Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 600 mg efavirenzu, 200 mg emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfosfát zodpovedajúci 245 mg tenofovir-dizoproxilu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Ružová, oválna bikonvexná filmom obalená tableta s rozmermi približne 20,0 x 10,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je kombinácia fixnej dávky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu. Indikuje sa na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie 1 (HIV-1) u dospelých vo veku 18 rokov a starších, ktorí počas súčasnej kombinovanej antiretrovírusovej liečby dosahujú virologickú supresiu na hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml dlhšie ako tri mesiace. U pacientov nesmelo dôjsť počas žiadnej predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby k virologickému zlyhaniu a musí byť o nich známe, že pred nasadením prvého antiretrovírusového terapeutického režimu nemali vírusové kmene s mutáciami, ktoré sú zodpovedné za signifikantnú rezistenciu na ktorúkoľvek z troch zložiek obsiahnutých v Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxile Zentiva (pozri časti 4.4 a 5.1).

Preukázanie prínosu kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu je primárne založené na 48-týždňových údajoch z klinickej štúdie, v ktorej pacienti so stabilnou virologickou supresiou počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby prešli na liečbu efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilom (pozri časť 5.1). V súčasnosti nie sú dostupné údaje z klinických štúdií s kombináciou efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu u pacientov, ktorí doteraz nemali skúsenosť s liečbou alebo ktorí boli intenzívne predliečení.

Nie sú k dispozícii údaje podporujúce kombináciu efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu s inými antiretrovírusovými liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu má začať lekár, ktorý má skúsenosť s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva je jedna tableta užívaná perorálne jedenkrát denne.

Ak pacient vynechá dávku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva v rámci 12 hodín od bežného užitia, musí užiť Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva čo možno najskôr a pokračovať podľa obvyklej dávkovacej schémy. Ak pacient vynechá dávku

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva o viac ako 12 hodín a už je skoro čas na ďalšiu dávku, nesmie užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v bežnej dávkovacej schéme. Ak pacient vracia do 1 hodiny po užití Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva, musí užiť ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia neskôr ako 1 hodinu po užití Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva, potom nemusí užiť ďalšiu dávku.

Odporúča sa užívať Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva na prázdny žalúdok, pretože jedlo môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a môže viesť k nárastu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 4.8). Aby sa zlepšila znášanlivosť efavirenzu vzhľadom na nežiaduce účinky na nervový systém, odporúča sa podávať liek večer pred spaním (pozri časť 4.8).

Predpokladá sa, že expozícia tenofoviru (AUC) sa po podaní kombinácie

efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu na prázdny žalúdok zníži približne o 30 % v porovnaní so samotným tenofovir-dizoproxilom podaným s jedlom (pozri časť 5.2). Údaje o klinickom význame zníženia farmakokinetickej expozície nie sú k dispozícii. U virologicky suprimovaných pacientov možno očakávať obmedzený klinický význam tohto zníženia (pozri časť 5.1).

Keď je indikované ukončenie liečby jednou zo zložiek lieku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alebo keď je potrebná úprava dávky, sú k dispozícii samostatné prípravky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu. Pozrite si, prosím, súhrny charakteristických vlastností týchto liekov.

Ak dôjde k ukončeniu liečby Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva, je potrebné zvážiť dlhý polčas efavirenzu (pozri časť 5.2) a dlhé vnútrobunkové polčasy emtricitabínu a tenofoviru. Vzhľadom na variabilnosť týchto parametrov a obavy týkajúce sa vzniku rezistencie je potrebné riadiť sa odporúčaniami pre liečbu HIV, berúc tiež do úvahy dôvod ukončenia liečby.

Úprava dávky:

Ak sa Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva podáva súbežne s rifampicínom u pacientov s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou, môže sa zvážiť podanie dodatočnej dávky efavirenzu 200 mg/deň (celkovo 800 mg) (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Pri podávaní Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva starším pacientom je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4)

Porucha funkcie obličiek

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa neodporúča pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) < 50 ml/min). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebná úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu, ktorý nie je možné dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s miernou poruchou pečene (Child-Pugh-Turcotte (CPT), trieda A) môžu byť liečení zvyčajnou odporúčanou dávkou kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Pacientov je nutné starostlivo sledovať kvôli nežiaducim reakciám, obzvlášť kvôli príznakom zo strany nervového systému súvisiacich s efavirenzom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Keď sa ukončí liečba Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a HBV, treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Tablety Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa majú prehltnúť celé, raz denne a zapiť vodou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ťažká porucha funkcie pečene (CPT, trieda C) (pozri časť 5.2).

Súbežné podávanie s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom). Kompetícia efavirenzu o cytochróm P450 (CYP) 3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a môže byť dôvodom vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich reakcií (napríklad srdcové arytmie, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s elbasvirom/grazoprevirom vzhľadom na očakávané významné zníženia plazmatických koncentrácií elbasviru a grazopreviru. Tento účinok je spôsobený indukciou CYP3A4 alebo P-gp efavirenzom a môže viesť k strate terapeutického účinku elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s vorikonazolom. Efavirenz významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu, pričom vorikonazol súbežne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie efavirenzu. Keďže Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je liek s fixnou kombináciou dávok, dávku efavirenzu nie je možné meniť (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko poklesu plazmatických koncentrácií a zníženia klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).

Podávanie u pacientov s:

• rodinnou anamnézou náhlej smrti alebo vrodeným predĺžením QTc intervalu v

  elektrokardiogramoch alebo s akýmkoľvek iným klinickým ochorením, o ktorom je známe, že predlžuje QTc interval,

• anamnézou symptomatických srdcových arytmií alebo s klinicky relevantnou bradykardiou alebo s kongestívnym srdcovým zlyhaním sprevádzaným zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory,
• závažne narušenou elektrolytovou rovnováhou, napr. hypokaliémia alebo hypomagneziémia.

Súbežné podávanie liečiv, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (proarytmia). K týmto liečivám patria:

• antiarytmiká triedy IA a III,
• neuroleptiká a antidepresíva,
• niektoré antibiotiká vrátane niektorých látok týchto tried: makrolidy, fluorochinolóny, imidazolové a triazolové antimykotiká,
• niektoré nesedatívne antihistaminiká (terfenadín, astemizol),
• cisaprid,
• flekainid,
• niektoré antimalariká,
• metadón (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súbežné podávanie s inými liekmi

Pretože Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je fixnou kombináciou, nesmie sa podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi rovnakú účinnú látku: emtricitabín alebo tenofovir-dizoproxil.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva by sa nemal súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi efavirenz, pokiaľ to nie je potrebné na úpravu dávkovania, napr. s rifampicínom(pozri časť 4.2). Vzhľadom na podobnosti s emtricitabínom sa Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nesmie podávať súbežne s inými cytidínovými analógmi, ako je lamivudín (pozri časť 4.5). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom ani s inými liekmi s obsahom tenofovir alafenamidu.

Súbežné podávanie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu a sofosbuviru/velpatasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru sa neodporúča, pretože sa očakáva, že plazmatické koncentrácie velpatasviru a voxilapreviru sa po súčasnom podaní prípravku efavirenz znížia, čo by spôsobilo zníženie terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru alebo

sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru (pozri časť 4.5).

Nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

Súbežné užívanie výťažkov z Ginkgo biloba sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Prechod z PI antiretrovírusového režimu

Súčasne dostupné údaje poukazujú na to, že u pacientov s PI antiretrovírusovým režimom môže zmena na efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil viesť k redukcii odpovede na liečbu (pozri časť 5.1) Títo pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na vzostup vírusovej záťaže a na nežiaduce reakcie, aj keď je profil bezpečnosti efavirenzu odlišný ako u proteázových inhibítorov.

Oportúnne infekcie

U pacientov užívajúcich efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu môže aj naďalej dôjsť k vzniku oportúnnych infekcií a iných komplikácií infekcie HIV, a preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s ochoreniami spojenými s HIV.

Vplyv jedla

Podanie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu s jedlom môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť 5.2) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). Odporúča sa užívať Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nalačno, najlepšie večer pred spaním.

Ochorenie pečene

U pacientov s významnými základnými ochoreniami pečene nebola stanovená farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu (pozri časť 5.2). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3) a neodporúča sa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Pretože sa efavirenz metabolizuje najmä systémom CYP, je pri podávaní Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva pacientom s miernou poruchou funkcie pečene

potrebná opatrnosť. Týchto pacientov je nutné starostlivo sledovať kvôli nežiaducim reakciám súvisiacim s efavirenzom, najmä symptómom zo strany nervového systému. Ochorenie pečene je potrebné sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).

U pacientov s už existujúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy dochádza počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) k zvýšenej frekvencii abnormalít funkcie pečene a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia ochorenia pečene alebo pretrvávajúce zvýšenia sérových transamináz väčšie ako 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, je potrebné zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilom voči potenciálnym rizikám signifikantnej toxicity pečene. U týchto pacientov je nutné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa odporúča aj monitorovanie pečeňových enzýmov.

Hepatické udalosti

Vyskytli sa aj postmarketingové hlásenia o zlyhaní pečene u pacientov bez predtým existujúceho ochorenia pečene alebo iných identifikovateľných rizikových faktorov (pozri časť 4.8). Sledovanie pečeňových enzýmov treba zvážiť u všetkých pacientov nezávisle od predtým existujúcej poruchy funkcie pečene či iných rizikových faktorov.

Pacienti so súbežnou infekciou HIV a vírusovej hepatitídy B (HBV) alebo C (HCV) U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených CART je zvýšené riziko ťažkých a potenciálne smrteľných hepatálnych nežiaducich reakcií.

Na optimálnu liečbu HIV infekcie u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B (HBV) je potrebné, aby sa lekári riadili súčasnými odporúčaniami liečby HIV.

V prípade súbežnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C sa tiež oboznámte s príslušným súhrnom charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.

Bezpečnosť a účinnosť efavirenz/emtricitabín/tenofovir-disoproxilu v liečbe chronickej infekcie HBV sa neskúmala. Emtricitabín a tenofovir samostatne a v kombinácii preukázali vo farmakodynamických štúdiách aktivitu proti HBV (pozri časť 5.1). Obmedzená klinická skúsenosť naznačuje, že emtricitabín a tenofovir-dizoproxil majú anti-HVB aktivitu, keď sa používajú v antiretrovírusovej kombinovanej terapii na kontrolu infekcie HIV. Prerušenie terapie pomocou

efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu u pacientov súbežne infikovaných vírusom HIV a HBV môže súvisieť so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti, ktorí sú súbežne infikovaní vírusom HIV a HBV a ktorí ukončia užívanie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu, musia byť najmenej štyri mesiace po ukončení užívania efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu dôsledne sledovaní prostredníctvom klinických a laboratórnych vyšetrení. Podľa potreby možno obnoviť liečbu hepatitídy typu B. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo s cirhózou sa neodporúča prerušiť liečbu, pretože exacerbácia hepatitídy po ukončení liečby môže viesť k strate funkčnosti pečene.

Predĺženie QTc intervalu

Predĺženie QTc intervalu bolo pozorované pri užívaní efavirenzu (pozri časti 4.5 a 5.1). U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku Torsade de Pointes alebo u tých, ktorí užívajú lieky, u ktorých je známe riziko vzniku Torsade de Pointes, zvážte alternatívy lieku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.

Psychiatrické príznaky

U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychiatrické nežiaduce reakcie. Zdá sa, že pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychiatrických porúch majú väčšie riziko závažných psychiatrických nežiaducich reakcií. Najmä ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po

uvedení lieku do praxe bola tiež hlásená ťažká depresia, suicidálna smrť, bludy, psychotické správanie a katatónia. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako je ťažká depresia, psychóza alebo samovražedné úmysly, majú sa ihneď spojiť so svojím lekárom, aby posúdil možnosť, či symptómy súvisia s použitím efavirenzu a ak áno, aby určil, či riziko pokračujúcej liečby nepreváži nad prínosom (pozri časť 4.8).

Príznaky zo strany nervového systému

Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov užívajúcich v klinických štúdiách efavirenz 600 mg denne sú príznaky, ktoré zahŕňajú, ale nie sú limitované na závrat, nespavosť, somnolenciu, poruchy koncentrácie a abnormálne sny. V klinických štúdiách s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom sa tiež pozoroval závrat. V klinických štúdiách s emtricitabínom bola hlásená bolesť hlavy (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému súvisiace s efavirenzom sa zvyčajne objavia počas prvého alebo prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých dvoch až štyroch týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychiatrických príznakov.

Záchvaty

U pacientov užívajúcich efavirenz sa pozorovali kŕče, spravidla v prípade známej anamnézy záchvatov. Pacienti, ktorí súbežne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V interakčnej štúdii boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa karbamazepín podával súbežne s efavirenzom (pozri časť 4.5). U každého pacienta s anamnézou záchvatov je potrebná opatrnosť.

Porucha funkcie obličiek

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min). Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek si vyžadujú úpravu dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu, ktorú nie je možné dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 5.2). Užívaniu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva sa treba vyhnúť pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Ak sa súbežnému použitiu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva a nefrotických liečiv (napr. aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir, interleukín-2) nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia (pozri časť 4.5).

U pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom a s rizikovými faktormi pre renálnu dysfunkciu boli po začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) hlásené prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva podáva súbežne s nejakým NSAID, musí sa adekvátne sledovať renálna funkcia.

Počas používania tenofovir-dizoproxilu v klinickej praxi bolo hlásené renálne zlyhanie, poškodenie funkcie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Pred nasadením terapie Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva sa u všetkých pacientov odporúča vypočítať klírens kreatinínu a tiež sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a fosfát v sére) po dvoch až štyroch týždňoch liečby, po troch mesiacoch liečby a následne po každých troch až šiestich mesiacoch u pacientov bez renálnych rizikových faktorov. U pacientov s renálnou dysfunkciou v anamnéze alebo u pacientov s rizikom vzniku renálnej dysfunkcie sa vyžaduje častejšie sledovanie renálnej funkcie.

Ak je fosfát v sére < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu znížený na < 50 ml/min u akéhokoľvek pacienta užívajúceho Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, musí sa v

priebehu jedného týždňa znova vyhodnotiť renálna funkcia vrátane meraní koncentrácií glukózy v krvi, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pretože Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je kombinovaný liek a dávkový interval jeho jednotlivých zložiek nie je možné zmeniť, liečba Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva sa musí prerušiť u pacientov s potvrdeným klírensom kreatinínu < 50 ml/min. alebo poklesom fosfátu v sére na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prerušenie liečby Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva sa má zvážiť aj v prípade progresívneho poklesu renálnej funkcie, pokiaľ sa nezistí žiadna iná príčina. Ak je potrebné vysadiť liečbu jednou zo zložiek

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva alebo ak je potrebná úprava dávky, sú k dispozícii samostatné prípravky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu.

Účinky na kosti

Abnormality kostí, ako je osteomalácia, ktoré sa môžu prejavovať ako pretrvávajúca alebo zhoršujúca sa bolesť kostí, a ktoré môžu občas prispievať k zlomeninám, sa môžu spájať s proximálnou renálnou tubulopatiou indukovanou tenofovir-dizoproxilom (pozri časť 4.8).

V randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní do 144 týždňov sa u pacientov infikovaných HIV alebo HBV pri použití tenofovir-dizoproxilu pozorovalo zníženie hustoty minerálov v kostiach (BMD). Po ukončení liečby sa toto zníženie BMD zvyčajne zmiernilo.

V iných štúdiách (prospektívnych a prierezových) sa najvýraznejšie poklesy BMD pozorovali u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom v rámci režimu liečby obsahujúceho posilnený proteázový inhibítor. Súhrnne, vzhľadom na abnormality kostí súvisiace s tenofovir-dizoproxilom a obmedzenia dlhodobých údajov o vplyve tenofovir-dizoproxilu na zdravie kostí a riziko fraktúr sa u pacientov s osteoporózou, alebo so zlomeninami kostí v anamnéze, majú zvážiť alternatívne režimy liečby.

Pri podozrení na abnormality kostí alebo pri ich zistení má byť zabezpečená vhodná konzultácia.

Kožné reakcie

Pri jednotlivých zložkách Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva bola hlásená mierna až stredne ťažká vyrážka. Vyrážka spojená s efavirenzovou zložkou zvyčajne ustúpi počas pokračujúcej liečby. Vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy môžu zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom bola hlásená vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou (pozri časť 4.8). Incidencia erythema multiforme alebo Stevensov-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Skúsenosti s efavirenzom u pacientov, ktorí vysadili iné antiretrovirálne látky triedy NNRTI, sú obmedzené. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa neodporúča u pacientov, ktorí mali život ohrozujúcu kožnú reakciu (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm) pri užívaní látky z triedy NNRTI.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola

zaznamenaná u HIV negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero, u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou v čase nasadenia CART môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú typicky pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po nasadení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má nasadiť liečba.

Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Pacienti s mutáciami HIV-1

U pacientov s HIV -1 mutáciami K65R, M184V/I alebo K103N je potrebné vyhnúť sa použitiu efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu (pozri časti 4.1 a 5.1).

Starší ľudia

Kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je pravdepodobnejšie zníženie funkcie pečene alebo obličiek, preto je pri liečbe starších pacientov Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pretože Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxil, akékoľvek interakcie, ktoré boli zistené u týchto liečiv samostatne, sa môžu vyskytnúť u Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva. Interakčné štúdie s týmito liekmi sa uskutočnili len u dospelých

Pretože Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je fixnou kombináciou, nesmie sa podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi jeho zložky: emtricitabín alebo tenofovir-dizoproxil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva by sa nemal súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi efavirenz, pokiaľ to nie je potrebné na úpravu dávkovania, napr. s rifampicínom (pozri časť 4.2). Kvôli podobnosti s emtricitabínom sa Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nesmie podávať súbežne s inými cytidínovými analógmi ako sú lamivudín.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nesmie podávať súbežne s adefovirdipivoxilom ani s inými liekmi s obsahom tenofovir alafenamidu.

Efavirenz je induktorom in vivo enzýmov CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Pri súbežnom podaní s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií látok, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov. Efavirenz môže byť induktorom enzýmov CYP2C19 a CYP2C9, no v prostredí in vitro bola pozorovaná aj inhibícia a celkový účinok súbežného podania so substrátmi týchto enzýmov nie je jasný (pozri časť 5.2).

Súbežné užívanie efavirenzu s metamizolom, ktorý je induktorom metabolických enzýmov vrátane CYP2B6 a CYP3A4, môže spôsobiť zníženie plazmatickej koncentrácie efavirenzu s potenciálnym znížením klinickej účinnosti. Preto sa odporúča pri súbežnom užívaní s metamizolom opatrnosť; klinická odpoveď a/alebo hladina lieku sa má vhodným spôsobom monitorovať.

Expozícia efavirenzu sa môže zvýšiť aj pri podaní s liekmi (napríklad ritonavirom) alebo jedlom (napríklad grapefruitovým džúsom), ktoré ovplyvňujú aktivitu enzýmu CYP3A4 alebo CYP2B6. Zlúčeniny alebo rastlinné prípravky (napríklad výťažky z ginkgo biloba a ľubovník bodkovaný), ktoré indukujú tieto enzýmy, môžu spôsobiť zníženie plazmatickej koncentrácie efavirenzu. Súbežné užívanie ľubovníka bodkovaného je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie výťažkov z ginkgo biloba sa neodporúča (pozri časť 4.4).

In vitro a klinické farmakokinetické interakčné štúdie preukázali, že pravdepodobnosť CYP sprostredkovaných interakcií emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu s inými liekmi je malá.

Interakcia s testom na kanabinoidy

Efavirenz sa neviaže na kanabinoidné receptory. Pri niektorých skríningových testoch u neinfikovaných a HIV-infikovaných pacientov, ktorí užívali efavirenz, boli hlásené falošne pozitívne výsledky testov na prítomnosť kanabinoidov v moči. V týchto prípadoch sa odporúča potvrdzujúce testovanie pomocou špecifickejších metód ako je plynová chromatografia alebo hmotnostná spektrometria.

Kontraindikácie pri súbežnom používaní

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nesmie podávať súbežne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).

Elbasvir/grazoprevir

Súbežné podávanie Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva s elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikované, pretože to môže viesť k strate virologickej odpovede na elbasvir/grazoprevir (pozri časť 4.3 a tabuľku 1).

Vorikonazol

Súbežné podávanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované. Pretože Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je liek s fixnou kombináciou dávok, dávku efavirenzu nie je možné meniť; preto sa vorikonazol a Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nesmú podávať súbežne (pozri časť 4.3 a tabuľku 1).

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Súbežné podávanie Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva a ľubovníka bodkovaného alebo rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný je kontraindikované. Plazmatické hladiny efavirenzu sa môžu pri súčasnom užívaní ľubovníka bodkovaného znížiť v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich liek a/alebo transportných proteínov účinkom ľubovníka bodkovaného. Ak už pacient ľubovník bodkovaný užíva, prerušte jeho užívanie, skontrolujte vírusové hladiny a ak je to možné, aj hladiny efavirenzu. Pri prerušení užívania ľubovníka bodkovaného sa môžu hladiny efavirenzu zvýšiť. Indukčný účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej počas 2 týždňov od prerušenia liečby (pozri časť 4.3).

Liečivá predlžujúce interval QT:

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je kontraindikovaný pri súbežnom užívaní liečiv, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, a ktoré by mohli viesť ku vzniku Torsade de Pointes, ako sú: antiarytmiká triedy IA a III, neuroleptiká a antidepresíva, niektoré antibiotiká vrátane niektorých látok týchto tried: makrolidy, fluorochinolóny, imidazolové a triazolové antimykotiká, niektoré nesedatívne antihistaminiká (terfenadín, astemizol), cisaprid, flekainid, niektoré antimalariká a metadón (pozri časť 4.3).

Súbežné použitie sa neodporúča

Atazanavir/ritonavir

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, aby sa stanovilo odporúčanie pre dávkovanie atazanaviru/ritonaviru v kombinácii s efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilom. Preto sa súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru a Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva neodporúča (pozri tabuľku 1).

Didanozín

Súbežné podávanie Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva a didanozínu sa neodporúča (pozri tabuľku 1).

Sofosbuvir/velpatasvir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Súbežné podávanie Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva a sofosbuviru/velpatasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).

Lieky, ktoré sa eliminujú obličkami

Pretože emtricitabín a tenofovir sa eliminujú predovšetkým obličkami, súbežné podávanie Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva s liekmi, ktoré znižujú renálnu funkciu alebo súťažia o aktívnu tubulárnu sekréciu (napr. cidofovir), môže zvýšiť sérové koncentrácie emtricitabínu, tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Treba sa vyhnúť použitiu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú, ale nie sú limitované na aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2 (pozri časť 4.4).

Prazikvantel

Súbežné požívanie s efavirenzom sa kvôli významnému zníženiu plazmatických koncentrácií prazikvantelu s rizikom zlyhania liečby z dôvodu zvýšeného pečeňového metabolizmu sprostredkovaného efavirenzom neodporúča. V prípade, že je kombinácia potrebná, môže sa zvážiť zvýšenie dávky prazikvantelu.

Iné interakcie

Interakcie medzi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva alebo jeho jednotlivou zložkou (zložkami) a inými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľkách (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“, jedenkrát denne ako „q.d.“ a jedenkrát každých 8 hodín ako „q8h“). Ak sú dostupné, v zátvorkách sú uvedené 90 % intervaly spoľahlivosti.

Tabuľka 1: Interakcie medzi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva alebo jeho jednotlivými zložkami a inými liekmi

¹ Predominantný cirkulujúci metabolit sofosbuviru.

Štúdie uskutočnené s inými liekmi

Pri podávaní efavirenzu s azitromycínom, cetirizínom, fosamprenavirom/ritonavirom, lorazepamom, zidovudínom, antacidami obsahujúcimi hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý, famotidínom alebo flukonazolom nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám. Možnosť interakcií efavirenzu s inými azolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom, sa neskúmala.

Pri podávaní emtricitabínu so stavudínom, zidovudínom alebo famciklovirom nedošlo ku klinicky významným farmakokinetickým interakciám. Pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilu s emtricitabínom alebo ribavirínom sa nevyskytli žiadne klinicky významné farmaceutické interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku (pozri nižšie a časť 5.3)

Ženy užívajúce Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa majú vyhnúť otehotneniu. Ženy v reprodukčnom veku majú pred nasadením Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva absolvovať tehotenský test.

Antikoncepcia u mužov a žien

Počas liečby Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva je vždy potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napríklad perorálne alebo iné hormonálne kontraceptíva, pozri časť 4.5). Vzhľadom na dlhý polčas efavirenzu sa počas 12 týždňov po ukončení užívania Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva odporúča použitie primeraných antikoncepčných opatrení.

Gravidita

Efavirenz

Vyskytlo sa sedem retrospektívnych hlásení o nálezoch konzistentných s defektmi neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, všetky u matiek vystavených režimom obsahujúcim efavirenz (okrem akýchkoľvek tabliet obsahujúcich fixnú kombináciu dávky efavirenzu) v prvom trimestri. Dva ďalšie prípady (1 prospektívny a 1 retrospektívny) vrátane udalostí konzistentných s defektmi neurálnej trubice, boli hlásené pri tablete obsahujúcej fixnú kombináciu efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu. Kauzálny vzťah týchto príhod k používaniu efavirenzu nebol stanovený a menovateľ nie je známy. Keďže sa defekty neurálnej trubice vyskytujú počas prvých 4 týždňov fetálneho vývoja (obdobie počas ktorého sa neurálne trubice uzatvárajú), toto možné riziko by sa týkalo žien vystavených efavirenzu počas prvého trimestra gravidity.

Do júla 2013 dostal Register gravidít s antiretrovírusovou liečbou (APR) prospektívne hlásenia

o 904 graviditách s expozíciou režimom obsahujúcim efavirenz počas prvého trimestra, končiacich 766 živými pôrodmi. U jedného dieťaťa sa hlásil defekt neurálnej trubice a frekvencia a typ ostatných vrodených chýb boli podobné chybám, ktoré sa pozorovali u detí vystavených režimom bez efavirenzu, ako aj chybám v HIV negatívnych kontrolných skupinách. Výskyt defektov neurálnej trubice sa vo všeobecnej populácii pohybuje od 0,5-1 prípad na 1 000 živých pôrodov. Malformácie boli pozorované na plodoch opíc liečených efavirenzom (pozri časť 5.3).

Emtricitabín a tenofovir-dizoproxil

Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu, spájanú s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom. Štúdie na zvieratách s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu efavirenzom, emtricitabínom alebo tenofovir-dizoproxilom.

Dojčenie

Preukázalo sa, že efavirenz, emtricitabín a tenofovir sa vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch efavirenzu, emtricitabínu a tenofoviru u novorodencov/dojčiat. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto sa Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nemá užívať počas dojčenia.

Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne ľudské údaje o účinkoch efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu. Štúdie na zvieratách nenaznačujú žiadne nepriaznivé účinky efavirenzu, emtricitabínu alebo tenofovir-dizoproxilu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby efavirenzom, emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom bol však hlásený závrat. Efavirenz môže

tiež spôsobiť poruchu koncentrácie a/alebo somnolenciu. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Kombinácia efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu sa študovala na 460 pacientoch ako kombinácia tablety obsahujúcej efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil buď s pevnou dávkou (štúdia AI266073) alebo ako zložené produkty (štúdia GS-01-934). Nežiaduce reakcie boli všeobecne veľmi konzistentné s tými, ktoré sa vyskytli v predchádzajúcich štúdiách jednotlivých zložiek. Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa považovali za snáď alebo pravdepodobne súvisiace s užívaním efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu u pacientov liečených až 48 týždňov v štúdii AI266073, boli psychiatrické poruchy (16 %), poruchy nervovej sústavy (13 %) a gastrointestinálne poruchy (7 %).

Hlásené boli závažné kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erythém, neuropsychiatrické nežiaduce reakcie (vrátane hlbokých depresií, samovrážd, správania podobného psychóze, záchvatov), závažné hepatické príhody, pankreatitída a laktátová acidóza (v niektorých prípadoch fatálne).

Tiež boli hlásené zriedkavé prípady renálneho poškodenia, renálneho zlyhania a menej časté prípady proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu), čo niekedy viedlo ku kostným abnormalitám (niekedy prispievali k zlomeninám). Monitorovanie renálnej funkcie sa odporúča u pacientov užívajúcich efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (pozri časť 4.4).

Zastavenie liečby efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilom u pacientov infikovaných HIV a zároveň aj HBV môže súvisieť s ťažkým akútnym zhoršením hepatitídy (pozri časť 4.4).

Užívanie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu s jedlom môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a viesť k zvýšeniu frekvencie výskytu nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 5.2).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie z klinickej štúdie a po uvedení kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu a jednotlivých zložiek kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu na trh, a to v antiretrovírusovej kombinovanej terapii sú uvedené nižšie v tabuľke 2 podľa triedy orgánových systémov, frekvencie a zložky (zložiek) efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu, ktorým sa pripisujú nežiaduce reakcie. V rámci každej skupiny frekvencie sa nežiaduce účinky uvádzajú v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000).

Nežiaduce reakcie súvisiace s užívaním kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu: Nežiaduce reakcie vyžadujúce si liečbu hlásené v rámci štúdie AI266073 (po dobu 48 týždňov, n = 203), ktoré sa považovali za možno alebo pravdepodobne súvisiaci s kombináciou efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil, ktoré však nesúviseli so žiadnou z jednotlivých zložiek kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu, zahŕňali:

Časté: - anorexia

Menej časté: - sucho v ústach

• nesúvislá reč
• zvýšená chuť na jedlo
• znížené libido
• myalgia

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie súvisiace s kombináciou efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil uvedené podľa zložky (zložiek), ktorej (ktorým) sa pripisujú nežiaduce reakcie

¹ Anémia bola častá a zmena sfarbenia pokožky (zvýšená pigmentácia) bola veľmi častá po podaní emtricitabínu pediatrickým pacientom.

² Táto nežiaduca reakcia sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Nepovažuje sa za príčinne súvisiacu s tenofovir-dizoproxilom v neprítomnosti proximálnej obličkovej tubulopatie. ³ Ďalšie podrobnosti nájdete v časti 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií.

⁴ Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná po uvedení na trh v sledovaní buď efavirenzu, ambitricitabínu alebo tenovir-dizoproxilu. Frekvenčná kategória bola odhadovaná zo štatistického výpočtu na základe celkového počtu pacientov liečených efavirenzom v klinických skúšaniach (n = 3 969) alebo pacientov s expozíciou embitricitabínu v randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach (n = 1 563) alebo pacientov s expozíciou tenofovir-dizoproxilu v randomizovaných kontrolovaných skúšaniach a v rozšírenom prístupovom programe (n = 7 319).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vyrážka

V klinických skúšaniach efavirenzu boli vyrážky spravidla mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné erupcie, ktoré sa vyskytli v priebehu prvých dvoch týždňov od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpila pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušili terapiu kvôli vyrážke, je možné znovu nasadiť kombináciu efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil. Pri opätovnom nasadení kmbinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa odporúča použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.

Psychiatrické príznaky

U pacientov s anamnézou psychiatrických porúch je väčšie riziko závažných psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sú uvedené v stĺpci efavirenzu v tabuľke 2.

Príznaky zo strany nervového systému

Príznaky v nervovom systéme sú časté pri efavirenze, jednej zo zložiek

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva. V klinicky kontrolovaných štúdiách efavirenzu sa vyskytli príznaky v nervovom systéme miernej až závažnej intenzity u 19 % (závažné – 2 %) pacientov a u 2 % pacientov sa prerušila liečba pre tieto príznaky. Príznaky zo strany nervového systému sa obvykle vyskytnú počas prvého dňa alebo počas prvých dvoch dní liečby efavirenzom a zvyčajne ustúpia po prvých dvoch až štyroch týždňoch. Môžu sa vyskytnúť častejšie, keď sa kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil užíva súčasne s jedlom, pravdepodobne kvôli zvýšeniu plazmatických hladín efavirenzu (pozri časť 5.2). Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov (pozri časť 4.2).

Zlyhanie pečene pri užívaní efavirenzu

Zlyhania pečene, ktoré sa uvádzajú v hláseniach po uvedení na trh, vrátane prípadov u pacientov s dovtedy neexistujúcim ochorením pečene alebo inými identifikovateľnými faktormi boli niekedy charakterizované prudkým priebehom, ktorý vyústil v niektorých prípadoch do transplantácie alebo úmrtia.

Porucha funkcie obličiek

Keďže kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil môže spôsobovať renálne poškodenie, odporúča sa monitorovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.4 a 4.8 Súhrn bezpečnostného profilu). Proximálna renálna tubulopatia sa vo všeobecnosti vyriešila alebo zlepšila po ukončení podávania tenofovir-dizoproxilu. U niektorých pacientov sa však poklesy klírensu kreatinínu úplne nevyriešili napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilu. U pacientov ohrozených poruchou funkcie obličiek (napríklad pacienti s východiskovými renálnymi rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo pacienti ktorým sú súbežne podávané nefrotoxické lieky) existuje zvýšené riziko výskytu neúplného obnovenia renálnej funkcie napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilu (pozri časť 4.4).

Laktátová acidóza

Prípady laktátovej acidózy boli hlásené pri podávaní tenofovir-dizoproxilu samotného alebo v kombinácii s inými antiretrovirotikami. Pacienti s predispozičnými faktormi, napríklad pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT, trieda C) (pozri časť 4.3) alebo pacienti dostávajúci súbežné lieky, o ktorých sa vie, že vyvolávajú laktátovú acidózu, majú zvýšené riziko, že u nich počas liečby tenofovir-dizoproxilom dôjde k závažnej laktátovej acidóze vrátane smrti.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie

U pacientov infikovaných vírusom HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, obzvlášť u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo s dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

U detí do 18 rokov nie je k dispozícii dostatok údajov o bezpečnosti.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.2).

Iné osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov sa pravdepodobnejšie vyskytuje zhoršenie hepatickej alebo renálnej funkcie, a preto pri liečbe starších pacientov Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva treba byť opatrný (pozri časti 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Keďže tenofovir-dizoproxil môže spôsobiť renálnu toxicitu, odporúča sa dôkladné sledovanie renálnej funkcie u každého pacienta s miernou poruchou funkcie obličiek liečeného

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV/HBV alebo HCV

Počas štúdie GS-01-934 sa súbežne infikoval vírusom HBV (n = 13) alebo HCV (n = 26) iba obmedzený počet pacientov. Profil nežiaducich reakcií efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV/HBV alebo HIV/HCV bol podobný profilu, ktorý bol pozorovaný u pacientov infikovaných vírusom HIV bez súbežnej infekcie. Zvýšenia AST a ALT sa však podľa očakávania vyskytli v tejto populácii pacientov častejšie ako v bežnej populácii infikovanej vírusom HIV.

Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby

U HIV infikovaných pacientov so súčasnou infekciou HBV sa môžu po vysadení liečby objaviť klinické a laboratórne príznaky hepatitídy (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg efavirenzu dvakrát denne bol hlásený nárast príznakov zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa vyskytli mimovoľné svalové kontrakcie.

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na symptómy toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade potreby sa musí aplikovať štandardná podporná liečba.

Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Vzhľadom na to, že efavirenz sa silne viaže na proteíny, je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.

Až 30 % dávky emtricitabínu a približne 10 % dávky tenofoviru môže byť odstránených hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín alebo tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu infekcií HIV, kombinácie, ATC kód: J05AR06

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Efavirenz je NNRTI HIV -1. Efavirenz nekompetitívne inhibuje HIV -1 reverznú transkriptázu (RT) a významne neinhibuje RT alebo bunkové polymerázy (α, β, γ a δ) kyseliny deoxyribonukleovej (DNA) vírusu ľudskej imunodeficiencie-2 (HIV -2). Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir-dizoproxil sa in vivo konvertuje na tenofovir, nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu.

Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát a tenofovir sa fosforyluje na tenofovirdifosfát. Štúdie in vitro ukázali, že emtricitabín aj tenofovir sa môžu pri vzájomnej kombinácii v bunkách plne fosforylovať. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne inhibujú reverznú transkriptázu HIV -1, čo vedie k ukončeniu DNA reťazca.

Emtricitabíntrifosfát aj tenofovirdifosfát sú slabými inhibítormi DNA polymeráz cicavcov a in vitro a in vivo sa nevyskytol žiaden dôkaz toxicity na mitochondrie.

Elektrofyziológia srdca

Účinok efavirenzu na QTc interval bol hodnotený v nezaslepenom, pozitívnom a placebom kontrolovanom prekríženom skúšaní zameranom na QT s obdobím s jednou fixnou sekvenciou 3 s 3 liečbami u 58 zdravých účastníkov obohatených o polymorfizmus CYP2B6. Stredná hodnota C_max efavirenzu u účastníkov s CYP2B6 *6/*6 genotypom po podávaní 600 mg dennej dávky po dobu 14 dní bola 2,25-násobkom strednej hodnoty C_max pozorovanej u účastníkov s CYP2B6 *1/*1 genotypom. Bol pozorovaný pozitívny súvis medzi koncentráciou efavirenzu a predĺžením QTc intervalu. Na základe súvisu medzi koncentráciou a QTc intervalom stredná hodnota predĺženia QTc intervalu a jeho horný limit 90 % intervalu spoľahlivosti je 8,7 ms a 11,3 ms u účastníkov s CYP2B6*6/*6 genotypom po podávaní 600 mg dennej dávky po dobu 14 dní (pozri časť 4.5).

Antivírusová aktivita in vitro

Efavirenz preukázal antivírusovú aktivitu proti väčšine izolátov, ktoré nepatria do vetvy B (subtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale mal zníženú antivírusovú aktivitu proti vírusom skupiny O. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu proti HIV-1 vetvám A, B, C, D, E, F a G. Tenofovir vykazoval antivírusovú aktivitu proti HIV-1 skupinám A, B, C, D, E, F, G a O. Emtricitabín aj tenofovir preukázali špecifickú kmeňovú aktivitu proti HIV-2 a antivírusovú aktivitu proti HBV.

V štúdiách kombinácií in vitro hodnotiacich antivírusovú aktivitu efavirenzu v kombinácii s emtricitabínom, efavirenzu v kombinácii s tenofovirom a emtricitabínu v kombinácii s tenofovirom boli pozorované aditívne až synergické antivírusové účinky.

Rezistencia

Rezistencia na efavirenz môže byť selektovaná in vitro a viedla k samostatným alebo mnohopočetným substitúciám aminokyselín v HIV 1 RT vrátane L100I, V108I, V179D a Y181C. K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s efavirenzom. Pozorovali sa aj substitúcie v RT v polohách 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, ale v nižšej frekvencii a často len v kombinácii s K103N. Profily skríženej rezistencie na efavirenz, nevirapín a delavirdín in vitro preukázali, že substitúcia K103N je zodpovedná za stratu citlivosti voči všetkým trom NNRTI.

Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je nízka, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku. Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je malá, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy.

Rezistencia na emtricitabín alebo tenofovir sa pozorovala in vitro a u niektorých HIV-1 infikovaných pacientov v dôsledku vzniku M184V alebo M184I substitúcie v RT s emtricitabínom alebo K65R

substitúcie v RT s tenofovirom. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a vedie k zníženej citlivosti voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru. U pacientov s HIV-1 mutáciou K65R je potrebné vyhnúť sa užívaniu tenofovir-dizoproxilu. K65R mutácia aj M184V/I mutácia sú naďalej plne citlivé na efavirenz. Navyše, K70E substitúcia v HIV-1 RT bola selektovaná tenofovirom a vedie k malému zníženiu citlivosti voči abakaviru, emtricitabínu, lamivudínu a tenofoviru.

Pacienti s HIV-1, u ktorých sa exprimovali tri alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAM), ktoré zahŕňali buď M41L, alebo L210W substitúciu v RT, vykazovali zníženú citlivosť na tenofovir-dizoproxil.

In vivo rezistencia (pacienti bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou): Určoval sa genotyp na plazmatických izolátoch HIV-1 od všetkých pacientov, ktorí mali v 144. týždni potvrdenú HIV RNA > 400 kópií/ml alebo ktorí predčasne ukončili liečbu študovaným liekom v 144-týždňovej otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934), v ktorej sa používali efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxil ako samostatné liekové formy (alebo ako efavirenz a fixná dvojkombinácia emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu od 96. do 144. týždňa) u pacientov bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou (pozri časť Klinické skúsenosti). Od 144. týždňa:

• Mutácia M184V/I sa pozorovala v 2/19 (10,5 %) analyzovaných izolátoch pacientov zo skupiny s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom a v 10/29 (34,5 %) analyzovaných izolátoch pacientov zo skupiny, ktorá dostávala efavirenz + lamivudín/zidovudín (hodnota p < 0,05, Fisherov presný test porovnávajúci skupinu s emtricitabínom + tenofovir-dizoproxil so skupinou s lamivudínom/zidovudínom medzi všetkými pacientmi).
• Pri analýze sa nezistil žiaden vírus s mutáciou K65R alebo K70E.

• Genotypová rezistencia na efavirenz, prednostne mutácia K103N, sa vyvinula na víruse od

  13/19 (68 %) pacientov skupiny s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom a na víruse od 21/29 (72 %) pacientov zo skupiny s efavirenzom + lamivudínom/zidovudínom. Tabuľka č. 3 zobrazuje prehľad vývoja mutácie rezistencie.

Tabuľka č. 3: Vývoj rezistencie v štúdii GS-01-934 v priebehu 144. týždňa

^* hodnota p < 0,05, Fisherov presný test porovnávajúci skupinu s efavirenzom + emtricitabínom + tenofovir-dizoproxilom so skupinou s efavirenzom + lamivudínom/zidovudínom medzi všetkými pacientmi.

¹ Iné mutácie rezistencie na efavirenz zahŕňali A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) a M230L (n = 1).

² Mutácie spojené s tymidínovými analógmi zahŕňali D67N (n = 1) a K70R (n = 1).

V otvorenej predĺženej fáze štúdie GS-01-934, v ktorej bola kombinácia

efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu podávaná na prázdny žalúdok, sa vyskytli 3 ďalšie prípady rezistencie. Všetci traja pacienti dostávali kombináciu lamivudínu a zidovudínu a efavirenzu s pevnou dávkou po dobu 144 týždňov a potom prešli na kombináciu efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil. U dvoch pacientov s potvrdenou virologickou recidívou sa vyvinuli náhrady efavirenzu súvisiace s rezistenciou voči NNRTI vrátane náhrad reverznej transkriptázy K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v 240. týždni (po 96 týždňoch užívania kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu) a v 204. týždni (po 60 týždňoch užívania kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu). U tretieho pacienta sa nachádzali už existujúce náhrady efavirenzu súvisiace s rezistenciou voči NNRTI a náhrada emtricitabínu súvisiaca s rezistenciou voči reverznej transkriptáze M184V, ktoré boli prítomné pri vstupe do predĺženej fázy štúdie kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil. Tento pacient zaznamenal neuspokojivú virologickú odpoveď a v 180. týždni (po 36 týždňoch užívania kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil) sa uňho vyvinuli náhrady K65K/R, S68N a K70K/E súvisiace s rezistenciou voči NRTI.

Ďalšie informácie týkajúce sa rezistencie na jednotlivé liečivá in vivo pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku týchto zložiek.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V 144-týždňovej otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01- 934) dostávali pacienti infikovaní HIV-1 bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou buď režim s efavirenzom, emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom jedenkrát denne alebo fixnú kombináciu lamivudínu a zidovudínu podávanú dvakrát denne a efavirenz jedenkrát denne. Pacientom, ktorí absolvovali 144 týždňov liečby v jednom z liečebných ramien v štúdii GS-01-934, sa umožnilo pokračovať v otvorenej predĺženej fáze štúdie s kombináciou efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil podávaným na prázdny žalúdok. K dispozícii sú údaje pochádzajúce od 286 pacientov, ktorí prešli na kombináciu efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil: 160 z nich predtým užívalo efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxil a 126 z nich predtým užívalo lamivudín, zidovudín a efavirenz. U oboch skupín úvodnej liečby, ktorým bola podávaná kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil v otvorenej predĺženej fáze štúdie, bola udržiavaná vysoká úroveň virologickej supresie. Po 96 týždňoch liečby pomocou kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu sa u 82 % pacientov udržali plazmatické kópie HIV-1 RNA< 50 kópií/ml a u 85 % pacientov < 400 kópií/ml (analýza úmyslu liečiť sa (intention to treat – ITT), chýbajúci=zlyhanie).

Štúdia AI266073 bola 48-týždňová otvorená randomizovaná klinická štúdia u pacientov infikovaných HIV porovnávajúca účinnosť kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil s antiretrovírusovou liečbou pozostávajúcou najmenej z dvoch nukleozidových alebo nukleotidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) s proteázovým inhibítorom alebo nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy, avšak bez režimu obsahujúceho zložky efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxil. Kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa podávala nalačno (pozri časť 4.2). U pacientov počas predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby nikdy nedošlo k virologickému zlyhaniu, nemali žiadne známe mutácie HIV-1, ktoré sú zodpovedné za rezistenciu na ktorúkoľvek z troch zložiek efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil a pri vstupe do štúdie boli virologicky suprimovaní počas minimálne troch mesiacov. Pacientom sa liečba buď nahradila kombináciou efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (N = 203) alebo pokračovali vo svojom pôvodnom antiretrovírusovom liečebnom režime (N = 97). Údaje zo štyridsaťosem týždňov ukázali, že u pacientov, ktorí boli randomizovaní na zmenu liečby kombináciou

efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil, sa udržali vysoké úrovne virologickej supresie, porovnateľné s pôvodným liečebným režimom (pozri tabuľku č. 4).

Tabuľka č. 4: Údaje o 48-týždňovej účinnosti zo štúdie AI266073, v ktorej sa kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil podávala pacientom virologicky suprimovaným počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby

PVR (KM): Čistá virologická odpoveď (pure virologic response) hodnotená Kaplan Meierovou (KM) metódou

M: Chýbajúci

Modifikovaná LOCF: Post-hoc analýza, v ktorej pacienti, ktorí virologicky zlyhali alebo ukončili liečbu kvôli nežiaducim účinkom boli liečení ako zlyhanie, ostatné vypadnutia (drop- outs), LOCF (posledné uskutočnené prevedené pozorovanie) metóda bola aplikovaná

Ak sa analyzujú dve vetvy oddelene, hodnoty odpovede vo vetve s prednostnou PI liečbou boli numericky nižšie pre pacientov prevedených na kombináciu efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil [92,4 % versus 94,0 % pre PVR (analýza senzitivity) pre pacientov užívajúcich kombináciu efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil a SBR, rozdiel (95 %IS) z -1, 6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Vo vetve s prednostnou NNRTI liečbou boli hodnoty odpovede 98,9 % vs 97,4 % pre pacientov liečených kombináciou efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil a SBR, rozdiel (95 %IS) z 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

Podobná tendencia bola pozorovaná v analýze podskupiny pacientov so skúsenosťou s liečbou s východiskovou hodnotou HIV-1 RNA < 75 kópií/ml z retrospektívnej kohortnej štúdie (údaje zozbierané za obdobie 20 mesiacov, pozri tabuľku č. 5).

Tabuľka č. 5: Udržanie čistej virologickej odpovede (Kaplan Meierova metóda – % (štandardná chyba) [95% interval spoľahlivosti]) v 48. týždni u pacientov so skúsenosťou s liečbou s východiskovou hodnotou HIV-1 RNA < 75 kópií/ml, u ktorých nastala zmena liečby na užívanie kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil v závislosti od druhu antiretrovírusového režimu v predchádzajúcom období (databáza pacientov spoločnosti Kaiser Permanente)

V súčasnosti nie sú dostupné údaje z klinických štúdií s kombináciou efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil u pacientov, ktorí doteraz nemali skúsenosť s liečbou alebo ktorí boli intenzívne predliečení. Nie je klinická skúsenosť s kombináciou efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil u pacientov, u ktorých dochádza k virologickému zlyhaniu počas antiretrovírusového liečebného režimu prvej voľby alebo pri kombinácii s inými anitetrovírusovými liečivami.

Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV a HBV

Obmedzené klinické skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a HBV naznačujú, že liečba emtricitabínom alebo tenofovir-dizoproxilom v kombinovanej antiretrovírusovej terapii na

kontrolu HIV infekcie vedie tiež k redukcii HBV DNA (redukcia 3 log₁₀, resp. redukcia 4 až 5 log₁₀) (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na stanovenie farmakokinetiky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu samostatne podaných pacientom infikovaným vírusom HIV boli použité samostatné liekové formy efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu. Bioekvivalencia jednej filmom obalenej tablety obsahujúcej kombináciu efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil s jednou filmom obalenou tabletou efavirenzu 600 mg spolu s jednou tvrdou kapsulou emtricitabínu 200 mg a spolu s jednou filmom obalenou tabletou tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ekvivalentnej 300 mg tenofovir-dizoproxilfumarátu) podaných naraz sa stanovila po podaní jednej dávky nalačno zdravým jedincom v štúdii GS-US-177-0105 (pozri tabuľku č. 6).

Tabuľka 6: Súhrn farmakokinetických údajov zo štúdie GS-US-177-0105

Test: jedna kombinovaná tableta s fixnou dávkou užitá v stave nalačno.

Referencia: jednotlivé podanie tablety efavirenzu 600 mg, kapsuly emtricitabínu 200 mg a tablety tenofovir-dizoproxilu 300 mg nalačno.

Hodnoty pre test a referenciu dávky sú priemerné hodnoty (% variačný koeficient). PGP= pomer geometrických priemerov najmenších štvorcov, IS= interval spoľahlivosti

Absorpcia

U HIV infikovaných vírusom HIV sa maximálne plazmatické koncentrácie efavirenzu dosiahli do 5 hodín a koncentrácie rovnovážneho stavu sa dosiahli do 6 až 7 dní. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz 600 mg jedenkrát denne bola maximálna koncentrácia (C_max) v rovnovážnom stave 12,9 ±3,7 μM (29 %) [priemer ± štandardná odchýlka (SD) (variačný koeficient (% CV))], C_min v rovnovážnom stave bola 5,6 ±3,2 μM (57%) a AUC bola 184 ± 73 μM•h (40 %).

Emtricitabín sa rýchlo absorbuje a maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje za 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Po viacnásobnom perorálnom podaní dávky emtricitabínu 20 HIV infikovaným vírusom HIV bola C_max v rovnovážnom stave 1,8 ±0,7 μg/ml (priemer ±SD) (39 % CV), C_min v rovnovážnom stave 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) a AUC 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31 %) počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu.

Po perorálnom podaní jednorazovej 245-mg dávky tenofovir-dizoproxilu HIV-1 infikovaným pacientom nalačno sa maximálne koncentrácie tenofoviru dosiahli v priebehu jednej hodiny a hodnota C_max bola 296 ±90 ng/ml (30 %) (priemer ±SD) (% CV) a hodnota AUC bola 2 287 ±685 ng•h/ml

(30 %). Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilu u pacientov, ktorí ho užívali nalačno, bola približne 25 %.

Vplyv jedla

Kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa nehodnotila vo vzťahu k príjmu potravy.

Podanie kapsúl efavirenzu s jedlom s vysokým obsahom tuku zvýšilo v porovnaní s podaním nalačno priemernú AUC efavirenzu o 28 % a C_max o 79 %. V porovnaní s podaním nalačno, zvýšilo podanie tenofovir-dizoproxilu a emtricitabínu v kombinácii s jedlom s vysokým obsahom tuku alebo s ľahkým jedlom priemernú AUC tenofoviru o 43,6 % a 40,5 % a C_max o 16 % a 13,5 % bez ovplyvnenia expozícií emtricitabínu.

Kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa odporúča podávať na prázdny žalúdok, pretože jedlo môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a môže viesť k nárastu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 4.8). Po podaní kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil na prázdny žalúdok sa predpokladá približne o 30 % nižšia expozícia (AUC) tenofoviru ako pri podaní jeho samostatnej zložky tenofovir-dizoproxilu spolu s jedlom (pozri časť 5.1).

Distribúcia

Efavirenz sa silne viaže (> 99 %) na bielkoviny ľudskej plazmy, predovšetkým albumín.

Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro je < 4 % a v rozmedzí 0,02 až 200 μg/ml nezávisela od koncentrácie. Po intravenóznom podaní bol distribučný objem emtricitabínu približne 1,4 l/kg. Po perorálnom podaní sa emtricitabín rozsiahle distribuuje do celého organizmu. Priemerný pomer koncentrácie v plazme v porovnaní s krvou bol približne 1,0 a priemerný pomer koncentrácie v semene oproti plazme bol približne 4,0.

Väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny in vitro je < 0,7 % a na sérové proteíny in vitro je 7,2 % v rozmedzí koncentrácií tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenóznom podaní bol distribučný objem tenofoviru približne 800 ml/kg. Po perorálnom podaní sa tenofovir rozsiahle distribuuje do celého organizmu.

Biotransformácia

Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že sa efavirenz v prvom rade metabolizuje systémom CYP na hydroxylované metabolity s následnou glukuronidáciou týchto hydroxylovaných metabolitov. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné proti HIV-1. Štúdie in vitro poukazujú na to, že CYP3A4 a CYP2B6 sú hlavné izozýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu a že efavirenz inhibuje izozýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému CYP. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a CYP2D6 a CYP1A2 inhiboval výlučne v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosiahli klinicky.

U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izozýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich s efavirenzom.

Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy CYP3A4 a CYP2B6, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu, ktorý može byť pre niektorých pacientov klinicky relevantný. U neinfikovaných dobrovoľníkov viedlo podávanie opakovaných dávok 200 až 400 mg denne počas 10 dní k nižšej miere kumulácie, než sa očakávalo (nižšia o 22 až 42 %) a ku kratšiemu terminálnemu polčasu 40 až 55 hodín (polčas po podaní jednorazovej dávky 52 až 76 hodín). Zistilo sa tiež, že efavirenz indukuje enzým UGT1A1. Expozície raltegraviru (substrátu UGT1A1) sú v prítomnosti efavirenzu znížené (pozri časť 4.5, tabuľka 1). I keď údaje in vitro naznačujú, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, vyskytli sa protikladné správy o zvýšení i znížení expozície substrátov týchto enzýmov pri súčasnom podávaní s efavirenzom in vivo. Celkový efekt súčasného podávania nie je jasný.

Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu thiolovej časti s tvorbou 3'-sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou

glukurónovou s tvorbou 2'-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). In vitro štúdie preukázali, že ani tenofovir-dizoproxil, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP. Ani emtricitabín ani tenofovir neinhibovali in vitro metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských izoforiem CYP zúčastňujúcich sa na biotransformácii lieku. Emtricitabín neinhiboval ani uridín-5'- difosfoglukuronyltransferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Eliminácia

Efavirenz má relatívne dlhý terminálny polčas, minimálne 52 hodín po jednorazových dávkach (pozri tiež údaje z vyššie opísanej štúdie bioekvivalencie) a 40 až 55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14 až 34 % rádioaktívne značenej dávky efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.

Eliminačný polčas emtricitabínu po perorálnom podaní je približne 10 hodín. Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným vylúčením dávky dosiahnutým v moči (približne 86 %) a v stolici (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa vylúčilo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu bol v priemere 307 ml/min.

Eliminačný polčas tenofoviru po perorálnom podaní je približne 12 až 18 hodín. Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami prostredníctvom filtrácie ako aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70 až 80 % dávky sa po intravenóznom podaní vylúči nezmenených v moči. Zjavný klírens tenofoviru bol v priemere približne 307 ml/min. Renálny klírens sa odhadom stanovil na približne 210 ml/min, čo je nad mieru glomerulárnej filtrácie. To poukazuje na to, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitou súčasťou eliminácie tenofoviru.

Farmakokinetika v špeciálnych populáciách

Vek

Farmakokinetické štúdie s efavirenzom, emtricitabínom alebo tenofovirom sa u starších pacientov (starších ako 65 rokov veku) nevykonali.

Pohlavie

Farmakokinetika emtricitabínu a tenofoviru je u ženských a mužských pacientov podobná. Obmedzené údaje naznačujú možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u žien, ale nezdá sa, že efavirenz znášajú horšie.

Etnická príslušnosť

Obmedzené údaje naznačujú možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa ale, že by efavirenz znášali horšie.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické štúdie s kombináciou efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa u dojčiat a detí vo veku do 18 rokov neuskutočnili (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu po súčasnom podaní jednotlivých liekových foriem alebo ako kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa u pacientov infikovaných vírusom HIV s poruchou funkcie obličiek neskúmala.

Farmakokinetické parametre sa stanovili po podaní jednorazových dávok jednotlivých prípravkov emtricitabínu 200 mg alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg pacientom neinfikovaných vírusom HIV s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek. Stupeň poruchy funkcie obličiek bol definovaný podľa východiskovej hodnoty klírensu kreatinínu (normálna funkcia obličiek pri klírense kreatinínu > 80 ml/min; mierna porucha pri klírense kreatinínu = 50 až 79 ml/min; stredne ťažká porucha pri klírense kreatinínu = 30 až 49 ml/min a ťažká porucha pri klírense kreatinínu = 10 až 29 ml/min). Priemerná expozícia emtricitabínu (CV v %) sa zvýšila z 12 μg•h/ml (25 %) u osôb s normálnou renálnou funkciou na 20 μg•h/ml (6 %) u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, na

25 μg•h/ml (23 %) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a na 34 μg•h/ml (6 %) u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Priemerná expozícia tenofoviru (CV v %) sa zvýšila z 2 185 ng•h/ml (12 %) u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 3 064 ng•h/ml (30 %) u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, na 6 009 ng•h/ml (42 %) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a na 15 985 ng•h/ml (45 %) u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

U pacientov v konečnom štádiu renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD) vyžadujúcich hemodialýzu sa expozícia lieku medzi dialýzami výrazne zvýšila počas 72 hodín na 53 μg•h/ml (19 %) emtricitabínu a počas 48 hodín na 42 857 ng•h/ml (29 %) tenofoviru.

Farmakokinetika efavirenzu sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek neskúmala. Do moču sa však vylučuje menej ako 1 % dávky efavirenzu v nezmenenej podobe, takže dopad poruchy funkcie obličiek na expozíciu efavirenzu je pravdepodobne minimálny.

Kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa neodporúča pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min). Pacienti so stredne ťažkým alebo ťažkým renálnym poškodením si vyžadujú úpravu dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu, ktorú nie je možné uskutočniť s kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa neskúmala u pacientov infikovaných vírusom HIV s poruchou funkcie pečene. Kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa má pacientom s miernou poruchou funkcie pečene podávať s opatrnosťou (pozri časti 4.3 a 4.4).

Kombinácia efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3) a neodporúča sa u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. V štúdii s jednou dávkou efavirenzu sa u jedného sledovaného pacienta s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh, trieda C) polčas efavirenzu zdvojnásobil, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie. V štúdii s viacerými dávkami efavirenzu sa u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child- Pugh, trieda A) v porovnaní s kontrolnými hodnotami nepreukázal žiaden významný vplyv na farmakokinetiku efavirenzu. Nebol dostatok údajov na určenie toho, či stredne ťažká alebo ťažká porucha funkcie pečene (Child-Pugh, trieda B alebo C) vplývajú na farmakokinetiku efavirenzu.

U pacientov neinfikovaných HBV s rôznymi stupňami hepatálnej isuficiencie sa farmakokinetika emtricitabínu neštudovala. U HBV infikovaných pacientov bola farmakokinetika emtricitabínu vo všeobecnosti podobná farmakokinetike u zdravých jedincov a u pacientov infikovaných vírusom HIV.

Jednorazová 245 mg dávka tenofovir-dizoproxilu bola podaná pacientom neinfikovaných vírusom HIV s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene definovaného podľa CPT klasifikácie. U jedincov s poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika tenofoviru výrazne nezmenila, čo poukazuje na to, že u týchto pacientov sa úprava dávky tenofovir-dizoproxilu nevyžaduje.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Efavirenz

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti efavirenzu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní bola u makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥ 1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥ 1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4- až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty.

Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti. Štúdie karcinogenity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy. Štúdie karcinogenity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali zvýšenie fetálnej resorpcie u potkanov. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie. Napriek tomu, malformácie boli pozorované u 3 z 20 plodov/novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia.

Emtricitabín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Tenofovir-dizoproxil

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti tenofovir-dizoproxilu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Zistenia v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní na potkanoch, psoch a opiciach pri vyšších alebo rovnakých úrovniach expozície ako pri klinických úrovniach expozície a s možnou relevanciou pre klinické použitie zahŕňajú obličkové a kostné zmeny a zníženie koncentrácie fosfátov v sére. Toxický účinok na kosti sa diagnostikoval ako osteomalácia (opice) a znížená BMD (potkany a psy). Toxický účinok na kosti u mladých a dospelých potkanov sa vyskytoval pri dávkach 5-násobne vyšších, ako sú dávky pre pediatrických, alebo dospelých pacientov, toxický účinok na kosti sa vyskytoval u mladých infikovaných opíc pri veľmi vysokých dávkach po subkutánnom dávkovaní (≥ 40-násobok expozície u pacientov). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnou sekundárnou redukciou hustoty minerálov v kostiach súvisiaci s liečivom.

Štúdie genotoxicity odhalili pozitívne výsledky v in vitro vzorke myšieho lymfómu, jednoznačné výsledky v jednom z kmeňov, použitých v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v USD teste na primárne hematocyty potkanov. Napriek tomu, boli negatívne v in vivo mikronukleárnom teste kostnej drene myší.

Štúdie perorálnej karcinogenity na potkanoch a myšiach odhalili nízku incidenciu duodenálnych tumorov u myší pri extrémne vysokých dávkach. Relevancia týchto výsledkov je pre ľudí nepravdepodobná.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne vplyvy na parametre párenia, fertility, gravidity alebo plodu. Napriek tomu tenofovir-dizoproxil znižoval index viability a hmotnosť mláďat v peri-postnatálnych štúdiách toxicity pri dávkach, ktoré boli toxické pre matku.

Kombinácia emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu

Štúdie genotoxicity a štúdie toxicity po opakovanom podávaní týchto dvoch zložiek v trvaní jedného mesiaca alebo menej neodhalili žiadnu exacerbáciu toxikologických účinkov v porovnaní so štúdiami so samostatnými zložkami.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza

sodná soľ kroskarmelózy

hydroxypropylcelulóza

laurylsulfát sodný

stearát horečnatý

koloidný oxid kremičitý

mastenec

Filmový obal

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol

mastenec

oxid železitý, červený (E172)

oxid železitý, žltý (E172)

oxid železitý, čierny (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení je 30 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z vysokodenzitného polyetylénu (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným skrutkovacím uzáverom a indukčným tepelným tesnením (s hliníkovou fóliou). Fľaša obsahuje 30 filmom obalených tabliet a silikagel ako vysúšadlo (v nádobe).

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia:

Škatuľa obsahujúca 1 fľašu s 30 filmom obalenými tabletami a škatuľa obsahujúca 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Fľaše sa majú otvoriť stlačením detského bezpečnostného uzáveru nadol a jeho otáčaním proti smeru hodinových ručičiek.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Praha 10

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/17/1210/001

EU/1/17/1210/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. júla 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. mája 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.