DOLTEN RETARD 50 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

DOLTEN RETARD 50 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

DOLTEN RETARD 100 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

DOLTEN RETARD 150 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 58,24 mg tapentadólium-chloridu, čo zodpovedá 50 mg tapentadolu.

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 116,48 mg tapentadólium-chloridu, čo zodpovedá 100 mg tapentadolu.

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 174,72 mg tapentadólium-chloridu, čo zodpovedá 150 mg tapentadolu.

Pomocné látky so známym účinkom: monohydrát laktózy.

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 2,825 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

50 mg: broskyňové, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety s vyrazeným „D“ na jednej strane a hladké na druhej strane s rozmermi 15 x 7 mm

100 mg: žlté, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety s vyrazeným „C“ na jednej strane a hladké na druhej strane s rozmermi 15 x 7 mm

150 mg: hnedé, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety s vyrazeným „E“ na jednej strane a hladké na druhej strane s rozmermi 15 x 7 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

DOLTEN RETARD je indikovaný na liečbu:

• silnej chronickej bolesti u dospelých, ktorú možno primerane tlmiť len opiodnými analgetikami.
• silnej chronickej bolesti u detí od 6 rokov a dospievajúcich, ktorú možno primerane tlmiť len opioidnými analgetikami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávkovací režim sa má určiť individuálne podľa závažnosti liečenej bolesti, predošlej skúsenosti s liečbou a možnosti sledovať pacienta.

DOLTEN RETARD sa má užívať dvakrát denne, približne každých 12 hodín.

DOLTEN RETARD je dostupný je dostupný len ako 50 mg, 100 mg a 150 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním. Pre dávky, ktoré nie je možné dosiahnuť týmito silami, sú k dispozícii iné lieky s predĺženým uvoľňovaním tapentadolu.

Dospelí

Začiatok liečby

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti neužívajú opioidné analgetiká

Pacienti majú začať liečbu jednorazovou dávkou 50 mg tapentadolu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sa podávajú dvakrát denne.

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidné analgetiká

Pri prechode z opioidov na DOLTEN RETARD a výbere počiatočnej dávky sa má vziať do úvahy povaha predošlého lieku, jeho podávanie a jeho priemerná denná dávka. Vyššie úvodné dávky lieku DOLTEN RETARD môžu byť potrebné u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidy, v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívajú opioidy pred začatím liečby liekom DOLTEN RETARD.

Titrácia a udržiavacia liečba

Po začatí liečby sa má dávka individuálne titrovať pod starostlivým dohľadom ošetrujúceho lekára až na úroveň, ktorá poskytuje adekvátnu analgéziu pri minimálnych nežiaducich účinkoch. Skúsenosti z klinických skúšaní preukázali, že na dosiahnutie adekvátnej kontroly je u väčšiny pacientov vhodný titračný režim, pri ktorom sa zvyšuje dávka tapentadolu každé 3 dni o jednu 50 mg tabletu tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním užívanú dvakrát denne.

Pri úpravách dávky na dosiahnutie individuálnych požiadaviek pacienta možno použiť aj 25 mg tablety tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním.

Celkové denné dávky lieku DOLTEN RETARD vyššie ako 500 mg tapentadolu sa neštudovali, a preto sa neodporúčajú.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa účinnosť tapentadolu v kontrolovaných klinických štúdiách neskúmala, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje (pozri časť 5.2). DOLTEN RETARD sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Liečba týchto pacientov sa má začať s najnižšou dostupnou dávkou, t.j. s jednou 25 mg tabletou tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním a nemá sa podávať častejšie než jedenkrát za 24 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 50 mg tableta tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním. Pri ďalšej liečbe sa má prihliadať na udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Tapentadol sa neštudoval u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, a preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (osoby vo veku 65 rokov a staršie)

Vo všeobecnosti sa u starších pacientov nevyžaduje úprava dávkovania. U starších pacientov je však vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnych a hepatálnych funkcií, a preto sa odporúča venovať pozornosť výberu dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrická populácia

Odporúčaná dávka pre deti závisí od veku a telesnej hmotnosti.

Začiatok liečby

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti neužívajú opioidné analgetiká

Pre deti a dospievajúcich vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov je odporúčaná počiatočná dávka 1,5 mg na kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva každých 12 hodín. Napriek tomu sa nemá prekročiť počiatočná dávka 50 mg. Z dostupných síl tabliet sa má za počiatočnú dávku považovať buď 25 mg alebo 50 mg.

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidné analgetiká

Pri prechode z opioidov na tapentadol a výbere počiatočnej dávky sa má vziať do úvahy povaha predošlého lieku, jeho podávanie a jeho priemerná denná dávka. Vyššie úvodné dávky tapentadolu môžu byť potrebné u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidy, v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívajú opioidy pred začatím liečby tapentadolom.

Titrácia a udržiavacia liečba

Po začatí liečby sa má dávka individuálne titrovať pod starostlivým dohľadom ošetrujúceho lekára až na úroveň, ktorá poskytuje adekvátnu analgéziu pri minimálnych nežiaducich účinkoch so zvýšením dávky o 25 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg alebo so zvýšením dávky o 25 mg alebo 50 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou > 40 kg minimálne po 2 dňoch od posledného zvýšenia dávky.

Maximálna odporúčaná dávka je 3,5 mg na kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva každých 12 hodín. Podľa uváženia predpisujúceho lekára sa na dosiahnutie optimálnej dávky v rámci všeobecne odporúčaného rozsahu dávok (1,5 mg/kg až 3,5 mg/kg) majú zohľadniť dostupné sily tabliet. Celková dávka 500 mg denne, t.j. 250 mg podávaná každých 12 hodín, sa nesmie prekročiť. U jednotlivých pacientov sa preukázal prínos po podaní dávok až do 1,0 mg/kg.

Porucha funkcie obličiek

Tapentadol sa neštudoval u detí a dospievajúcich s poruchou funkcie obličiek, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Tapentadol sa neštudoval u detí a dospievajúcich s poruchou funkcie pečene, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Bezpečnosť a účinnosť tapentadolu u detí do 6 rokov nebola stanovená. Použitie tapentadolu sa preto v tejto populácii neodporúča.

Spôsob podávania

DOLTEN RETARD je na perorálne použitie

DOLTEN RETARD sa má kvôli zabezpečeniu predĺženého uvoľňovania užívať vcelku, nemá sa deliť ani žuvať. DOLTEN RETARD sa má zapiť dostatočným množstvom tekutiny.

DOLTEN RETARD sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Obal (matrix) tablety s obsahom tapentadolu sa nemusí úplne stráviť, a preto sa môže vylučovať a byť viditeľný v stolici pacienta. Tento nález však nemá žiadny klinický význam, pretože liečivo sa už z tablety absorbovalo.

Ciele liečby a ukončenie liečby

Pred začatím liečby liekom DOLTEN RETARD sa má spolu s pacientom dohodnúť stratégia liečby vrátane trvania liečby, cieľov liečby a plán ukončenia liečby, v súlade s usmerneniami pre liečbu bolesti. Počas liečby má byť častý kontakt medzi lekárom a pacientom na zhodnotenie potreby pokračovania liečby, zváženie ukončenia liečby a v prípade potreby úpravy dávkovania. Keď pacient už liečbu liekom DOLTEN RETARD nepotrebuje, môže byť vhodné znižovať dávku postupne, aby sa predišlo abstinenčným príznakom. Ak chýba dostatočná kontrola bolesti, má sa zvážiť možnosť hyperalgézie, tolerancie a progresie primárneho ochorenia (pozri časť 4.4).

Trvanie liečby

DOLTEN RETARD sa nemá používať dlhšie, ako je potrebné.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na tapentadol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V situáciách, keď sú kontraindikované liečivá s agonistickou aktivitou na μ-opioidných receptoroch, t.j. u pacientov so signifikantnou respiračnou depresiou (v podmienkach kedy pacient nie je monitorovaný alebo pri absencii resuscitačného vybavenia) a u pacientov s akútnou alebo ťažkou bronchiálnou astmou alebo hyperkapniou.

U každého pacienta, ktorý má alebo je podozrenie, že má paralytický ileus.

U pacientov s akútnou intoxikáciou alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami alebo psychotropnými liekmi (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tolerancia a porucha užívania opioidov (zneužívanie a závislosť)

Pri opakovanom podávaní opioidov ako je tapentadol, sa môže vyvinúť tolerancia, fyzická a psychická závislosť a porucha používania opioidov (opioid use disorder, OUD). Vyššia dávka a dlhšie trvanie liečby opioidmi môžu zvýšiť riziko vzniku OUD. Zneužitie alebo úmyselné nesprávne používanie opioidov môže viesť k predávkovaniu a/alebo úmrtiu. Riziko vzniku OUD je zvýšené u pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou (rodičia alebo súrodenci) porúch súvisiacich

s používaním návykových látok (vrátane poruchy užívania alkoholu), u súčasných používateľov tabaku alebo u pacientov s inými poruchami duševného zdravia (napr. s veľkou depresiou, úzkosťou a poruchami osobnosti) v osobnej anamnéze.

Pred začatím liečby tapentadolom a počas liečby sa majú dohodnúť s pacientom ciele liečby a plán ukončenia liečby (pozri časť 4.2). Pred liečbou a počas nej má byť pacient informovaný tiež o rizikách a prejavoch OUD. Ak sa tieto prejavy vyskytnú, pacientov je potrebné poučiť, aby kontaktovali svojho lekára.

U pacientov je potrebné sledovať prejavy správania pri vyhľadávaní lieku (napr. príliš skoré žiadosti o doplnenie). To zahŕňa prehľad súbežného užívania opioidov a psychoaktívnych liekov (ako sú benzodiazepíny). U pacientov s prejavmi a príznakmi OUD je potrebné zvážiť konzultáciu s odborníkom na závislosti.

Po opakovanom podaní tapentadolu majú byť lekári ostražití z dôvodu abstinenčných príznakov a majú sa vyhnúť náhlemu ukončeniu liečby (pozri časť 4.2 a časť 4.8).

Riziko súbežného používania sedatívnych liekov, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné látky

Súbežné používanie tapentadolu a sedatívnych liekov, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné látky, môže viesť k sedácii, respiračnej depresii, kóme a smrti. Vzhľadom na tieto riziká má byť predpisovanie súbežne so sedatívnymi liekmi vyhradené pre pacientov, u ktorých nie je možné použiť iné možnosti liečby. V prípade, že sa prijme rozhodnutie predpísať tapentadol súbežne so sedatívnymi liekmi, je potrebné zvážiť zníženie dávky jedného alebo obidvoch liekov a dĺžka súbežnej liečby má byť čo najkratšia.

U pacientov je potrebné dôsledne sledovať výskyt prejavov a príznakov respiračnej depresie a sedácie. V tejto súvislosti sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov o tom, aby na tieto príznaky pamätali (pozri časť 4.5).

Respiračná depresia

Pri vysokých dávkach alebo u pacientov citlivých na agonistov μ-opioidných receptorov môže tapentadol vyvolať od dávky závislú respiračnú depresiu. Preto sa má tapentadol podávať s obozretnosťou u pacientov s poškodenými respiračnými funkciami. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie alternatívnych analgetík nepôsobiacich ako agonisty μ-opioidných receptorov a tapentadol sa u týchto pacientov má použiť len pod starostlivým lekárskym dohľadom a v najnižšej účinnej dávke. Ak dôjde k respiračnej depresii, lieči sa ako každá iná agonistami μ- opioidných receptorov indukovaná respiračná depresia (pozri časť 4.9).

Poranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak

Tapentadol sa nemá používať u pacientov, ktorí môžu byť obzvlášť citliví na intrakraniálne účinky zadržiavania oxidu uhličitého, ako sú pacienti s potvrdeným zvýšeným intrakraniálnym tlakom, poruchami vedomia alebo v kóme. Analgetiká s agonistickým pôsobením na μ-opioidné receptory môžu maskovať klinický priebeh úrazu hlavy. Tapentadol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poraneniami hlavy a nádormi mozgu.

Záchvaty

Tapentadol sa nehodnotil systematicky u pacientov so záchvatovým ochorením, pretože títo pacienti boli z klinických štúdií vylúčení. Rovnako ako ostatné agonisty μ-opioidných receptorov, ani tapentadol sa neodporúča u pacientov so záchvatovým ochorením v anamnéze alebo pri akomkoľvek stave, ktorý zvyšuje riziko vzniku záchvatov u pacienta. Okrem toho, tapentadol môže zvýšiť riziko záchvatu u pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré znižujú prahovú hodnotu vzniku záchvatov (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa účinnosť tapentadolu v klinických skúšaniach nehodnotila, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Pacienti s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene vykazovali 2-násobne, resp. 4,5-násobne vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Tapentadol sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2), najmä na začiatku liečby.

Tapentadol sa neštudoval u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie pri ochoreniach pankreasu/biliárneho traktu

Liečivá pôsobiace ako agonisty μ-opioidných receptorov môžu vyvolať spazmus Oddiho sfinkteru. U pacientov s ochorením biliárneho traktu vrátane akútnej pankreatitídy sa má tapentadol používať s opatrnosťou.

Poruchy dýchania súvisiace so spánkom

Opioidy môžu spôsobiť poruchy dýchania súvisiace so spánkom vrátane centrálneho spánkového apnoe (CSA) a hypoxémie spojenej so spánkom. Užívanie opioidov zvyšuje riziko CSA v závislosti od dávky. U pacientov s CSA zvážte zníženie celkovej dávky opioidov.

Zmiešané agonisty/antagonisty opioidných receptorov

Pri kombinovanom podávaní tapentadolu so zmiešanými agonistami/antagonistami opioidných receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných μ –receptorov (ako je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne. Pacienti, ktorým sa dlhodobo podáva buprenorfín na liečbu závislosti od opioidov, majú byť v prípade, ak je u nich nutné z dôvodu liečby akútnej bolesti začať podávanie úplných agonistov μ – receptorov (ako je tapentadol), prestavení na alternatívnu liečbu (napr. s dočasným vysadením buprenorfínu). Hlásilo sa, že pri súčasnom podávaní s buprenorfínom je potrebné podávať vyššie dávky úplných agonistov μ –receptorov, a za týchto okolností je potrebné starostlivé sledovanie výskytu nežiaducich príhod, ako je útlm dýchania.

Pediatrická populácia

Pre deti platia rovnaké upozornenia a opatrenia pri používaní tapentadolu s nasledovnými dodatočnými pokynmi:

Tapentadol sa neskúmal u detí vo veku do 6 rokov (pozri časť 4.1 a 4.2), preto sa použitie v tejto populácii neodporúča.

Tapentadol sa systematicky nehodnotil u detí a dospievajúcich s obezitou, preto sa majú pediatrickí pacienti s obezitou dôkladne sledovať a odporúčaná maximálna dávka sa nesmie prekročiť.

Tapentadol sa neštudoval u detí a dospievajúcich s poruchou funkcie obličiek alebo pečene, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

DOLTEN RETARD tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Centrálne pôsobiace lieky/lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém (CNS) vrátane alkoholu a omamných látok s tlmivým účinkom na CNS

Súbežné používanie tapentadolu s liekmi, ako sú benzodiazepíny alebo iné liečivá s tlmivým účinkom na dýchanie alebo CNS (iné opioidy, antitusiká alebo substitučné liečby, barbituráty, antipsychotiká, H1-antihistaminiká, alkohol) zvyšuje riziko sedácie, respiračnej depresie, kómy a smrti z dôvodu aditívneho tlmivého účinku na CNS. Preto v prípade, že sa uvažuje o liečbe kombináciou tapentadolu s liečivom s tlmivým účinkom na dýchanie alebo CNS, je potrebné zvážiť zníženie dávky jedného alebo obidvoch liekov a dĺžka súbežného používania má byť obmedzená (pozri časť 4.4).

Súbežné užívanie opioidov a gabapentinoidov (gabapentínu a pregabalínu) zvyšuje riziko predávkovania opioidmi, respiračnej depresie a úmrtia.

Zmiešané agonisty/antagonisty opioidných receptorov

Pri kombinovanom podávaní tapentadolu so zmiešanými agonistami/antagonistami opioidných μ–receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných μ –receptorov (ako je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne (pozri tiež časť 4.4).

Tapentadol môže vyvolať kŕče a zvýšiť riziko vzniku kŕčov vyvolaných selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricyklickými antidepresívami, antipsychotikami a inými liekmi, ktoré znižujú prahovú hodnotu vzniku záchvatov.

Bol hlásený výskyt sérotonínového syndrómu v časovej súvislosti s terapeutickým použitím tapentadolu v kombinácii so sérotonínergickými liekmi, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) a tricyklické antidepresíva.

Výskyt sérotonínového syndrómu je pravdepodobný, ak sa pozoruje jeden z nasledovných príznakov:

• Spontánny klonický kŕč
• Indukovateľný alebo očný klonický kŕč s agitáciou alebo diaforézou
• Tras a hyperreflexia
• Hypertónia a telesná teplota > 38 °C a indukovateľný očný klonický kŕč.

Vysadenie sérotonínergických liekov zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Tapentadol sa z organizmu vylučuje predovšetkým konjugáciou s kyselinou glukurónovou pomocou uridíndifosfáttransferázy (UGT), najmä jej izoforiem UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Súbežné podávanie so silným inhibítormi týchto izoenzýmov (napr. ketokonazol, flukonazol, kyselina meklofenamová) môže preto viesť k zvýšenej systémovej expozícii tapentadolu (pozri časť 5.2).

U pacientov liečených tapentadolom je potrebná zvýšená opatrnosť pri začatí alebo ukončení súbežne podávaných liekov so silným indukčným enzymatickým účinkom (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)), pretože to môže viesť k zníženiu účinnosti alebo k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov.

Liečba tapentadolom sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (MAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežiaducim kardiovaskulárnym príhodám, ako je hypertenzná kríza.

Súbežné podávanie tapentadolu s anticholinergikami alebo liekmi s anticholinergickou aktivitou (napr. tricyklické antidepresíva, antihistaminiká, antipsychotiká, svalové relaxanciá, antiparkinsoniká) môže viesť k zosilneniu anticholinergických nežiaducich účinkov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je iba veľmi obmedzené množstvo údajov o použití u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Pri dávkach vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita (účinky na opioidné

μ–receptory v CNS v dôsledku podania vyšších než terapeutických dávok). Pri koncentráciách zatiaľ nevyvolávajúcich nežiaduce účinky u matky sa však už zistili účinky na postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Tapentadol sa má v gravidite používať len v prípade, ak potenciálny prínos prevyšuje nad potenciálnym rizikom pre plod. Dlhodobé používanie opioidov u matky počas gravidity súbežne vystavuje účinku aj plod. U novorodenca sa môže následne objaviť syndróm z vysadenia (neonatal withdrawal syndrome, NOWS). Novorodenecký syndróm z vysadenia opioidov môže byť život ohrozujúci, ak sa nerozpozná a nelieči. Pre novorodenca má byť ľahko dostupné antidotum.

Prvá doba pôrodná a pôrod

Účinok tapentadolu na priebeh pôrodu u ľudí nie je známy. Použitie tapentadolu u žien v čase pôrodu alebo tesne pred ním sa neodporúča. U novorodencov, ktorých matky užívali tapentadol, sa má sledovať prípadný útlm dýchania spôsobený agonistickou aktivitou tapentadolu na μ-opioidných receptoroch.

Dojčenie

Nie sú dostupné žiadne informácie o vylučovaní tapentadolu do ľudského mlieka. Závery štúdie s potkaními mláďatami kŕmenými samicami po podaní tapentadolu poukazujú na vylučovanie tapentadolu do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je preto možné vylúčiť riziko pre dojčatá. Tapentadol sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch tapentadolu na fertilitu u ľudí. V štúdii fertility a skorého embryonálneho vývoja sa pozorovali žiadne účinky na reprodukčné parametre u samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tapentadol môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže nepriaznivo ovplyvniť funkcie centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8). To sa má očakávať najmä na začiatku liečby, pri akejkoľvek zmene dávkovania, a tiež v kombinácii s alkoholom alebo trankvilizérmi (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť upozornení, či môžu viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách s tapentadolom sa u pacientov vyskytovali nežiaduce účinky prevažne miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie nežiaduce účinky postihovali gastrointestinálny a centrálny nervový systém (nauzea, závrat, zápcha, bolesť hlavy a somnolencia).

V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa zistili v klinických skúšaniach s tapentadolom a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Uvádzajú sa podľa druhu a frekvencie.

Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V klinických skúšaniach s tapentadolom s expozíciou pacienta až do 1 roka sa po náhlom ukončení liečby preukázal malý výskyt abstinenčných príznakov a pokiaľ sa objavili, boli vo všeobecnosti klasifikované ako mierne. Napriek tomu majú byť lekári pozorní voči prejavom abstinenčných príznakov (pozri časť 4.2) a pri ich výskyte pacienta primerane liečiť.

Riziko samovražedných myšlienok a spáchaných samovrážd je vyššie u pacientov, ktorí majú chronickú bolesť. Okrem toho sa lieky s výrazným vplyvom na monoaminergický systém spájali so zvýšeným rizikom samovrážd u pacientov, ktorí mali depresie, najmä na začiatku liečby. Údaje o tapentadole z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh neposkytujú dôkaz zvýšenia tohto rizika.

Pediatrická populácia

Očakáva sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich liečených tapentadolom budú rovnaké ako u dospelých liečených tapentadolom. Z ukončeného pediatrického skúšania sa nezistili žiadne nové bezpečnostné problémy v žiadnej zo skúmaných vekových podskupín. U detí užívajúcich PR (prolonged-release, predĺžené uvoľňovanie) formu tapentadolu sú dostupné obmedzené údaje z klinického skúšania týkajúce sa abstinenčných príznakov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Skúsenosti s predávkovaním tapentadolom u ľudí sú obmedzené. Predklinické údaje naznačujú, že pri intoxikácii tapentadolom možno očakávať príznaky podobné tým, ktoré vyvolávajú ostatné centrálne pôsobiace analgetiká s agonistickým pôsobením na μ-opioidných receptoroch. V podstate tieto príznaky podľa klinického stavu zahŕňajú najmä miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm až zastavenie dýchania, ktoré môže byť smrteľné.

Liečba

Liečba predávkovania sa má zamerať na liečbu príznakov μ-opioidného agonizmu. Pri podozrení na predávkovanie tapentadolom sa má zásadná pozornosť venovať udržaniu priechodnosti dýchacích ciest a zavedeniu asistovanej alebo kontrolovanej ventilácie.

Čisté antagonisty opioidných receptorov, ako je naloxón, sú špecifickými antidotami pri útlme dýchania vyvolaného predávkovaním opioidmi. Respiračný útlm po predávkovaní môže trvať dlhšie ako účinok antagonistov opioidných receptorov. Podávanie antagonistov opioidných receptorov po predávkovaní opioidmi nenahrádza nepretržité sledovanie priechodnosti dýchacích ciest, dýchania a obehu. Ak je odpoveď na antagonistu opioidných receptorov nedostatočná alebo je krátka, má sa podľa pokynov výrobcu lieku podať ďalšia dávka antagonistu (napr. naloxón).

Na elimináciu neabsorbovaného liečiva možno zvážiť gastrointestinálnu dekontamináciu. O eliminácii neabsorbovaného liečiva z gastrointestinálneho traktu aktívnym uhlím alebo výplachom žalúdka možno uvažovať do 2 hodín od požitia. Pred pokusom o gastrointestinálnu dekontamináciu je potrebné venovať pozornosť zaisteniu priechodnosti dýchacích ciest.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, opioidy, iné opioidy ATC kód: N02AX06.

Mechamizmus účinku a farmakodynamické účinky

Tapentadol je silné analgetikum s agonistickým pôsobením na μ-opioidné receptory a s inhibičnými účinkami na spätné vychytávanie noradrenalínu. Tapentadol pôsobí analgeticky priamo bez farmakologicky aktívneho metabolitu.

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických skúšaniach s tabletami tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov so stavmi nemalígnej nociceptívnej a neuropatickej chronickej bolesti ako aj chronickej bolesti súvisiacej s tumormi.

Štúdie bolesti spôsobenej osteoartrózou a chronickou bolesťou v dolnej časti chrbta preukázali podobnú analgetickú účinnosť tapentadolu ako porovnávacieho silného opioidu. V štúdii s pacientmi s bolestivou diabetickou periférnou neuropatiou sa tapentadol odlišoval od placeba použitého ako komparátor.

Účinky na kardiovaskulárny systém: pri podrobnom skúšaní QT intervalu u ľudí sa nepreukázal žiadny účinok terapeutických a supraterapeutických dávok tapentadolu na QT interval. Podobne tapentadol nemal relevantný účinok na ostatné parametre EKG (srdcová frekvencia, PR interval, dĺžka QRS, tvar T-vlny alebo U-vlny).

Pediatrická populácia

Rozšírenie indikácie pre deti vo veku > 6 rokov je založené na extrapolácii porovnávajúcej expozície, ktorá je podporená simuláciami použitím popPK modelu. Pri odporúčaných dávkach u detí sa dosiahne podobná expozícia tapentadolu ako u dospelých.

Vykonala sa jedna randomizovaná, aktívne kontrolovaná, otvorená štúdia non-inferiority (KF5503/66) so 69 deťmi vo veku 6 až menej ako 18 rokov, ktoré mali silnú bolesť, pri ktorej sa očakávalo, že si bude vyžadovať liečbu opioidmi minimálne 14 dní. 45 z týchto detí bolo randomizovaných na užívanie tapentadolu PR. Deti sa liečili dávkami upravenými podľa telesnej hmotnosti medzi 25 mg a 250 mg tapentadolu PR dvakrát denne alebo dávkami zodpovedajúcimi komparátorovi počas 14- dňového obdobia liečby. U týchto detí bol bezpečnostný profil tapentadolu PR porovnateľný s komparátorom a podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých liečených tapentadolom PR. Bezpečnostný profil tapentadolu PR bol zachovaný u 9 detí počas otvoreného predĺženia obdobia štúdie až do jedného roka.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Vykonali sa dve štúdie po uvedení lieku na trh zamerané na praktické používanie tapentadolu. Účinnosť tabliet tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním sa overovala v multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami s pacientmi s neuropatickým komponentom bolesti chrbtice v lumbálnej časti. Zmiernenia priemernej intenzity bolesti boli podobné v skupine liečenej tapentadolom a v skupine liečenej komparátorom, t.j. užívanie kombinácie tabliet tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním a tabliet pregabalínu s okamžitým uvoľňovaním.

V otvorenom, multicentrickom, randomizovanom klinickom skúšaní s pacientmi s neuropatickým komponentom ťažkej chronickej bolesti chrbtice v lumbálnej časti sa tablety tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním spájali so signifikantnými zmierneniami priemernej intenzity bolesti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Priemerná biologická dostupnosť je po podaní jednorazovej dávky tapentadolu (nalačno) kvôli rozsiahlemu metabolizmu prvého priechodu pečeňou približne 32 %. Maximálne koncentrácie tapentadolu v sére sú pozorované 3 až 6 hodín po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Od dávky závislé nárasty hodnôt AUC sa pozorovali po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním v dávkach presahujúcich rozmedzie terapeutických dávok.

Štúdie s opakovanými dávkami s dávkovaním dvakrát denne s použitím 86 mg a 172 mg tapentadolu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním ukázali mieru kumulácie pre pôvodné liečivo približne 1,5; ktorá je daná predovšetkým dávkovacím intervalom a zdanlivým polčasom tapentadolu. Rovnovážne koncentrácie tapentadolu v sére sa dosiahnu na druhý deň liečby.

Vplyv jedla

Po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov sa hodnoty AUC zvýšili o 8 % a C_max o 18 %. Toto zvýšenie spadá do normálnej interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov tapentadolu, a preto sa nepovažuje za klinicky relevantné. Tapentadol sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Tapentadol sa v organizme rozsiahlo distribuuje. Po intravenóznom podaní je distribučný objem tapentadolu 540 ± 98 l. Väzba na sérové proteíny je nízka, a to približne 20 %.

Biotransformácia

Tapentadol sa u ľudí rozsiahle metabolizuje. Metabolizuje sa asi 97 % pôvodného liečiva.

Hlavnou cestou metabolizmu tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou s tvorbou glukuronidov.

Po perorálnom podaní sa asi 70 % dávky vylučuje močom vo forme konjugátov (55 % glukuronidov a 15 % sulfátu tapentadolu). Najdôležitejší enzým, ktorý sa zúčastňuje glukuronidácie, je uridíndifosfát-glukuronyltransferáza (UGT), najmä jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkom 3 % liečiva sa vylučujú močom v nezmenenej podobe. Okrem toho sa tapentadol metabolizuje na N- demetyltapentadol (13 %) prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19 a na hydroxytapentadol (2 %) prostredníctvom CYP2D6 a tie sa potom ďalej metabolizujú konjugáciou.

Metabolizmus liečiva prostredníctvom cytochrómu P450 má preto menšiu dôležitosť ako glukuronidácia.

Žiadny z metabolitov neprispieva k analgetickému účinku lieku.

Eliminácia

Tapentadol a jeho metabolity sa vylučujú takmer výhradne obličkami (99 %). Celkový klírens je 1 530 ± 177 ml/min. Terminálny polčas je po perorálnom podaní v priemere 5 - 6 hodín.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Priemerná expozícia (AUC) tapentadolu je u starších pacientov (vo veku 65 – 78 rokov) v porovnaní s mladými dospelými pacientmi (vo veku 19 – 43 rokov) podobná, v skupine starších pacientov sa v porovnaní s mladými dospelými pacientmi pozorovala o 16 % nižšia priemerná C_max.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s rôznym stupňom renálnej funkcie (od normálnej funkcie až po jej závažnú poruchu) bola AUC a Cmax porovnateľná. So zvyšujúcim sa stupňom poruchy funkcie obličiek sa naopak pozorovala narastajúca expozícia (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5-krát, resp. 2,5- a 5,5-krát vyššia ako u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene viedlo podanie tapentadolu k vyšším expozíciám a sérovým hladinám tapentadolu ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Pomery farmakokinetických parametrov tapentadolu v skupine s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou pečene boli 1,7 a 4,2 pre AUC; 1,4 a 2,5 pre C_max a 1,2 a 1,4 pre t_1/2. Stupeň tvorby tapentadol-O-glukuronidu bol nižší u pacientov s vyšším stupňom poruchy funkcie pečene.

Farmakokinetické interakcie

Tapentadol sa metabolizuje najmä glukuronidáciou a len malé množstvo sa metabolizuje oxidáciou. Keďže glukuronidácia je systém s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, ktorý sa ľahko nepresýti ani v čase ochorenia a keďže terapeutické koncentrácie liečiva sú všeobecne nižšie ako koncentrácie potrebné pre prípadnú inhibíciu glukuronidácie, akékoľvek klinicky relevantné interakcie vyvolané glukuronidáciou nie sú pravdepodobné.

V klinických štúdiách farmakokinetických interakcií liečiv sa skúmal prípadný vplyv paracetamolu, naproxénu, kyseliny acetylsalicylovej a probenecidu na glukuronidáciu tapentadolu. V klinických štúdiách s naproxénom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) a s probenecidom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) sa preukázalo zvýšenie AUC tapentadolu o 17 %, resp. o 57 %. Celkovo sa v týchto štúdiách nepozoroval žiadny klinický relevantný účinok na sérové koncentrácie tapentadolu.

Okrem toho sa vykonali štúdie interakcií tapentadolu s metoklopramidom a omeprazolom pre zistenie prípadného vplyvu týchto liečiv na absorpciu tapentadolu. Tieto štúdie rovnako nepreukázali žiadne klinicky relevantné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.

Štúdie in vitro neodhalili žiadny potenciál tapentadolu inhibovať alebo indukovať enzýmy cytochrómu P450. Klinicky relevantné interakcie sprostredkované systémom cytochrómu P450 sú preto nepravdepodobné.

Väzba tapentadolu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 20 %). Preto je pravdepodobnosť výskytu farmakokinetických liekových interakcií v dôsledku substitúcie na väzbových miestach proteínov nízka.

Pediatrická populácia

Absorpcia

Pri použití dávkovania upraveného podľa telesnej hmotnosti boli priemerné sérové koncentrácie tapentadolu pozorované u pediatrickej populácie v rozsahu koncentrácií pozorovaných u dospelých osôb.

Vplyv jedla

S deťmi a dospievajúcimi sa nevykonalo špecializované skúšanie účinku jedla. V skúšaní fázy II/III vykonanom s deťmi a dospievajúcimi sa tapentadol podával bez ohľadu na príjem potravy. Na základe údajov o účinnosti získaných počas skúšania s deťmi a dospievajúcimi sa účinok jedla nepreukázal ako klinicky významný. Tapentadol sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol priemerný (± SD) zdanlivý distribučný objem (V/F) tapentadolu po perorálnom podaní tabliet tapentadolu PR u pediatrických pacientov 528 l (± 227 l) u detí vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov a 795 l (± 220 l) u detí vo veku od 12 rokov do menej ako 18 rokov.

Biotransformácia

U ľudí vo veku 5 mesiacov alebo starších je metabolizmus tapentadolu rozsiahly.

Eliminácia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol priemerný (± SD) zdanlivý perorálny klírens (CL/F) tapentadolu po perorálnom podaní tabliet tapentadolu PR u pediatrických pacientov 135 l/h (± 51 l/h) u detí vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov a 180 l/h (± 45 l/h) u detí vo veku od 12 rokov do menej ako 18 rokov.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Tapentadol sa neštudoval u detí a dospievajúcich s poruchou funkcie obličiek a pečene.

Farmakokinetické interakcie

U detí a dospievajúcich sa nevykonali špecializované štúdie liekových interakcií

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amesov test nepreukázal genotoxicitu tapentadolu u baktérií. Pri vyšetrení chromozomálneho poškodenia in vitro sa pozorovali nejednoznačné výsledky, avšak pri opakovanom teste boli výsledky jednoznačne negatívne. Pri testovaní tapentadolu až do maximálne tolerovanej dávky a pri použití dvoch cieľových ukazovateľov, chromozómového poškodenia a neplánovanej syntézy DNA, nebol tapentadol genotoxický in vivo. Dlhodobé štúdie na zvieratách nepreukázali možné kancerogénne riziko relevantné pre ľudí.

Tapentadol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ale pri vysokých dávkach bola znížená miera prežitia in utero. Nie je známe, či k tomu došlo prostredníctvom samca alebo samice. Tapentadol nepreukázal žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov po intravenóznej alebo subkutánnej expozícii. Po podaní dávok vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita (účinky na μ-opidoiné receptory v CNS súvisiace s podaním dávok vyšších ako je terapeutické rozmedzie). Po intravenóznej dávke sa u potkanov pozorovalo zníženie miery prežitia in utero. Tapentadol vyvolal zvýšenie mortality mláďat F1 u potkanov po priamej expozícii prostredníctvom mlieka medzi 1. až 4. dňom po pôrode už v dávkach, ktoré nevyvolali toxicitu u matky. Nepozorovali sa žiadne účinky na neurobehaviorálne parametre.

Vylučovanie do materského mlieka sa sledovalo u mláďat potkanov kŕmených samicami užívajúcimi tapentadol. Tapentadol a tapentadol-O-glukuronid pôsobil na mláďatá v závislosti od dávky. Z toho vyplýva, že sa tapentadol do mlieka vylučuje.

Juvenilné potkany sa liečili od 6. dňa po pôrode do 90. dňa, čo pokrýva obdobie vývoja zodpovedajúce dojčenskému veku, detstvu a dospievaniu u ľudí. Počas prvých 3 dní liečby sa pozoroval číselne vyšší výskyt mortality pri dávkach ≥ 25 mg/kg/deň s plazmatickou expozíciou tapentadolu na najnižšej hladine s pozorovateľnými nežiaducimi účinkami (LOAEL, lowest observed adverse effect level) porovnateľnej s predpokladanou klinickou plazmatickou expozíciou u detí.

Tapentadol bol dobre tolerovaný u mláďat starších ako 10 dní. Nezistili sa žiadne klinické prejavy súvisiace s liečbou, účinky na telesnú hmotnosť, konzumáciu potravy, vývoj pred odstavením alebo reprodukčný vývoj, rast dlhých kostí, motorickú aktivitu, správanie alebo učenie a pamäť. Hmotnosti orgánov a makroskopické alebo mikroskopické hodnotenie neukázali žiadne zmeny súvisiace s liečbou. U liečených zvierat tapentadol neovplyvnil pohlavný vývoj, párenie ani parametre gravidity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

silicifikovaná mikrokryštalická celulóza

hypromelóza E464

stearát horečnatý E470b

Filmový obal

hypromelóza E464

monohydrát laktózy

mastenec E553b

makrogol 6000 E1521

oxid titaničitý E171

propylénglykol E1520

červený oxid železitý E172 (pre sily 50 mg a 150 mg)

žltý oxid železitý E172

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/PE/PVDC-hliníkové blistre.

Veľkosti balenia: 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Street

3011 Limassol

Cyprus

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

DOLTEN RETARD 50 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0132/24-S

DOLTEN RETARD 100 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0133/24-S

DOLTEN RETARD 150 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0134/24-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. júla 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2025