,5 mg; 5 mg a 20 mg.

PVC/hliníkový blister s 28 alebo 100 tabletami DIROTON 10 mg.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi út 19–21

H-1103 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

DIROTON 2,5 mg: 58/0007/01-S

DIROTON 5 mg: 58/0008/01-S

DIROTON 10 mg: 58/0009/01-S

DIROTON 20 mg: 58/0010/01-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. január 2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 06. november 2006