Eleveon 25 mg - súhrnné informácie

Eleveon 25 mg

Eleveon 50 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Eleveon 25 mg

Každá tableta obsahuje 25 mg eplerenónu.

Eleveon 50 mg

Každá tableta obsahuje 50 mg eplerenónu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Eleveon 25 mg

Každá tableta obsahuje 34,5 mg monohydrátu laktózy (pozri časť 4.4).

Eleveon 50 mg

Každá tableta obsahuje 69,0 mg monohydrátu laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Eleveon 25 mg: Žlto sfarbené okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom približne

• 6 mm a hrúbkou približne 3,0 mm.

Eleveon 50 mg: Žlto sfarbené okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom približne

• 7 ,5 mm a hrúbkou približne 3,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Eplerenón je indikovaný:

• – ako doplnok štandardnej liečby zahŕňajúcej betablokátory na zníženie rizika kardiovaskulárnej mortality a morbidity u stabilizovaných pacientov s dysfunkciou ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory LVFE < 40 %) a klinickými znakmi srdcového zlyhávania po nedávno prekonanom infarkte myokardu.

• – ako doplnok štandardnej optimálnej liečby na zníženie rizika kardiovaskulárnej mortality a morbidity u dospelých pacientov so srdcovým zlyhávaním triedy NYHA II (chronickým) a systolickou dysfunkciou ľavej komory (LVEF < 30 %) (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Na individuálne nastavenie dávkovania sú k dispozícii sily 25 mg a 50 mg. Maximálny dávkový režim je 50 mg denne.

Pre pacientov so srdcovým zlyhávaním po infarkte myokardu:

Odporúčaná udržiavacia dávka eplerenónu je 50 mg raz denne. Liečba má začať dávkou 25 mg raz denne a má byť titrovaná k cieľovej dávke 50 mg raz denne najlepšie počas 4 týždňov, pri kontrole hladiny draslíka v sére (pozri tabuľku 1). Liečba eplerenónom sa má začať v priebehu 3 – 14 dní po akútnom infarkte myokardu.

Pre pacientov so srdcovým zlyhávaním triedy NYHA II (chronickým):

Pre pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním triedy NYHA II sa má liečba začať dávkou 25 mg jedenkrát denne a titrovať na cieľovú dávku 50 mg jedenkrát denne najlepšie počas 4 týždňov; pri tom je potrebné vziať do úvahy sérovú hladinu draslíka (pozri tabuľku 1 a časť 4.4).

Liečba eplerenónom sa nemá začínať u pacientov s hladinou draslíka v sére > 5,0 mmol/l (pozri časť 4.3).

Hladina draslíka v sére sa musí vyšetriť pred začatím liečby eplerenónom, počas prvého týždňa a jeden mesiac po začatí liečby alebo úprave dávky. Hladina draslíka v sére sa má podľa potreby ďalej pravidelne kontrolovať.

Po začatí liečby sa má dávka upraviť podľa hladiny draslíka v sére, ako ukazuje tabuľka 1.

Tabuľka 1: Úprava dávky eplerenónu po začatí liečby

* EOD = každý druhý deň

OD = raz denne

Ak sa preruší liečba eplerenónom z dôvodu hladiny draslíka v sére > 6,0 mmol/l, eplerenón sa môže opäť začať podávať v dávke 25 mg každý druhý deň, ak hladina draslíka v sére klesne pod 5,0 mmol/l.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť eplerenónu u detí a dospievajúcich nebola stanovená. Údaje, ktoré sú dostupné v súčasnosti, sú uvedené v častiach 5.1 a 5.2.

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje úprava úvodnej dávky. Z dôvodu vekom podmieneného zníženia obličkových funkcií je však u starších pacientov zvýšené riziko hyperkaliémie. Toto riziko sa môže ďalej zvýšiť pri pridruženej komorbidite spojenej so zvýšenou systémovou expozíciou, zvlášť pri miernej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene. Odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava úvodnej dávky. Odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére a úprava dávok podľa tabuľky 1.

Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30–60 ml/min) majú začať dávkou 25 mg každý druhý deň a dávka sa má upraviť na základe hladiny draslíka (pozri tabuľku 1). Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.4).

Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti u pacientov s CrCl < 50 ml/min so srdcovým zlyhávaním po IM. Eplerenón sa má u týchto pacientov používať opatrne.

Dávky vyššie ako 25 mg denne sa neskúmali u pacientov s CrCl < 50 ml/min.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) je liek kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Eplerenón nie je dialyzovateľný.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje úprava úvodnej dávky. Z dôvodu zvýšenej systémovej expozície eplerenónom u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa u týchto pacientov odporúča časté a pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére, zvlášť u starších pacientov (pozri časť 4.4).

Sprievodná liečba

V prípade sprievodnej liečby miernymi až stredne silnými inhibítormi CYP3A4, napr. amiodarónom, diltiazemom a verapamilom, liečba eplerenónom sa môže začať úvodnou dávkou 25 mg raz denne. Dávka nesmie prekročiť 25 mg raz denne (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania

Eplerenón sa môže užívať spolu s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Pacienti s hladinou draslíka v sére > 5,0 mmol/l pri začatí liečby.
• Pacienti s ťažkou obličkovou nedostatočnosťou (eGFR < 30 ml za minútu na 1,73 m2).
• Pacienti s ťažkou pečeňovou nedostatočnosťou (stupeň C podľa Childa-Pugha).
• Pacienti, ktorí užívajú draslík šetriace diuretiká alebo silné inhibítory CYP3A4 (napr.

itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycín, telitromycín a nefazodón) (pozri časť 4.5).

• Kombinácia inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a blokátora receptora angiotenzínu (ARB) s eplerenónom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkaliémia

Pri liečbe eplerenónom sa v súlade s jeho mechanizmom účinku môže vyskytnúť hyperkaliémia. Pri začatí liečby a pri zmene dávky sa u všetkých pacientov musí monitorovať hladina draslíka v sére. Ďalej sa odporúča pravidelné monitorovanie, zvlášť u pacientov s rizikom vzniku hyperkaliémie, ako sú starší pacienti, pacienti s obličkovou nedostatočnosťou (pozri časť 4.2) a pacienti s diabetom. Použitie draslíkových suplementov sa po začatí liečby eplerenónom neodporúča z dôvodu zvýšeného rizika hyperkaliémie. Potvrdilo sa, že pri znížení dávky eplerenónu sa zníži hladina draslíka v sére. V jednej štúdii sa potvrdilo, že pridanie hydrochlorotiazidu k liečbe eplerenónom kompenzovalo zvýšenie hladiny draslíka v sére.

Riziko hyperkaliémie sa môže zvýšiť pri používaní eplerenónu v kombinácii s inhibítorom ACE a/alebo ARB. Eplerenón sa nemá používať súbežne s kombináciou inhibítora ACE a ARB (pozri časti 4.3 a 4.5).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane diabetickej mikroalbuminúrie sa má pravidelne monitorovať hladina draslíka v sére. Riziko hyperkaliémie sa zvyšuje s poklesom funkcie obličiek. Hoci sú údaje zo štúdie EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) u pacientov s diabetom 2. typu a mikroalbuminúriou obmedzené, u tohto malého počtu pacientov sa pozoroval zvýšený výskyt hyperkaliémie. Preto týchto pacientov treba liečiť s opatrnosťou. Eplerenón nie je odstrániteľný hemodialýzou.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň A a B podľa Childa-Pugha) sa nepozorovalo zvýšenie hladiny draslíka v sére nad 5,5 mmol/l. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa majú monitorovať hladiny elektrolytov. Podávanie eplerenónu sa nehodnotilo u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, a preto je jeho použitie kontraindikované (pozri časti 4.2 a 4.3).

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie eplerenónu spolu so silnými induktormi CYP3A4 sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Lítium, cyklosporín, takrolimus

Tieto lieky sa nemajú podávať počas liečby eplerenónom (pozri časť 4.5).

Monohydrát laktózy

Tablety obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Draslík šetriace diuretiká a draslíkové suplementy

Vzhľadom na zvýšené riziko hyperkaliémie sa eplerenón nemá podávať pacientom, ktorí užívajú iné draslík šetriace diuretiká a draslíkové suplementy (pozri časť 4.3). Draslík šetriace diuretiká môžu tiež zvyšovať účinok antihypertenzív a iných diuretík.

ACE inhibítory, ARB

Pri používaní eplerenónu v kombinácii s inhibítorom ACE a/alebo ARB sa môže zvýšiť riziko hyperkaliémie. Odporúča sa dôkladné sledovanie sérového draslíka a renálnej funkcie, predovšetkým u pacientov vystavených riziku poruchy renálnej funkcie, napr. u starších pacientov. Trojkombinácia inhibítora ACE a ARB s eplerenónom sa nemá používať (pozri časti 4.3 a 4.4).

Lítium

Štúdie interakcií eplerenónu s lítiom sa nerobili. Avšak toxicita lítia bola hlásená u pacientov, ktorí dostávali lítium súbežne s diuretikami a ACE-inhibítormi (pozri časť 4.4). Eplerenón a lítium sa nemajú podávať spoločne. V prípade, že je táto kombinácia nevyhnutná, hladina lítia v sére sa musí monitorovať (pozri časť 4.4).

Cyklosporín, takrolimus

Cyklosporín a takrolimus môžu viesť k poruche funkcie obličiek a zvýšiť riziko hyperkaliémie. Eplerenón sa nemá podávať spoločne s cyklosporínom a takrolimom. Ak sa cyklosporín alebo takrolimus má podávať počas liečby eplerenónom, odporúča sa dôkladné monitorovanie hladiny draslíka v sére a funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Nesteroidové antiflogistiká (NSAID)

Liečba s NSAID môže viesť k akútnemu obličkovému zlyhaniu účinkom priamo na glomerulárnu filtráciu, najmä u rizikových pacientov (starší a/alebo dehydratovaní pacienti). Pacienti, ktorí užívajú eplerenón s NSAID, sa majú dostatočne hydratovať a pred začatím liečby sa im majú vyšetriť obličkové funkcie.

Trimetoprim

Súbežné podávanie trimetoprimu s eplerenónom zvyšuje riziko hyperkaliémie. Hladina draslíka v sére a obličkové funkcie sa majú monitorovať, zvlášť u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u starších pacientov.

Alfa-1-blokátory (napr. prazosín, alfuzosín)

Ak sa kombinujú alfa-1-blokátory s eplerenónom, môže sa zvýšiť ich hypotenzný účinok a/alebo riziko posturálnej hypotenzie. Počas súbežného podávania alfa-1-blokátorov sa odporúča klinické monitorovanie kvôli posturálnej hypotenzii.

Tricyklické antidepresíva, neuroleptiká, amifostín, baklofén

Súbežné podávanie týchto liekov s eplerenónom môže potenciálne zvýšiť antihypertenzný účinok a riziko posturálnej hypotenzie.

Glukokortikoidy, tetrakozaktid

Súbežné podávanie týchto liekov s eplerenónom môže potenciálne znížiť antihypertenzný účinok (retencia sodíka a tekutín).

Farmakokinetické interakcie

Štúdie in vitro ukazujú, že eplerenón nie je inhibítorom izoenzýmov CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4. Eplerenón nie je substrátom ani inhibítorom P-glykoproteínu.

Digoxín

Systémová expozícia (AUC) digoxínu sa pri súbežnom podávaní s eplerenónom zvyšuje o 16% (90% CI: 4% – 30%). Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje, ak sú dávky digoxínu pri hornej hranici terapeutického rozsahu.

Warfarín

Nepozorovali sa žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie s warfarínom. Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje, ak sú dávky warfarínu pri hornej hranici terapeutického rozsahu.

Substráty CYP3A4

Výsledky farmakokinetických štúdií s testovacími substrátmi CYP3A4, t.j. midazolamom a cisapridom, neukázali žiadne signifikantné farmakokinetické interakcie, keď sa tieto lieky podávali súbežne s eplerenónom.

Inhibítory CYP3A4

• — Silné inhibítory CYP3A4: Ak sa eplerenón podáva súbežne s liekmi, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môžu sa vyskytnúť signifikantné farmakokinetické interakcie. Silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrát denne) viedol k 441 % zväčšeniu AUC eplerenónu (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie eplerenónu so silnými inhibítormi CYP3A4, ako sú ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycín, telitromycín a nefazodón, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

• — Slabé až stredne silné inhibítory CYP3A4: Súbežné podávanie s erytromycínom, sachinavirom, amiodarónom, diltiazemom, verapamilom alebo flukonazolom vedie k signifikantným farmakokinetickým interakciám s rádovým zväčšením AUC od 98 % po 187 %. Dávka eplerenónu preto nemá prevýšiť 25 mg denne, ak sa slabé až stredne silné

inhibítory CYP3A4 podávajú súbežne s eplerenónom (pozri časť 4.2).

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie eplerenónu s ľubovníkom bodkovaným (silným induktorom CYP3A4) zapríčinilo 30 % pokles AUC eplerenónu. Výraznejší pokles AUC eplerenónu sa môže vyskytnúť pri podávaní so silnejšími induktormi CYP3A4, napr. s rifampicínom. Vzhľadom na riziko zníženej účinnosti eplerenónu sa jeho súbežné použitie so silnými induktormi CYP3A4 (rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) neodporúča (pozri časť 4.4).

Antacidá

Na základe výsledkov farmakokinetickej klinickej štúdie sa neočakávajú žiadne signifikantné interakcie pri súbežnom podávaní antacíd s eplerenónom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití eplerenónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame nežiaduce účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod a postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní eplerenónu gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Dojčenie

Nie je známe, či eplerenón po perorálnom podaní prechádza do ľudského materského mlieka.

Avšak predklinické údaje ukazujú, že eplerenón a/alebo jeho metabolity sú prítomné v materskom mlieku u potkanov, a že mláďatá potkanov exponované touto cestou sa vyvíjali normálne. Keďže nie sú známe možné nežiaduce účinky na dojčené dieťa, treba sa rozhodnúť, či sa preruší dojčenie alebo podávanie lieku, pričom sa má zvážiť dôležitosť tejto liečby pre matku.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch eplerenónu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Eplerenón nezapríčiňuje ospalosť, ani zhoršenie kognitívnych funkcií, ale pri šoférovaní alebo obsluhe strojov treba mať na pamäti možný výskyt závratov počas liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

V dvoch štúdiách EPHESUS a Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) bol celkový výskyt nežiaducich príhod zaznamenaných pri eplerenóne rovnaký ako pri placebe.

Nežiaduce účinky uvedené nižšie sú tie, u ktorých sa predpokladá súvis s liečbou a ich výskyt prevyšuje výskyt u placeba, alebo sú závažné a signifikantne prevyšujú výskyt u placeba, alebo sa pozorovali počas dohľadu po uvedení lieku na trh. Nežiaduce účinky sú zoradené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V štúdii EPHESUS sa číselne vyskytlo viac prípadov cievnych mozgových príhod v skupine pacientov vo veľmi vysokom veku (> 75 ročných). Avšak nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel vo výskyte cievnej mozgovej príhody medzi skupinou pacientov, ktorí dostávali eplerenón (30) a skupinou pacientov, ktorí dostávali placebo (22). V štúdii EMPHASIS-HF bol počet prípadov mozgovej príhody u pacientov vo veľmi vysokom veku (vo veku > 75 rokov) 9 v skupine s eplerenónom a 8 v placebovej skupine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady nežiaducich príhod súvisiacich s predávkovaním eplerenónom u ľudí. Predpokladá sa, že najpravdepodob­nejším prejavom takéhoto predávkovania je hypotenzia alebo hyperkaliémia. Eplerenón sa nedá odstrániť dialýzou. Bolo dokázané, že eplerenón sa silne viaže na aktívne uhlie. V prípade výskytu symptomatickej hypotenzie sa má začať podporná liečba. Ak sa vyskytne hyperkaliémia, má sa začať štandardná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty aldosterónu; ATC kód: C03DA04.

Mechanizmus účinku

Eplerenón sa relatívne selektívne viaže na ľudské rekombinantné mineralokorti­koidové receptory v porovnaní s jeho väzbou na rekombinantné glukokortikoidové, progesterónové a androgénové receptory. Eplerenón bráni naviazaniu aldosterónu, kľúčového hormónu v systéme renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS), ktorý sa zúčastňuje regulácie tlaku krvi a má úlohu aj v patofyziológii kardiovaskulárnych (CV) ochorení.

Farmakodynamické účinky

Bolo preukázané, že eplerenón vyvoláva trvalý vzostup plazmatického renínu a aldosterónu v sére, zodpovedajúci inhibícii negatívnej spätnej väzby aldosterónu na sekréciu renínu. Následné zvýšenie plazmatickej aktivity renínu a hladiny cirkulujúceho aldosterónu neprevýši účinky eplerenónu.

V štúdiách srdcového chronického zlyhávania (NYHA klasifikácia II – IV), ktoré sa zaoberali dávkovacou škálou eplerenónu, pridanie eplerenónu k štandardnej liečbe spôsobilo očakávané od dávky závislé zvýšenie aldosterónu. Podobne aj v kardiorenálnej podštúdii štúdie EPHESUS liečba eplerenónom viedla k signifikantnému zvýšeniu aldosterónu. Tieto výsledky sú dôkazom blokovania mineralokorti­koidových receptorov u pacientov liečených eplerenónom.

Eplerenón sa skúmal v štúdii EPHESUS. EPHESUS bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, trvala tri roky a zahŕňala 6 632 jedincov s akútnym infarktom myokardu (IM), dysfunkciou ľavej komory (stanovenej na základe zníženia ejekčnej frakcie ľavej komory [LVEF] na < 40 %) a klinickými znakmi srdcového zlyhávania. V rozpätí 3 až 14 dní po akútnom IM (medián 7 dní) začali jedinci k štandardnej liečbe užívať placebo alebo eplerenón v úvodnej dávke 25 mg raz denne, táto sa počas 4 týždňov upravovala k cieľovej dávke 50 mg raz denne, ak hladina draslíka v sére bola < 5,0 mmol/l. Štandardná liečba počas štúdie zahŕňala kyselinu acetylsalicylovú (92 % jedincov), ACE-inhibítory (90 %), betablokátory (83 %), nitráty (72 %), kľučkové diuretiká (66 %) alebo inhibítory hydroxy-metyl-glutaryl-CoA reduktázy (60 %).

V štúdii EPHESUS boli primárne posudzovanými parametrami mortalita z akejkoľvek príčiny a kombinovaný parameter skladajúci sa z úmrtia, resp. hospitalizácií z kardiovasku­lárnych (CV) príčin. V skupine s eplerenónom zomrelo (z akejkoľvek príčiny) 14,4 % jedincov a v skupine s placebom 16,7 % jedincov, zatiaľ čo 26,7 % jedincov v skupine s eplerenónom a 30 % jedincov v skupine s placebom zomrelo alebo bolo hospitalizovaných z CV dôvodov. V štúdii EPHESUS teda eplerenón znížil riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny o 15 % (RR 0,85; 95 % IS: 0,75 – 0,96; p = 0,008) v porovnaní s placebom, primárne znížením CV mortality. Eplerenón znížil riziko úmrtia na CV ochorenie alebo hospitalizácie z dôvodu CV ochorenia o 13 % (RR 0,87; 95 % IS: 0,79 – 0,95;

p = 0,002). Absolútne zníženie rizika z hľadiska sledovaných parametrov – mortality z akejkoľvek príčiny, resp. CV mortality/hos­pitalizácie bolo 2,3 %, resp. 3,3 %. Klinická účinnosť sa preukázala predovšetkým u jedincov, ktorí mali pri začatí liečby eplerenónom menej ako 75 rokov. Prínos tejto liečby u jedincov starších ako 75 rokov je nejasný. V porovnaní s placebom sa klasifikácia funkčného stupňa NYHA zlepšila, resp. ostala nezmenená u štatisticky významne vyššieho počtu jedincov, ktorí dostávali eplerenón. Incidencia hyperkaliémie bola v skupine s eplerenónom 3,4 % oproti 2,0 % v skupine s placebom (p < 0,001). Incidencia hypokaliémie bola 0,5 % v skupine s eplerenónom oproti 1,5 % v skupine s placebom (p < 0,001).

U 147 normálnych jedincov, u ktorých sa počas farmakokinetických štúdií hodnotili zmeny na EKG, sa nezaznamenalo žiadne významné ovplyvnenie pulzovej frekvencie, trvania QRS alebo PR alebo QT intervalov eplerenónom.

V štúdii EMPHASIS-HF sa skúmal vplyv eplerenónu po jeho pridaní k štandardnej liečbe na klinické výsledky u jedincov so systolickým srdcovým zlyhávaním a ľahkými symptómami (funkčná trieda NYHA II).

Jedinci boli zaradení vtedy, ak mali minimálne 55 rokov, mali ejekčnú frakciu ľavej komory (LVEF) < 30 % alebo LVEF < 35 % spolu s dĺžkou QRS > 130 msa buď boli hospitalizovaní

z kardiovasku­lárnych (CV) dôvodov 6 mesiacov pred zaradením alebo mali plazmatickú hladinu nátriuretického peptidu typu B (BNP) minimálne 250 pg/ml alebo plazmatickú hladinu N-terminálneho pro-BNP minimálne 500 pg/ml u mužov (750 pg/ml u žien). Eplerenón sa začal podávať v dávke 25 mg jedenkrát denne a bol zvýšený po 4 týždňoch na 50 mg jedenkrát denne, ak sérová hladina draslíka bola < 5,0 mmol/l. Eventuálne, keď bola odhadovaná glomerulárna filtrácia (GFR) 30 – 49 ml/min/1,73 m2, eplerenón sa začal podávať v dávke 25 mg každý druhý deň a dávka sa zvýšila na 25 mg jedenkrát denne.

Celkovo bolo randomizovaných (dvojito zaslepených) 2 737 jedincov na liečbu eplerenónom alebo placebom. Východisková liečba zahŕňala diuretiká (85 %), ACE inhibítory (78 %), blokátory receptora angiotenzínu II (19 %), betablokátory (87 %), antitrombotickú liečbu (88 %), hypolipidemiká (63 %) a digitálisové glykozidy (27 %). Priemerný LVEF bol ~26 % a priemerná dĺžka QRS bola ~122 ms. Väčšina jedincov (83,4 %) bola v priebehu 6 mesiacov pred randomizáciou hospitalizovaná z dôvodu KV príčin, pričom približne 50 % z nich z dôvodu srdcového zlyhávania. Približne 20 % jedincov malo implantovateľné defibrilátory alebo resynchronizačnú liečbu srdca.

Primárny koncový ukazovateľ, úmrtie z CV príčin alebo hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania, sa vyskytoval u 249 jedincov (18,3 %) v skupine s eplerenónom a 356 jedincov (25,9 %) v placebovej skupine (RR 0,63, 95 % IS, 0,54–0,74; p < 0,001). Vplyv eplerenónu na výsledky primárneho koncového ukazovateľa sa zhodovali vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách.

Sekundárny koncový ukazovateľ, mortalita zo všetkých príčin, nastal u 171 jedincov (12,5 %) v skupine s eplerenónom a u 213 jedincov (15,5 %) v placebovej skupine (RR 0,76, 95 % IS, 0,620,93; p = 0,008). Úmrtie z KV príčin sa zaznamenalo u 147 (10,8 %) jedincov v skupine

s eplerenónom a 185 (13,5 %) jedincov v placebovej skupine (RR 0,76, 95 % IS, 0,61–0,94; p = 0,01).

Počas štúdie sa zaznamenala hyperkaliémia (hladina sérového draslíka > 5,5 mmol/l) u 158 jedincov (11,8 %) v skupine s eplerenónom a 96 jedincov (7,2 %) v placebovej skupine (p < 0,001).

Hypokaliémia, definovaná ako hladiny sérového draslíka < 4,0 mmol/l, bola štatisticky nižšia pri eplerenóne v porovnaní s placebom (38,9 % pre eplerenón v porovnaní s 48,4 % pre placebo, p < 0,0001).

Pediatrická populácia

Eplerenón sa u pediatrických jedincov so srdcovým zlyhávaním neskúmal.

V 10-týždňovej štúdii s pediatrickými jedincami s hypertenziou (vo veku 4 až 16 rokov, n=304), eplerenón v dávkach (od 25 mg až do 100 mg denne) produkujúcich expozíciu podobnú ako u dospelých, efektívne neznižoval krvný tlak. Bezpečnostný profil v tejto štúdii ako aj v 1-ročnej pediatrickej štúdii u 149 jedincov (vo veku 5 až 17 rokov) bol podobný ako u dospelých. U hypersenzitívnych jedincov vo veku menej ako 4 roky sa eplerenón neskúmal, pretože v štúdii so staršími pediatrickými jedincami sa preukázala nedostatočná účinnosť (pozri časť 4.2).

Akýkoľvek (dlhodobý) účinok na hormonálny stav sa u pediatrických jedincov neskúmal.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť eplerenónu je 69 % po perorálnom podaní tablety 100 mg. Maximálne plazmatické koncentrácie sú dosiahnuté približne po 1,5 až 2 hodinách. V dávkach od 10 mg do 100 mg sú vrcholové plazmatické hladiny (Cmax), ako aj plocha pod krivkou (AUC) úmerne závislé od dávky; pri dávkach vyšších ako 100 mg sú nižšie než úmerné dávke. Rovnovážny stav sa dosiahne do dvoch dní. Príjem potravy neovplyvňuje absorpciu.

Distribúcia

Eplerenón sa viaže na plazmatické bielkoviny asi v 50 % a prednostne sa viaže na alfa-1-kyslé glykoproteíny. Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave sa odhaduje na 42–90 l. Eplerenón sa neviaže prednostne na erytrocyty.

Biotransformácia

Eplerenón sa primárne metabolizuje cestou CYP3A4. V ľudskej plazme sa nezistili žiadne aktívne metabolity eplerenónu.

Eliminácia

Menej ako 5 % dávky eplerenónu sa dostáva v nezmenenej forme do moču a stolice. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky eplerenónu značeného rádioizotopom sa asi 32 % vylúčilo do stolice a približne 67 % do moču. Eliminačný polčas eplerenónu je približne 3 až 6 hodín. Plazmatický klírens je približne 10 l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie a rasa

Farmakokinetika eplerenónu v dávke 100 mg raz denne sa skúmala u starších pacientov (> 65 rokov), u mužov a žien, aj u černochov. Medzi farmakokinetikou u mužov a žien sa nezistili žiadne signifikantné rozdiely. V porovnaní s mladšími jedincami (18 – 45 rokov) sa v rovnovážnom stave zvýšila u starších jedincov Cmax (o 22 %) a AUC (o 45 %). U černochov bola v rovnovážnom stave Cmax nižšia o 19 % a AUC o 26 % (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Populačný farmakokinetický model pre koncentrácie eplerenónu z dvoch štúdií s 51 pediatrickými jedincami s hypertenziou vo veku 4 až 16 rokov ukazuje, že telesná hmotnosť pacienta mala štatisticky významný účinok na distribučný objem eplerenónu, ale nie na jeho klírens. Predpokladá sa, že distribučný objem eplerenónu a maximálna expozícia u ťažších pediatrických pacientov je podobný ako u dospelých pacientov s podobnou hmotnosťou; u ľahšieho pacienta s hmotnosťou do 45 kgje distribučný objem približne o 40% nižší a predpokladaná maximálna expozícia je vyššia ako je typické u dospelých. Liečba eplerenónom bola začatá u pediatrických pacientov s dávkou 25 mg jedenkrát denne a po 2 týždňoch sa zvýšila na 25 mg dvakrát denne, prípadne na 50 mg jedenkrát denne, ak to bolo klinicky indikované. Pri týchto dávkach najvyššie pozorované koncentrácie eplerenónu u pediatrických pacientov neboli zásadne vyššie ako u dospelých, u ktorých bola začatá liečba s dávkou 50 mg jedenkrát denne.

Renálna insuficiencia

Farmakokinetika eplerenónu sa hodnotila u pacientov s rôznym stupňom renálnej insuficiencie a u pacientov v hemodialyzačnom programe. Oproti kontrolným skupinám boli v rovnovážnom stave AUC a Cmax vyššie o 38 %, resp. o 24 % u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a nižšie o 26 %, resp. o 3 % u dialyzovaných pacientov. Nepozorovala sa žiadna korelácia medzi plazmatickým klírensom eplerenónu a klírensom kreatinínu. Eplerenón nie je dialyzovateľný (pozri časť 4.4).

Hepatálna insuficiencia

V porovnaní s normálnymi jedincami sa farmakokinetika eplerenónu v dávke 400 mg skúmala u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň B podľa Child-Pugha).

V rovnovážnom stave bola Cmax eplerenónu vyššia o 3,6 % a AUC o 42 % (pozri časť 4.2). Vzhľadom na to, že sa liečba eplerenónom nesledovala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, je eplerenón kontraindikovaný u tejto skupiny pacientov (pozri časť 4.3).

Srdcové zlyhávanie

Farmakokinetika eplerenónu v dávke 50 mg sa hodnotila u pacientov so srdcovým zlyhávaním (NYHA klasifikácia II – IV). V porovnaní so zdravými jedincami, ktorí boli priradení podľa veku, hmotnosti a pohlavia, boli u pacientov so srdcovým zlyhávaním AUC a Cmax v rovnovážnom stave vyššie o 38 %, resp. o 30 %. V súlade s týmito výsledkami je aj populačná farmakokinetická analýza eplerenónu, ktorá vychádza z podskupiny pacientov zo štúdie EPHESUS, podľa ktorej je klírens eplerenónu u pacientov so srdcovým zlyhávaním podobný ako u zdravých starších jedincov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa u potkanov a psov pozorovala atrofia prostaty pri expozičných hladinách mierne vyšších ako klinické expozičné hladiny. Zmeny v prostate nemali za následok žiadne nežiaduce funkčné poruchy. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza hypromelóza

sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát nátriumlaurylsulfát

Obal tablety hypromelóza makrogol oxid titaničitý polysorbát 80 žltý oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Biele nepriehľadné PVC/Alu blistre: 30 mesiacov

Biele nepriehľadné PVC/PVdC/Alu blistre, Alu-Alu blister, HDPE fľaša:

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele nepriehľadné PVC/Al, biele nepriehľadné PVC/PVdC/Al, Al-Al blistre obsahujúce 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 alebo 200 tabliet.

Biele nepriehľadné PVC/Al, biele nepriehľadné PVC/PVdC/Al, Al-Al blistre s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky obsahujúce 10×1, 20 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 90 × 1, 100 × 1 alebo 200 × 1tabliet.

HDPE fľaše s PP-uzáverom s vysušovadlom obsahujúce 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 alebo 200 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

102 37 Praha 10 – Dolní Mecholupy

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Eleveon 25 mg: 50/0218/12-S

Eleveon 50 mg: 50/0219/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19.4.2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: