EBRANTIL i.v. 25 - súhrnné informácie

1.  NÁZOV LIEKU

EBRANTIL i.v. 25

EBRANTIL i.v. 50

injekčný a infúzny roztok

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

EBRANTIL i.v. 25

Každá 5 ml ampulka obsahuje 27,35 mg urapidiliumchlo­ridu, čo zodpovedá 25 mg urapidilu.

EBRANTIL i.v. 50

Každá 10 ml ampulka obsahuje 54,70 mg urapidiliumchlo­ridu, čo zodpovedá 50 mg urapidilu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3.  LIEKOVÁ FORMA

Injekčný a infúzny roztok.

Číry bezfarebný roztok.

• 4. KLINICKE ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

• Hypertenzná kríza/ závažná alebo veľmi závažná forma hypertenzie/ refraktérna hypertenzia
• Kontrolovaná hypotenzia počas náhleho vzostupu krvného tlaku počas, a/alebo po chirurgickom zákroku

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

4.3  Kontraindikácie

• – známa precitlivenosť (alergia) na urapidil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• – stenóza istmu aorty, artériovenózny skrat (s výnimkou dialyzačného skratu, ktorý je hemodynamicky nevýznamný)

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom

• – so zlyhaním srdca, ktoré je spôsobené funkčnou poruchou mechanického pôvodu (napr. stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne), pľúcnou embóliou alebo poruchou srdcovej činnosti v dôsledku ochorenia perikardu

• – u detí, pretože sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie v tejto skupine

• – u pacientov s poruchou funkcie pečene

• – u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek

• – u starších pacientov

• – u pacientov súbežne liečených cimetidínom (pozri časť 4.5).

V prípade, že sa iný liek s antihypertenzným účinkom podá skôr, injekcia s urapidilom sa môže následne podať až po určitom čase, kedy účinok predchádzajúceho antihypertenzívneho lieku odznie. a je potrebné dávku zodpovedajúcim spôsobom upraviť.

Urapidil je alfaadrenergný blokátor a preto sa bežne nepoužíva v prvej línii liečby hypertenzie.

Príliš rýchly pokles krvného tlaku môže viesť k bradykardii alebo k zástave srdca.

4.5  Liekové a iné interakcie

Antihypertenzný účinok urapidilu môže byť zosilnený súbežným užívaním alfa-adrenergných blokátorov, vazodilatancií a ďalších antihypertenzív, stavmi spojenými s hypovolémiou (hnačka, vracanie) a s alkoholom.

Súbežné užívanie cimetidínu môže zvýšiť sérové hladiny urapidilu o 15 %.

Kombinovaná liečba s ACE-inhibítormi sa v súčasnosti neodporúča, pretože doteraz nie sú dostupné dostatočné informácie.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže nie je k dispozícii dostatok informácií o používaní urapidilu počas gravidity a urapidil prechádza placentárnou bariérou, jeho použitie sa počas gravidity neodporúča. Je potrebné zvážiť pomer prínosu pre matku a rizika pre plod. Štúdie na zvieratách nepriniesli žiadne dôkazy o poškodení plodu.

Laktácia

Vzhľadom na chýbajúce údaje o vylučovaní urapidilu do materského mlieka, počas liečby urapidilom matky nemajú dojčiť.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Odpovede na liečbu sa vyznačujú interindividuálnou variabilitou, aj keď sa liek užije v súlade

s odporúčaním. Urapidil môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. To platí najmä na začiatku liečby, pri zmene liečby a v kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Väčšina nežiaducich účinkov býva spôsobená veľmi rýchlym poklesom krvného tlaku a vo väčšine prípadov po niekoľkých minútach, ešte počas kvapkovej infúzie spontánne vymizne. V závislosti od závažnosti nežiaducich účinkov sa musí uvažovať o prerušení liečby.

Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie sú uvedené nižšie. Frekvencie sú definované ako:

Veľmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

Psychické poruchy:

• – veľmi zriedkavé: roztržitosť

• – časté: závrat, bolesť hlavy

• – menej časté: palpitácie, tachykardia, bradykardia, pocit tlaku na hrudi (podobné ťažkosti ako pri angíne pektoris)

• – menej časté: únava

• – zriedkavé: nazálna kongescia

• – časté: nauzea

• – menej časté: vracanie

• – menej časté: potenie

• – neznáme: angioedém, žihľavka

• – zriedkavé: alergické reakcie (pruritus, sčervenanie kože, exantém)

• – zriedkavé: priapizmus

• – veľmi zriedkavé: trombocytopénia

Veľmi zriedkavé bolo pozorovanie zníženia počtu krvných doštičiek v časovej súvislosti od užívania urapidilu 30/60/90 mg, aj keď príčinná súvislosť s liečbou urapidilom nebola imunohematolo­gickými vyšetreniami dokázaná.

– menej časté: nepravidelné búšenie srdca

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9  Predávkovanie

Príznaky:

• – cirkulačné príznaky: závraty, porucha ortostatickej regulácie,kolaps

• – príznaky centrálneho nervového systému: únava, spomalená reakčná rýchlosť

4.10   Zneužívanie závislosť na lieku

Urapidil nemá potenciál pre zneužívanie užívania a nevzniká závislosť od lieku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzívum – antagonista alfat-adrenergných receptorov.

ATC skupina: C02C A06

Mechanizmus účinkuUrapidil vedie k zníženiu systolického a diastolického krvného tlaku znížením periférnej rezistencie. Tepová frekvencia zostáva viacmenej konštantná. Srdcový výdaj zostáva nezmenený; srdcový výdaj, ktorý je znížený v dôsledku afterloadu, sa môže zvýšiť.

Urapidil je antihypertenzívum s periférnym (priamo na cievy) aj centrálnym účinkom (ovplyvnenie centrálnych regulačných mechanizmov).

Periférny účinok spočíva v blokáde postsynaptických alfa1-receptorov, ktorej následkom je inhibícia vazokonstrikčných účinkov katecholamínov a vazodilatácia periférnych ciev.

Centrálne urapidil moduluje aktivitu regulačných centier cirkulácie, zabraňuje tak zvýšeniu tonusu sympatiku, resp. zvýšený tonus sympatiku znižuje. Tento účinok je spôsobený stimuláciou 5-HT1A receptorov v predĺženej mieche.

Klinické štúdie

V niekoľkých štúdiách sa preukázalo, že u pacientov s ochorením pľúc, chronickým respiračným zlyhaním (hypoxia a hyperkapnia) a sekundárnou pľúcnou hypertenziou mal urapidil vazodilatačný účinok na pľúcnu cirkuláciu. Nemá negatívny vplyv na ventilačnú funkciu, bronchoreaktivitu ani na výmenu plynov.

Keď je zvýšená pľúcna rezistencia, jej pokles po podanej dávke urapidilu je vyšší ako pokles celkovej periférnej rezistencie.

Nezistilo sa zosilnenie bronchospazmu, nezvyšuje sa sekrécia renínu a aldosterónu. Nepozoroval sa účinok prvej dávky, tachyfylaxia, ani spontánne reakcie.

V klinických štúdiách urapidil nemenil rovnováhu vody/elektrolytov, metabolizmus lipidov, toleranciu k cukrom, pečeňové a obličkové funkcie a/alebo hematologické parametre.

Štúdie z oblasti neurochirurgie preukázali, že počas i.v. aplikácie urapidilu nedochádza k zvýšeniu vnútrolebkového tlaku, ani k žiadnym interferenciám s vnútrolebkovými hemodynamickými parametrami.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnej aplikácii sa vstrebáva až 80–90 % urapidilu v gastrointes­tinálnom trakte.Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne do 4 až 6 hodín po podaní, biologický polčas rozpadu v plazme je približne 4,7 hod (3,3–7,6 hod). Relatívna biologická dostupnosť u lieku s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s perorálne podávaným roztokom je 92 (83 až 103) %. Absolútna biologická dostupnosť u lieku s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s perorálne podávaným roztokom je štandardne 72 (63–80) %.

Po intravenóznom podaní 25 mg urapidilu je pozorovaný dvojfázový nárast koncentrácie urapidilu v krvi (inicializačná ditribučná fáza, terminálna eliminačná fáza). Polčas distribučnej fázy je približne 35 minút. Distribučný objem je 0,8 l/kg (0,6 až 1,2 l/kg). Sérový polčas po intravenóznej injekcii je 2,7 hod 1,8 – 3,9 hod),

Väzba urapidilu na plazmatické bielkoviny (ľudské sérum) in vitro je 80 %. Toto relatívne nízke množstvo urapidilu v plazmatických bielkovinách vysvetľuje fakt, prečo doteraz nie sú známe interakcie medzi urapidilom a liekmi so silnou väzbou na plazmatické bielkoviny.

Distribúcia

Distribučný objem je 0,77 l/kg telesnej hmotnosti. Látka prechádza hematoencefalickom bariérou a preniká do placenty.

Biotransformácia

Urapidil sa metabolizuje prevažne v pečeni. Hlavným metabolitom je urapidil hydroxylovaný v polohe 4 fentanylového kruhu, ktorý nemá výraznú anitihypertenznú aktivitu. Metabolit O-demetylurapidil má rovnakú biologickú aktivitu, ale je k dispozícii len v malých množstvách.

Eliminácia

Eliminácia urapidilu a jeho metabolitov sa až na 50–70 % sa uskutočňuje obličkami, z toho asi 15 % je farmakologicky aktívny urapidil. Zvyšok, predovšetkým antihypertenzívne neaktívny p-hydroxyurapidil je vylučovaný stolicou.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov a u pacientov s pokročilou cirhózou a /alebo so zlyhávaním obličiek sa distribučný objem a klírens znižujú a plazmatický polčas je dlhší.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita urapidiliumchloridu bola študovaná u myší a potkanov. Hodnoty LD50 (referenčná báza urapidil) sa pohybovali medzi 520 a 750 mg/kg telesnej hmotnosti po perorálnom podaní a medzi 140 – 260 mg/kg telesnej hmotnosti po intravenóznom podaní. Z toxických príznakov prevládali sedácia, ptóza, zníženie motility, strata ochranných reflexov, hypotermia, dyspnoe, cyanóza, tras a kŕče s následnou smrťou.

Chronická toxicita bola študovaná u potkanov po perorálnom podaní urapidilu v krmive počas 6 až 12 mesiacov v dávkach až do 250 mg/kg telesnej hmotnosti/ deň a po perorálnom podaní sondou počas 3 a 12 mesiacov v dávkach až 125 mg/kg telesnej hmotnosti / deň. Boli pozorované sedácia, ptóza, zníženie telesnej hmotnosti, predĺženie reprodukčného cyklu a znížená hmotnosť maternice.

Chronická toxicita bola študovaná u psov počas 6 a 12 mesiacov v dávkach až 64 mg/kg telesnej hmotnosti /deň a vyšších. Po podaní dávky vyššej ako 30 mg/kg telesnej hmotnosti/deň bol zaznamenaný útlm, hypersalivácia a tras. U psov neboli pozorované žiadne klinické ani histopatologic­ké zmeny.

V štúdiách s baktériami (Ames test, host mediated test), s ľudskými lymfocytami a v kostnej dreni pri metafázovom teste u myší urapidil nepreukázal žiadne mutagénne vlastnosti. DNA opravný test v hepatocytoch u potkanov bol negatívny.

Počas viac ako 18 až 24 mesiacov trvajúcej štúdie kancerogenity u myší a potkanov neboli získané žiadne onkogénne informácie relevantné pre človeka. Špeciálne štúdie na potkanoch a myšiach preukázali, že urapidil zvyšuje hladinu prolaktínu, ktorý u hlodavcov stimuluje rast prsného tkaniva. Na základe dostupných informácií o mechanizme účinku tohto efektu sa výskyt tohto javu u ľudí po podaní terapeutických dávok nepredpokladá a nebol pozorovaný ani v klinických štúdiách.

Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov, myší a králikov neodhalili žiadny dôkaz o teratogénnom pôsobení.

Predĺženie ruje u samíc potkanov bolo pozorované v reprodukčných štúdiách a tiež v štúdiách chronickej toxicity. Tento účinok, spolu so znížením hmotnosti maternice pozorovaný v chronických štúdiách, môže byť spôsobený zvýšením hladiny prolaktínu u hlodavcov pri liečbe urapidilom. Plodnosť samíc potkanov nebola znížená. Vzhľadom na veľké medzidruhové rozdiely nie je k dispozícii žiadny dôkaz, že tieto zistenia majú význam pre človeka. V dlhodobých klinických štúdiách neboli pozorované žiadne účinky na hypofýzou riadený gonádotropný systém u žien.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Propylénglykol

Dihydrogenfos­forečnan sodný

Hydrogenfosforečnan sodný

Voda na injekciu

6.2  Inkompatibility

Ebrantil i.v. sa nesmie miešať s alkalickými injekčnými a infúznymi roztokmi. Vzhľadom na kyslé pH injekčného roztoku môže dochádzať k vzniku zákalu alebo vyzrážaniu.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulky OPC (one point cut) z bezfarebného skla, triedy 1 Ph.Eur.

EBRANTIL i.v. 25: 5 ampuliek po 5 ml, 50 ampuliek (10×5) po 5ml (nemocničné balenie)

EBRANTIL i.v. 50: 5 ampuliek po 10 ml, 50 ampuliek (10×5) po 5ml (nemocničné balenie)

6.6 Špeciálne opatrenia na iné zaobchádzanie s liekom

Na intravenóznu injekciu a infúziu.

Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného lieku bola preukázaná po viac ako 50 hodinách pri teplote od 15 do 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený liek použiť okamžite.

Ak nie je pripravený liek použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania sú na zodpovednosť používateľa.

7.  DRŽITETĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda GmbH

Byk-Gulden-Strasse 2

78467 Konstanz

Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EBRANTIL i.v. 25: 58/0119/85-C/S

EBRANTIL i.v. 50: 58/0561/12-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE /PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.03.1985

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12.10.2006