Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety - súhrnné informácie

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety

Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: každá tableta obsahuje 10 mg lizinoprilu (vo forme 10,88 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: každá tableta obsahuje 20 mg lizinoprilu (vo forme 21,76 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety:

Okrúhle ploché svetlomodré tablety s riedkym roztrúsením tmavšej farby, s priemerom asi 8 mm so zaoblenými hranami, s vyrazeným „C43“ na jednej strane.

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety:

Okrúhle ploché svetlozelené tablety s riedkym roztrúsením tmavšej farby, s priemerom asi 8 mm so zaoblenými hranami, s vyrazeným „C44“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zvládnutie miernej až strednej hypertenzie u pacientov, ktorí boli nastavení na jednotlivé zložky v rovnakom pomere.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Esenciálna hypertenzia

Kombinácia fixných dávok nie je vhodná ako úvodná liečba. Fixná dávka môže nahradiť kombináciu 10 mg alebo 20 mg lizinoprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu u pacientov, ktorí boli stabilizovaní na jednotlivých liečivách, podávaných v tých istých dávkach v samostatných liekoch.

Zvyčajná dávka je jedna tableta, podávaná jedenkrát denne. Ako iné lieky, podávané jedenkrát denne, má sa Diroton plus H užívať každý deň približne v rovnaký čas.

Ak sa vo všeobecnosti žiadaný terapeutický účinok nedosiahne počas 2 až 4 týždňov pri tomto dávkovaní, môže sa dávka zvýšiť na dve tablety, podávané jedenkrát denne.

Porucha funkcie obličiek

Tiazidy nemusia byť vhodnými diuretikami u pacientov s poruchou funkcie obličiek a pri hodnotách klírensu kreatinínu 30 ml/min a nižších (t.j. stredne ťažká alebo ťažká renálna insuficiencia) sú neúčinné.

U žiadneho pacienta s renálnou insuficienciou sa Diroton plus H nemá použiť ako úvodná liečba.

U pacientov s klírensom kreatinínu > 30 a < 80 ml/min sa Diroton plus H môže použiť iba po titrácii jednotlivých zložiek. Odporúčaná dávka lizinoprilu, keď sa látka používa samotná, je pri miernej renálnej insuficiencii 5 až 10 mg.

Predchádzajúca diuretická liečba

Po úvodnej dávke Dirotonu plus H sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia; to je pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí majú objemovú a/alebo minerálovú depléciu vďaka predchádzajúcej diuretickej liečbe. Diuretická liečba sa má ukončiť 2–3 dni pred začatím liečby Dirotonom plus H. Ak toto nie je možné, má sa liečba začať samotným lizinoprilom v dávke 5 mg.

Starší ľudia

Úprava dávkovania nie je potrebná u starších pacientov.

Účinnosť a znášanlivosť lizinoprilu a hydrochlorotiazidu podávaných súčasne, bola v klinických štúdiách u starších a mladších hypertenzných pacientov podobná.

V rozsahu dávok 20 až 80 mg bol lizinopril u starších (65 rokov a viac) a mladších hypertenzných pacientov rovnako účinný. Monoterapia lizinoprilom pri znižovaní diastolického krvného tlaku bola rovnako účinná ako monoterapia hydrochlorotiazidom alebo atenololom. V klinických štúdiách vek nemal vplyv na znášanlivosť lizinoprilu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola stanovená.

Spôsob podávania

Perorálne podávanie

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Precitlivenosť na ktorékoľvek ďalšie inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)

• – Precitlivenosť na akýkoľvek sulfónamidový derivát

• – Angioedém v anamnéze s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom.

• – Dedičný alebo idiopatický angioedém.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6)

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

• – Anúria.

• – Ťažká porucha pečene.

• – Súbežné používanie Dirotonu plus H s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia

Symptomatická hypotenzia bola zriedkavo pozorovaná u nekomplikovaných hypertonikov a tento stav nastáva s väčšou pravdepodobnosťou vtedy, ak je pacient v objemovej deplécii, napr. pri diuretickej terapii, diétnom obmedzení soli, pri dialýze, hnačke alebo vracaní, alebo u pacientov s ťažkou renín-dependentnou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). U týchto pacientov sa majú v pravidelných intervaloch sledovať elektrolyty v sére.

U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie začiatok liečby a úprava dávky má byť prevádzaná pod prísnym lekárskym dohľadom. Zvláštna opatrnosť je potrebná u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, pretože nadmerný pokles krvného tlaku by mohol viesť k infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhode.

Ak dôjde k hypotenzii, treba uložiť pacienta do polohy na chrbát, a ak je to potrebné, má dostať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky. Po znovunastolení účinného krvného objemu a tlaku je možná reinštitúcia liečby nižšími dávkami; alebo sa každá zložka môže vhodne použiť samotná.

U niektorých pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, sa s podávaním lizinoprilu môže vyskytnúť ďalšie zníženie systémového krvného tlaku. Tento účinok sa očakáva a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak je hypotenzia symptomatická, môže byť potrebné zníženie dávky alebo vysadenie lizinoprilu-hydrochlorotiazidu.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

Ako iné ACE inhibítory aj lizinopril sa má používať opatrne u pacientov so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtoku z ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Porucha funkcie obličiek

Tiazidy nemusia byť vhodnými diuretikami pre pacientov s poruchou funkcie obličiek a pri klírense kreatinínu v hodnotách 30 ml/min alebo nižších (čo zodpovedá stredne ťažkej alebo ťažkej renálnej insuficiencii) sú neúčinné.

Lizinopril/hy­drochlorotiazid sa nemá podávať pacientom s renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu menší ako alebo rovnajúci sa 80 ml/min), pokým titrácia jednotlivých zložiek nevykázala potrebu dávok, obsiahnutých v kombinovaných tabletách.

U pacientov so srdcovým zlyhaním môže hypotenzia po začatí liečby ACE inhibítormi viesť k ďalšiemu poškodeniu renálnej funkcie. V takejto situácii bolo hlásené akútne zlyhanie obličiek, zvyčajne reverzibilné.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou obličkovej tepny, alebo so stenózou tepny jedinej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, boli pozorované zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne reverzibilné s ukončením liečby. To je pravdepodobné najmä u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou. Ak je tiež prítomná renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a nedostatočnosti obličiek. U týchto pacientov sa má liečba začať pod pozorným lekárskym dohľadom s nízkymi dávkami a v prípade potreby opatrnou titráciou dávok. Keďže liečba diuretikami je faktor prispievajúci k vyššie uvedenému, treba počas niekoľkých prvých týždňov liečby lizinoprilom/hy­drochlorotiazi­dom monitorovať funkcie obličiek.

Pri súčasnom podávaní lizinoprilu s diuretikom sa u niektorých hypertenzných pacientov bez zjavného predošlého ochorenia obličiek rozvinuli zvyčajne mierne a prechodné zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére.

S väčšou pravdepodobnosťou sa toto vyskytuje u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo lizinoprilu.

Predchádzajúca liečba diuretikami

Diuretická liečba sa má ukončiť 2–3 dni pred začatím liečby lizinoprilom/hy­drochlorotiazi­dom. Ak toto nie je možné, má sa liečba začať len samotným lizinoprilom v dávke 5 mg.

Transplantácia obličky

Nakoľko nie sú skúsenosti s podávaním u pacientov, ktorým bola nedávno transplantovaná oblička, liek sa u týchto pacientov nesmie používať.

Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientov

Použitie lizinoprilu/hy­drochlorotiazi­du nie je indikované u pacientov vyžadujúcich dialýzu kvôli zlyhaniu obličiek.

U pacientov, podstupujúcich niektoré procedúry hemodialýzy (napr. s použitím vysokoprietokových membrán AN 69 a počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) pomocou dextránsulfátu) a súčasne liečených ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov treba zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej skupiny antihypertenzív.

Anafylakoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)

Život ohrozujúce anafylaktické reakcie sa zriedkavo objavili u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) pomocou dextránsulfátu. Týmto príznakom je možné predísť dočasným prerušením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Ochorenie pečene

U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo pokročilým ochorením pečene sa majú tiazidy používať opatrne, nakoľko mierne zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu (pozri časť 4.3). ACE inhibítory sa zriedkavo spájajú so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a progreduje do fulminantnej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti, užívajúci lizinopril/hy­drochlorotiazid, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenia pečeňových enzýmov majú prestať užívať lizinopril/hy­drochlorotiazid a majú byť vhodne lekársky sledovaní.

Chirurgia/anes­tézia

U pacientov, podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie látkami, ktoré spôsobujú hypotenziu, môže lizinopril blokovať tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom vyplavení renínu. Ak dôjde k hypotenzii a zváži sa, že je kvôli tomuto mechanizmu, dá sa upraviť zväčšením objemu.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba ACE inhibítormi a tiazidmi môže narušiť glukózovú toleranciu. Niekedy môže byť potrebné upraviť dávkovanie antidiabetík, vrátane inzulínu. U diabetických pacientov, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom treba počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom pozorne sledovať hladiny glykémie.

Počas terapie tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.

S diuretickou liečbou tiazidmi sa môže spájať zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov.

Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov spustiť hyperurikémiu a/alebo dnu. Avšak lizinopril môže zvýšiť kyselinu močovú, atým zmierniť hyperurikemický účinok hydrochlorotiazidu.

Nerovnováha elektrolytov

Tak ako u všetkých pacientov liečených diuretikami, je potrebné vo vhodných intervaloch kontrolovať hladiny sérových elektrolytov.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu môžu spôsobiť poruchy rovnováhy tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia a hypochloremická alkalóza). Medzi varovné príznaky týchto porúch patrí sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, svalové bolesti alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne ťažkosti, také ako nevoľnosť alebo vracanie. Dilučná hyponatriémia sa môže vyskytnúť u pacientov s edémami v horúcom počasí. Nedostatok chloridov je zvyčajne mierny a nevyžaduje terapiu. Tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Tiazidy môžu znižovať exkréciu vápnika močom a môžu vyvolať prechodné a mierne zvýšenie sérových hladín vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže znamenať skrytý hyperparatyre­oidizmus. Liečba tiazidmi sa má pred vykonaním testov na funkciu prištítnych teliesok prerušiť.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane lizinoprilu, boli pozorované zvýšenia draslíka v sére. Pacienti s rizikom rozvoja hyperkaliémie zahrňujú pacientov s renálnou insuficienciou, diabetom mellitus alebo pacientov, súčasne užívajúcich kálium šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo náhrady soli, obsahujúce draslík, alebo pacienti užívajúci iné lieky, spájané so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín). Ak sa súčasné podávanie vyššie uvedených liekov zváži ako potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti

U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom je potrebné dôkladné sledovanie regulácie glykémie počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE (pozri časť 4.5).

Hypersenzitivi­ta/angioedém

U pacientov, liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane lizinoprilu, bol menej často hlásený angioedém tváre, končatín, perí, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu. Môže k tomu dôjsť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má liečba lizinoprilom okamžite prerušiť a má sa zaviesť liečba a vhodné sledovanie na zaistenie úplného vymiznutia príznakov pred prepustením pacienta. Aj v prípadoch, kedy dôjde iba k opuchnutiu jazyka bez respiračnej tiesne, pacienti vyžadujú dlhšie sledovanie, nakoľko liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť dostatočná.

Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady úmrtia v súvislosti s angioedémom, spojené s opuchom hrtanu alebo jazyka. U pacientov s postihnutím jazyka, hlasiviek alebo hrtana je pravdepodobná blokáda dýchacích ciest, najmä u tých, ktorí majú v anamnéze operáciu dýchacích ciest. V takýchto prípadoch je potrebné urýchlene poskytnúť príslušnú liečbu. Tá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest pacienta. Pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu príznakov.

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti ako u ostatných pacientov.

Pacienti s angioedémom, ktorý sa nespája s liečbou ACE inhibítorom v anamnéze, môžu mať pri užívaní ACE inhibítora zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.3).

U pacientov užívajúcich tiazidy sa môžu objaviť hypersenzitívne reakcie alergie alebo bronchiálnej astmy s anamnézou alebo bez nej. Pri podávaní tiazidov bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Desenzibilizácia

U pacientov, ktorí používajú ACE inhibítory, sa vyskytli anafylaktické reakcie počas desenzibilizačnej liečby (napr. jedom blanokrídleho hmyzu). Týmto reakciám sa dá vyhnúť dočasným prerušením terapie ACE inhibítormi pred každou desenzibilizáciou, ale tieto reakcie sa znovu objavili po znovu zavedení liečby.

Neutropénia/a­granulocytóza

U pacientov, liečených ACE inhibítormi boli hlásené neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. Neutropénia sa vyskytuje zriedka u pacientov s normálnou funkciu obličiek bez ďalších komplikujúcich faktorov. Neutropénia a agranulocytóza sú s vysadením ACE inhibítora reverzibilné.

Lizinopril sa má používať z výnimočnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, na imunosupresívnej liečbe, liečbe alopurinolom alebo prokaínamidom alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je už prítomná porucha funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa rozvinuli vážne infekcie, ktoré v niektorých prípadoch nereagovali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa takýmto pacientom podáva lizinopril, treba pravidelne sledovať počty bielych krviniek a pacienta treba požiadať, aby hlásil akékoľvek príznaky infekcie.

Rasa

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú u černošských pacientov vyšší výskyt angioedému než u nečernošských pacientov.

Tak ako u iných ACE inhibítorov môže byť lizinopril menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u černošských pacientov než u nečernošských pacientov, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v černošskej hypertenznej populácii.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Typický kašeľ je neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

Lítium

Kombinácia ACE inhibítorov a lítia sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Antidopingový test

Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku by mohol spôsobiť pozitívne analytické výsledky v antidopingo­vom teste.

Gravidita

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas gravidity. Pokým nie je pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nevyhnutné, treba pacientky plánujúce graviditu prestaviť na inú antihypertenznú liečbu, ktorá má zaručený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď sa zistí gravidita, treba liečbu ACE inhibítormi bezprostredne prerušiť a ak je to vhodné, začať alternatívnu liečbu. (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Antihypertenzné látky

Pri kombinácii s inými antihypertenznými látkami sa môže vyskytnú dodatočný pokles krvného tlaku. Súčasné používanie glyceryltrinitrátu a iných nitrátov alebo iných vazodilatátorov môže ďalej znižovať krvný tlak.

Je potrebné sa vyhnúť kombinácii lizinoprilu s liekmi obsahujúcimi aliskiren (pozri časti 4.3 a 4.4). Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lítium

Počas súčasného podávania lítia s ACE inhibítormi bolo hlásené reverzibilné zvýšenie hladiny sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Diuretiká a ACE inhibítory znižujú renálny klírens lítia, a tým zvyšujú riziko jeho toxicity. Podávanie lítia spolu s diuretikami alebo ACE inhibítormi sa neodporúča, ak je takáto kombinácia nevyhnutná, treba starostlivo sledovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Náhrady draslíka, draslík šetriace diuretiká alebo náhrady soli, obsahujúce draslík

Draslík znižujúci účinok tiazidových diuretík je zvyčajne zmiernený draslík chrániacim účinkom lizinoprilu. Používanie náhrad draslíka, draslík šetriacich látok alebo náhrad soli, obsahujúcich draslík môže najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo diabetom mellitus viesť k výrazným zvýšeniam sérových hladín draslíka. Ak sa súčasné podávanie lizinoprilu/hy­drochlorotiazi­du a ktorejkoľvek z týchto látok považuje za potrebné, majú sa používať opatrne s častým sledovaním sérových hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Lieky navodzujúce torsades de pointes

Súčasné podávanie hydrochlorotiazidu a liekov navodzujúcich torsades de pointes – ako napr. niektoré antipsychotiká, niektoré antiarytmiká a iné lieky, ktoré sú známe ako lieky navodzujúce torsades de pointes, sa môžu podávať súčasne iba opatrne kvôli riziku hypokaliémie.

Tricyklické antidepresíva/an­tipsychotiká/a­nestetiká

Súčasné užívanie určitých anestetických prípravkov, tricyklických antidepresív a antipsychotík s ACE inhibítormi môže spôsobiť ďalší pokles krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Nesteroidné protizápalové látky (NSA, vrátane kyseliny acetylsalicylovej)

Chronické podávanie NSA (selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová > 3 g/deň a neselektívne NSA) môže znížiť antihypertenzný účinok ako ACE inhibítorov tak aj tiazidových diuretík. NSA a ACE inhibítory vykazujú aditívny efekt v zvyšovaní hladiny sérového draslíka a môžu spôsobiť zhoršenie renálnych funkcií. Tento účinok je zvyčajne reverzibilný. Zriedkavo môže nastať akútne renálne zlyhanie, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek, napríklad u starších alebo dehydratovaných pacientov.

Zlato

Po podaní injekčného zlata (napríklad aurotiomaleátu sodného) boli u pacientov, užívajúcich ACE inhibítory častejšie hlásené nitritoidné reakcie (symptómy vazodilatácie, zahrňujúce návaly tepla, nauzeu, závrat a hypotenziu, ktoré môžu byť závažné).

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znižovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Antidiabetiká

Epidemiologické štúdie dokazujú, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulínu, perorálnych antidiabetík) môže viesť k prehĺbeniu hypoglykemického účinku s rizikom vzniku hypoglykémie. Rozvoj tohto fenoménu sa zdá pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Amfotericín B (parenterálne), karbenoxolon, kortikosteroidy, kortikotropín (ACTH) alebo stimulačné laxatíva

Hydrochlorotiazid môže prehlbovať poruchy elektrolytovej rovnováhy, najmä hypokaliémiu.

Soli vápnika

Tiazidové diuretiká môžu zvyšovať hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu.

Srdcové glykozidy

V spojitosti s tiazidmi navodenou hypokaliémiou je zvýšené riziko intoxikácie digitálisom.

Cholestyramín a cholestipol

Môžu porušiť alebo znížiť absorpciu hydrochlorotiazidu. Sulfónamidové diuretiká sa preto majú užívať najmenej 1 hodinu pred alebo 4–6 hodín po užití týchto liekov.

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá (napr. tubokurarín)

Hydrochlorotiazid môže zvyšovať účinky týchto liekov.

Trimetoprim

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a tiazidov s trimetoprimom zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Sotalol

Tiazidmi navodená hypokaliémia môže zvýšiť riziko sotalolom vyvolanej arytmie.

Alopurinol_

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a alopurinolu zvyšuje riziko poškodenia obličiek a môže viesť k zvýšeniu rizika leukopénie.

Cyk_osporín

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a cyklosporínu zvyšuje riziko poškodenia obličiek a hyperkaliémie.

Lovastatín

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a lovastatínu zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Cytostatiká, imunosupresíva, prokaínamid

Súčasné podávanie ACE inhibítorov môže viesť k zvýšeniu rizika leukopénie (pozri časť 4.4).

Iná súbežná _iečba

Súbežná liečba s aktivátormi tkanivového plazminogénu môže zvyšovať riziko angioedému.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

ACE-inhibitory

Podávanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Počas druhého a tretieho trimestra gravidity je podávanie ACE inhibítorov kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak mierne zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Pokým nie je pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nevyhnutné, treba pacientky, plánujúce graviditu prestaviť na inú antihypertenznú liečbu, ktorá má zaručený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď sa zistí gravidita, treba liečbu ACE inhibítormi bezprostredne prerušiť a ak je to vhodné, začať inú liečbu.

Je známe, že expozícia ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri indukuje u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3). Ak sa expozícia ACE inhibítoru vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory treba pozorne sledovať pre hypotenziu (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Hydroch_orotiazid

S použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, hlavne v prvom trimestri existujú iba obmedzené skúsenosti. Neexistuje dostatočné množstvo štúdií na zvieratách.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku hydrochlorotiazidu, môže jeho užívanie v druhom a treťom trimestri ohroziť perfúziu medzi placentou a plodom a môže u plodu alebo novorodenca vyvolať žltačku, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nesmie použiť na terapiu gestačného edému, gestačnej hypertenzie alebo preeklampsie kvôli riziku zníženia objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie, bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nesmie u gravidných žien použiť k liečbe esenciálnej hypertenzie s výnimkou zriedkavých situácií, kedy sa nedá aplikovať iná liečba.

Dojčenie

ACE-inhibítory

Pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o používaní lizinoprilu/hy­drochlorotiazi­du počas dojčenia, lizinopril/hy­drochlorotiazid sa neodporúča a počas dojčenia treba uprednostniť inú liečbu s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, čo môže inhibovať produkciu mlieka. Používanie lizinoprilu/hy­drochlorotiazi­du počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa lizinopril/hy­drochlorotiazid používa počas dojčenia, dávky musia byť čo najnižšie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rovnako ako u iných antihypertenzív, kombinácia liečiv lizinopril/hy­drochlorotiazid môže mierne až stredne závažne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, a to najmä na začiatku liečby, pri zmene dávky alebo pri použití v kombinácii s alkoholom, pričom vznik týchto účinkov závisí od individuálnej citlivosti.

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že sa môžu príležitostne vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli sledované a hlásené počas liečby lizinoprilom a/alebo

hydrochlorotiazidom s následnou frekvenciou: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli kašeľ, závraty, hypotenzia a bolesti hlavy, ktoré sa vyskytli u 1–10% liečených pacientov. V klinických štúdiách nežiaduce účinky boli väčšinou prechodné a mierne, vo väčšine prípadov nevyžadovali prerušenie liečby.

Lizinopril

• * Nežiaduci vývoj hepatitídy vedúci k zlyhaniu pečene bol u pacientov hlásený veľmi zriedkavo. Pacienti, liečení kombináciou lizinopril/hy­drochlorotiazid, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, by mali prestať užívať kombináciu lizinopril/hy­drochlorotiazid, a mali by zostať pod lekárskym dohľadom.

• * * Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahrnovať jeden alebo viac z nasledovných: horúčka, vaskulitída, myalgia, artralgia/artri­tída, pozitívne antinukleárne protilátky (ANA), zvýšená rýchlosť sedimentácie červených krviniek (ESR), eozinofília a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita alebo dermatologické prejavy.

Hydrochlorotiazid (frekvencie neznáme)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní u ľudí sú obmedzené údaje. Symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítorom môžu zahrňovať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrat, úzkosť a kašeľ.

Odporúčaná liečba predávkovania je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Akje prítomná hypotenzia, pacient sa má uložiť do protišokovej polohy. Možno tiež zvážiť infúznu liečbu angiotenzínom II a/alebo intravenóznymi katecholamínmi, akje k dispozícii. Pokiaľ k predávkovaniu došlo iba nedávno, je potrebné prijať opatrenia k odstráneniu lizinoprilu (napríklad vyvolanie vracania, laváž žalúdka, podanie absorbentov a síranu sodného). Lizinopril možno odstrániť z cirkulácie hemodialýzou (pozri časť 4.4). Liečba kardiostimulátorom je indikovaná v prípadoch bradykardie, rezistentnej na liečbu. Je nevyhnutné časté monitorovanie vitálnych funkcií, koncentrácie sérových elektrolytov a kreatinínu.

Ďalšie príznaky predávkovania hydrochlorotiazidom sú zvýšená diuréza, depresia vedomia (vrátane kómy), kŕče, paréza, srdcové arytmie a zlyhanie obličiek.

Bradykardia alebo rozsiahle vagové reakcie sa majú liečiť podaním atropínu.

Ak sa tiež podá digitális, hypokaliémia môže zvýrazniť srdcové arytmie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a diuretiká. ATC kód: C09B A03

Diroton plus H produkt s kombináciou fixných dávok, obsahujúci lizinopril, inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a hydrochlorotiazid, tiazidové diuretikum. Obe zložky majú doplňujúci sa spôsob účinku a vykazujú aditívny antihypertenzný účinok.

Lizinopril

Mechanizmus účinku

Lizinopril je inhibítor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), ktorý katalyzuje premenu angiotenzínu I na vazokonstrikčný peptid, angiotenzín II. Angiotenzín II tiež stimuluje vylučovanie aldosterónu z kôry nadobličiek. Inhibícia ACE má za následok zníženie koncentrácií angiotenzínu II, čo vyúsťuje do zníženej vazopresorickej aktivity a zníženej sekrécie aldosterónu. Znížená sekrécia aldosterónu môže vyústiť do zvýšenia koncentrácie draslíka v plazme.

Farmakodynamické účinky

Hoci sa predpokladá, že mechanizmus, ktorým lizinopril znižuje krvný tlak je primárne potlačenie systému renín-angiotenzín-aldosterón, pôsobí lizinopril antihypertenzne aj u pacientov s nízko renínovou hypertenziou. ACE je identický s kininázou II, enzýmom, ktorý degraduje bradykinín. Ešte sa musí objasniť, či pri terapeutickom účinku lizinoprilu hrajú úlohu zvýšené hladiny bradykinínu, silného vazodilatačného peptidu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém (RAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Hydrochlorotiazid

Mechanizmus účinku

Hydrochlorotiazid je diuretická a antihypertenzná látka. Ovplyvňuje distálny renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov a zvyšuje vylučovanie sodíka a chlóru v približne rovnakých množstvách. Natriurézu môže sprevádzať istá strata draslíka a bikarbonátu. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidov nie je známy.

Farmakodynamické účinky

Tiazidy zvyčajne neovplyvňujú normálny krvný tlak.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súčasné podávanie lizinoprilu a hydrochlorotiazidu má malý alebo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť oboch liečiv. Kombinované tablety sú bioekvivalentné k súčasnému užívaniu oddelených zložiek.

Lizinopril

Absorpcia

Po perorálnom podaní lizinoprilu sa dosahuje vrchol plazmatickej koncentrácie za približne 7 hodín, hoci u pacientov s akútnym infarktom myokardu sa zaznamenala tendencia mierneho predĺženia času potrebného na dosiahnutie maximálnych sérových koncentrácií. Na základe odhalenia v moči, je stredný rozsah absorpcie lizinoprilu približne 25 % s variabilitou medzi pacientmi (6–60 %) vo všetkých skúšaných dávkach (5–80 mg). Absolútna biologická dostupnosť je u pacientov so zlyhaním srdca znížená o približne 16%.

Prítomnosť potravy neovplyvňuje absorpciu lizinoprilu.

Distribúcia

Zdá sa, že lizinopril sa neviaže na iné plazmatické bielkoviny než na cirkulujúci angiotenzín konvertujúci enzým (ACE).

Štúdie na potkanoch naznačujú, že lizinopril prechádza cez hematoencefalickú bariéru slabo.

Eliminácia

Lizinopril sa nemetabolizuje a absorbovaný liek sa vylučuje celkom nezmenený močom.

Po opakovanom podávaní má lizinopril efektívny polčas akumulácie 12,6 hodín. Klírens lizinoprilu je u zdravých jedincov približne 50 ml/min. Znižujúce sa plazmatické koncentrácie vykazujú predĺženú terminálnu fázu, ktorá neprispieva k akumulácii liečiva. Táto terminálna fáza pravdepodobne predstavuje saturačnú väzbu na ACE a nezodpovedá veľkosti dávky.

Porucha funkcie pečene

Porucha funkcie pečene u pacientov s cirhózou spôsobuje zníženie absorpcie lizinoprilu (približne o 30 %, stanovené z obsahu v moči), no v porovnaní so zdravými osobami zvyšuje expozíciu (približne o 50 %) v dôsledku zníženého klírensu.

Porucha funkcie obličiek

Poškodenie renálnych funkcií znižuje elimináciu lizinoprilu, ktorý je vylučovaný obličkami, ale toto zníženie je klinicky významné len vtedy, keď glomerulárna filtrácia je menej ako 30 ml/min.

Tabuľka 1: Farmakokinetické parametre lizinoprilu do rôznych skupín pacientov s renálnym poškodením po podaní dávky v násobkoch 5 mg

• –30 ml/min bolo zvýšenie priemerných AUC 4 až 5-násobné.

Lizinopril možno odstrániť dialýzou. Počas 4 hodín hemodialýzy plazmatické koncentrácie lizinoprilu poklesli priemerne o 60 % s klírensom dialýzy medzi 40 a 55 ml/min.

Zlyhanie srdca

Pacienti so zlyhaním srdca majú v porovnaní so zdravými jedincami väčšiu expozíciu lizinoprilu (zvýšenie AUC o približne 125 %), avšak podľa lizinoprilu, odhaleného v moči majú oproti zdravým subjektom zníženú absorpciu o približne 16 %.

Starší ľudia

Starší pacienti majú v porovnaní s mladšími pacientmi vyššie hladiny v krvi a vyššie hladiny plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase (zvýšenú približne o 60 %).

Hydrochlorotiazid

Pri sledovaní plazmatických hladín v priebehu najmenej 24 hodín sa biologický polčas pohyboval medzi 5,6 a 14,8 hodín.

Najmenej 61 % dávky sa vylúči nezmenených do 24 hodín. Po perorálnom podaní hydrochlorotiazidu sa diuréza začína do 2 hodín, vrcholí za približne 4 hodiny a pretrváva 6 až 12 hodín.

Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, ale nie cez hematoencefalickú bariéru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Lizinopril aj hydrochlorotiazid sú lieky, pri ktorých sa získali rozsiahle klinické skúsenosti, a to jednotlivo, ako aj v kombinácii. Všetky relevantné informácie pre predpisujúceho lekára poskytuje súhrn charakteristických vlastností lieku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Pomocné látky

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety

manitol (E 421)

indigokarmín (E 132) kukuričný škrob predželatínovaný škrob, kukuričný dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný) magnéziumstearát

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

manitol (E 421)

indigokarmín (E 132)

žltý oxid železa (E 172) kukuričný škrob predželatínovaný škrob, kukuričný dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný) magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené do PVC/Al blistrov po 10 tabliet. V kartónovej škatuľke sú 3 blistre.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi út. 19–21

1103 Budapešť, Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: 58/0618/08-S

Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety: 58/0619/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.11.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18.09.2013