Súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) - Elfabrio
1. NÁZOV LIEKU
Elfabrio 2 mg/ml koncentrát na infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 20 mg pegunigalzidázy alfa v objeme 10 ml alebo 5 mg pegunigalzidázy alfa v objeme 2,5 ml, v koncentrácii 2 mg/ml.
Sila označuje množstvo pegunigalzidázy alfa, pričom sa berie do úvahy pegylácia.
Pegunigalzidáza alfa sa vyrába v bunkách tabaku (Nicotiana tabacum BY2 bunky) použitím technológie rekombinantnej DNA.
Liečivo, pegunigalzidáza alfa, je kovalentný konjugát pfh-alfa-GAL-A s poyletylénglykolom (PEG).
Sila tohto lieku sa nemá porovnávať so silou iného pegylovaného alebo nepegylovaného proteínu tej istej terapeutickej triedy. Pre ďalšie informácie pozri časť 5.1.
Pomocná látka so známym účinkom
Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 46 mg sodíka.
Jedna 2,5 ml injekčná liekovka obsahuje 11,5 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Koncentrát na infúzny roztok
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Elfabrio je indikovaný na dlhodobú enzýmovú substitučnú liečbu u dospelých pacientov s potvrdenou diagnózou Fabryho choroby (nedostatok alfa-galaktozidázy).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu pegunigalzidázou alfa musí viesť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s Fabryho chorobou.
Pri podávaní pegunigalzidázy alfa pacientom, ktorí predtým neboli liečení alebo u ktorých sa v minulosti vyskytli silné reakcie z precitlivenosti na pegunigalzidázu alfa, majú byť k dispozícii vhodné medicínske podporné opatrenia.
Podanie antihistaminík a/alebo kortikosteroidov pred liečbou sa môže odporúčať u pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytli reakcie z precitlivenosti na pegunigalzidázu alfa alebo na inú enzýmovú substitučnú liečbu (enzyme replacement therapy - ERT) (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka pegunigalzidázy alfa je 1 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná raz za dva týždne.
U pacientov stabilných s ERT liečbou sa môže liečba podávať s dávkou 2 mg/kg telesnej hmotnosti jedenkrátza štyri týždne (pozri časť 4.4 Sledovanie liečby).
Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.
Pacienti, ktorí prechádzajú na liečbu z agalzidázy alfa alebo beta
Počas prvých 3 mesiacov liečby pegunigalzidázou alfa sa má zachovať režim pred liečbou, ktorý sa má ukončiť postupne na základe primeranej znášanlivosti pacientmi.
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.
Počas liečby pegunigalzidázou alfa sa má pravidelne hodnotiť funkcia obličiek (pozri časť 4.4).
Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť pegunigalzidázy alfa u pacientov starších ako 65 rokov nebola hodnotená a pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne alternatívne dávkovacie režimy. Starších pacientov je možné liečiť rovnakou dávkou ako ostatných dospelých pacientov, pozri časť 5.1.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť pegunigalzidázy alfa u detí a dospievajúcich vo veku 0-17 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Len na použitie intravenóznou infúziou.
Pegunigalzidáza alfa sa nesmie infúzne podávať rovnakou intravenóznou linkou s inými liekmi.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Po príprave sa zriedený roztok má podať intravenóznou infúziou a filtrovať cez vstavaný 0,2 μm filter s nízkou väzbou proteínov.
Pacienta treba sledovať z hľadiska reakcií súvisiacich s infúziou (infusion-related reactions – IRR) počas dvoch hodín po infúzii, pozri časť 4.4.
Ďalšie informácie o tom, ako manipulovať s pegunigalzidázou alfa pred podaním, pozri časť 6.6.
Domáce podávanie
Infúzia pegunigalzidázy alfa v domácom prostredí sa môže zvážiť, ak pacient dobre znáša infúzie a nemá v anamnéze stredne silné alebo silné IRR počas niekoľkých mesiacov.
Rozhodnutie o prechode na domáce infúzie sa má urobiť po vyhodnotení a odporúčaní ošetrujúcim lekárom. Zdravotný stav pacienta má byť stabilný. Musí byť vytvorená infraštruktúra, zdroje a postupy pre domácu infúziu vrátane školení a tieto musia byť dostupné pre zdravotníckych pracovníkov, ktorí majú dohliadať na domáce infúzie.
Zdravotnícky pracovník má byť k dispozícii po celý čas domácej infúzie a stanovený čas po infúzii.
Pacienta a/alebo opatrovateľa má ošetrujúci lekár a/alebo zdravotná sestra adekvátne zaškoliť pred začatím domáceho podávania infúzií. Dávka a rýchlosť infúzie v domácom prostredí majú zostať rovnaké, ako tie, ktoré sa používali v nemocničnom prostredí; majú sa zmeniť len pod dohľadom ošetrujúceho lekára.
Rýchlosť infúzie a trvanie infúzie
Tabuľka 1: Odporúčaná dávka a trvanie infúzie pre intravenózne podávanie pegunigalzidázy alfa s dávkou 1 mg/kg telesnej hmotnosti každé 2 týždne
| Počiatočná infúzia 1 mg/kg telesnej hmotnosti každé 2 týždne | |||
| Telesná hmotnosť (kg) | Celkový objem (ml) | Trvanie infúzie | Rýchlosť infúzie* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 3 hodiny | 0,83 ml/min (50 ml/h) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 3 hodiny | 1,39 ml/min (83,33 ml/h) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 3 hodiny | 2,78 ml/min (166,67 ml/h) |
Udržiavacia infúzia Cieľové trvanie infúzie sa môže dosiahnuť v závislosti od znášanlivosti pacientom. Zvýšenie rýchlosti infúzie sa má dosiahnuť postupne, začínajúc od rýchlosti podávania pri prvej infúzii. | |||
| 1 mg/kg telesnej hmotnosti každé 2 týždne | |||
| Telesná hmotnosť (kg) | Celkový objem (ml) | Trvanie infúzie | Rýchlosť infúzie* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 1,5 hodiny | 1,68 ml/min (100 ml/h) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 1,5 hodiny | 2,78 ml/min (166,67 ml/h) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 1,5 hodiny | 5,56 ml/min (333,33 ml/h) |
*rýchlosť infúzie je možné upraviť v prípade reakcie na infúziu (pozri časť 4.4)
Tabuľka 2: Odporúčaná dávka a trvanie infúzie pre intravenózne podávanie pegunigalzidázy alfa s dávkou 2 mg/kg telesnej hmotnosti každé 4 týždne
| Počiatočná infúzia 2 mg/kg telesnej hmotnosti každé 4 týždne | |||
| Telesná hmotnosť (kg) | Celkový objem (ml) | Trvanie infúzie | Rýchlosť infúzie* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 4,5 hodiny | 0,56 ml/min (33,33 ml/h) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 4,5 hodiny | 0,93 ml/min (55,56 ml/h) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 6 hodín | 1,39 ml/min (83,33 ml/h) |
Udržiavacia infúzia Cieľové trvanie infúzie sa môže dosiahnuť v závislosti od znášanlivosti pacientom. Zvýšenie rýchlosti infúzie sa má dosiahnuť postupne, začínajúc od rýchlosti podávania pri prvej infúzii. | |||
| 2 mg/kg telesnej hmotnosti každé 4 týždne | |||
| Telesná hmotnosť (kg) | Celkový objem (ml) | Trvanie infúzie | Rýchlosť infúzie* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 2 hodiny | 1,25 ml/min (75 ml/h) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 2 hodiny | 2,08 ml/min (125 ml/h) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 3 hodiny | 2,78 ml/min (166,67 ml/h) |
*rýchlosť infúzie je možné upraviť v prípade reakcie na infúziu (pozri časť 4.4)
Ak u pacientov dôjde k reakciám súvisiacim s infúziou vrátane reakcií z precitlivenosti alebo anafylaktických reakcií počas infúzie, musí sa infúzia okamžite zastaviť a má sa začať vhodná medicínska liečba (pozri časť 4.4).
Všetci pacienti, u ktorých sa počas domácej infúzie vyskytnú nežiaduce udalosti, musia okamžite zastaviť proces infúzie a vyhľadať pomoc zdravotníckeho pracovníka. Nasledujúce infúzie možno bude potrebné podávať v zdravotníckom zariadení.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Sledovanie liečby
U pacientov, ktorí prešli na pegunigalzidázu alfa s dávkou 2 mg/kg telesnej hmotnosti jedenkrát za 4 týždne, sa má vykonávať pravidelné sledovanie (napr.: po 3, 6, 12, 18 a 24 mesiacoch). Sledovanie má zahŕňať prinajmenšom hodnotenie hladiny lyso-Gb3, renálnych (eGFR, proteinúria), srdcových (LVMi, NT-proBNP, troponín alebo EKG) a biochemických parametrov. Zmena ktoréhokoľvek z jednotlivých parametrov sa má interpretovať v kontexte celkového klinického stavu pacienta a klinicky významné zhoršenie bude viesť k prehodnoteniu liečebného režimu.
Reakcie súvisiace s infúziou
Boli hlásené reakcie súvisiace s infúziou (IRR), definované ako akékoľvek súvisiace nežiaduce udalosti s nástupom po začatí infúzie až do 2 hodín po skončení infúzie (pozri časť 4.8). Najčastejšie pozorované príznaky IRR boli precitlivenosť, svrbenie, nevoľnosť, závrat, zimnica a bolesť svalov.
Liečba IRR musí vychádzať zo závažnosti reakcie a zahŕňať spomalenie rýchlosti infúzie a liečbu liekmi ako sú antihistaminiká, antipyretiká a/alebo kortikosteroidy, v prípade miernych až stredne závažných reakcií. Podanie antihistaminík a/alebo kortikosteroidov pre liečbou môže zabrániť následným reakciám v tých prípadoch, kedy sa vyžadovala symptomatická liečba, hoci IRR sa vyskytli u niektorých pacientov po tom, ako dostali premedikáciu (pozri časť 4.2).
Precitlivenosť
Reakcie z precitlivenosti sa hlásili u pacientov v klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Ako pri každom intravenóznom lieku s obsahom proteínu sa môžu prejaviť reakcie z precitlivenosti alergického typu, ktoré môžu zahŕňať lokálny angioedém (vrátane opuchu tváre, úst a hrdla), bronchospazmus, hypotenziu, generalizovanú urtikáriu, dysfágiu, vyrážku, dyspnoe, návaly horúčavy, diskomfort na hrudi, pruritus, nevoľnosť, zimnica a upchatý nos. Ak sa vyskytnú silné alergické alebo anafylaktické reakcie, odporúča sa okamžite ukončiť podávanie pegunigalzidázy alfa a riadiť sa aktuálnymi medicínskymi štandardmi pre urgentnú liečbu.
V prípade pacientov, u ktorých počas infúzie pegunigalzidázy alfa došlo k silným reakciám z precitlivenosti, je potrebné pri opätovnom podaní postupovať opatrne a k dispozícii má byť vhodná lekárska pomoc. Okrem toho má byť u pacientov, u ktorých sa vyskytli silné reakcie z precitlivenosti pri infúzii ERT vrátane pegunigalzidázy alfa, k dispozícii vhodná lekárska pomoc.
Imunogenita
V klinických štúdiách bol pozorovaný vývoj protilátok proti lieku (anti-drug antibodies – ADA) indukovaný liečbou (pozri časť 4.8).
Prítomnosť ADA na pegunigalzidázu alfa sa môže spájať s vyšším rizikom reakcií súvisiacich s infúziou a u pacientov pozitívnych na ADA je pravdepodobnejší výskyt silných IRR. Pacientov, u ktorých sa pri liečbe pegunigalzidázou alfa vyvinú reakcie na infúziu alebo imunitné reakcie, je potrebné sledovať.
Ďalej je potrebné sledovať pacientov, ktorí majú pozitívny nález protilátok ADA na iné enzýmové substitučné liečby, u ktorých sa vyskytli reakcie z precitlivenosti na pegunigalzidázu alfa a pacientov, ktorí prechádzajú na pegunigalzidázu alfa.
Membranoproliferatívna glomerulonefritída
Počas liečby ERT môže potenciálne dochádzať k ukladaniu imunitných komplexov ako prejav imunologickej reakcie na liek. Počas klinického vývoja pegunigalzidázy alfa bol hlásený jeden prípad membranoproliferatívnej glomerulonefritídy v dôsledku ukladania imunitných komplexov v obličkách (pozri časť 4.8). Táto udalosť viedla k dočasnému zhoršeniu funkcie obličiek, ktorá sa zlepšila po ukončení podávania lieku.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Prítomnosť rozsiahleho poškodenia obličiek (eGFR < 60 ml/min) môže limitovať renálnu odpoveď na enzýmovú substitučnú liečbu, pravdepodobne z dôvodu základných nezvratných patologických zmien. V takýchto prípadoch zostáva strata funkcie obličiek v rámci očakávaného rozsahu prirodzenej progresie ochorenia. Počas liečby pegunigalzidázou alfa sa odporúča pravidelné hodnotenie zmien odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR).
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje 46 mg sodíka na 10 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Tento liek obsahuje 11,5 mg sodíka na 2,5 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 1 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie a žiadne in vitro štúdie metabolizmu. Na základe jej metabolizmu je pegunigalzidáza alfa nepravdepodobným kandidátom pre liekové interakcie sprostredkované cytochrómami P450.
Pegunigalzidáza alfa je proteín a očakáva sa, že bude metabolicky odbúravaný hydrolýzou peptidov.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití pegunigalzidázy alfa u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu pegunigalzidázy alfa počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné.
Dojčenie
Nie je známe, či sa pegunigalzidáza alfa/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pegunigalzidázy alfa do mlieka (pre podrobné informácie pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu pegunigalzidázou alfa sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nevykonali sa žiadne štúdie hodnotiace možný účinok pegunigalzidázy alfa na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny dôkaz zhoršenej fertility (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
U niektorých pacientov bol pozorovaný závrat, synkopa alebo vertigo po podaní pegunigalzidázy alfa. Títo pacienti nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým príznaky neustúpia.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli reakcie súvisiace s infúziou hlásené u 7,8 % pacientov, po ktorých nasledovali nevoľnosť a asténia, obe hlásené u 5,6 % pacientov a bolesť hlavy hlásená u 4,2 % pacientov.
V klinických štúdiách sa u 5 pacientov (3,5 %) vyskytla závažná reakcia, ktorá sa považovala za súvisiacu s pegunigalzidázou alfa. Štyri z týchto reakcií predstavovali potvrdenú precitlivenosť spostredkovanú IgE (bronchospazmus, precitlivenosť), ktorá sa vyskytla pri prvej infúzii pegunigalzidázy alfa a vymizla do jedného dňa po výskyte.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Údaje opísané nižšie odrážajú údaje od 141 pacientov s Fabryho chorobou, ktorí dostali pegunigalzidázu alfa v 8 klinických štúdiách s dávkovaním 1 mg/kg každé dva týždne alebo 2 mg/kg každé štyri týždne počas minimálne 1 infúzie až 7 rokov.
Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 3. Informácie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáma frekvencia (z dostupných údajov).
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené počas liečby pegunigalzidázou alfa
Trieda orgánových systémov | Frekvencia | |
| Časté | Menej časté | |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť* precitlivenosť typu I* | |
| Psychické poruchy | agitácia* | nespavosť |
| Poruchy nervového systému | parestézia* závrat* bolesť hlavy* | syndróm nepokojných nôh periférna neuropatia neuralgia pocit pálenia tremor* synkopa* |
| Poruchy ucha a labyrintu | vertigo | |
| Poruchy ciev | návaly horúčavy hypotenzia* hypertenzia* lymfedém | |
Trieda orgánových systémov | Frekvencia | |
| Časté | Menej časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | bronchospazmus* kýchanie* upchatý nos* dyspnoe* podráždené hrdlo* pocit stiahnutia v hrdle | |
Poruchy gastrointestinálneho traktu | nevoľnosť* bolesť brucha* hnačka vracanie* | gastroezofágová refluxová choroba gastritída dyspepsia flatulencia |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka* erytém* pruritus* | hypohidróza |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | artralgia muskuloskeletálna bolesť* | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | membranoproliferatívna glomerulonefritída chronické ochorenie obličiek proteinúria | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | bolesť bradaviek | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | asténia* zimnica* bolesť na hrudi* bolesť* | ochorenie podobné chrípke extravazácia v mieste podania infúzie bolesť v mieste podania infúzie edém |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená telesná teplota* zvýšený pomer bielkovín/kreatinínu v moči pozitívny nález bielych krviniek v moči zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi zvýšená telesná hmotnosť | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | reakcie súvisiace s infúziou* | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | supraventrikulárne extrasystoly | |
V tabuľke 3 sú zoskupené tieto preferované pojmy:
| ||
* Preferované pojmy považované za IRR podľa popisu v časti nižšie.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie súvisiace s infúziou (nežiaduce reakcie vyskytujúce sa do 2 hodín po infúzii) IRR boli hlásené u celkovo 36 pacientov (25 %): 26 pacientov (23 %) liečených 1 mg/kg každé dva týždne a 10 pacientov (34 %) liečených 2 mg/kg každé štyri týždne. Najčastejšie hlásenými príznakmi spojenými s IRR hlásenými pre 1 mg/kg boli: precitlivenosť, zimnica, závrat, vyrážka a svrbenie. Pre dávku 2 mg/kg boli najčastejšie hlásenými príznakmi bolesť, bolesť hlavy a nevoľnosť. IRR boli väčšinou miernej alebo stredne silnej intenzity a vymizli pri pokračujúcej liečbe, avšak 5 pacientov (všetci mužského pohlavia, dávka 1 mg/kg) mali 5 silných IRR. Týchto 5 IRR bolo tiež závažných. Štyri z týchto udalostí boli potvrdenými reakciami z precitlivenosti typu I a 3 viedli k ukončeniu účasti na štúdii. Ďalší pacient bol stiahnutý zo štúdie neskôr po výskyte ďalšej, stredne závažnej IRR. Všetkých 5 pacientov sa však zostavilo do jedného dňa po výskyte reakcie s vhodnou liečbou. IRR sa vyskytli prevažne v prvom roku liečby pegunigalzidázou alfa a v druhom roku a neskôr sa nepozorovali žiadne závažné IRR.
Imunogenita
V klinických štúdiách sa u 17 zo 111 pacientov (16 %) liečených 1 mg/kg pegunigalzidázy alfa každé dva týždne a u 1 z 30 pacientov (3,4 %) liečených dávkou 2 mg/kg pegunigalzidázy alfa každé štyri týždne vyvinuli protilátky proti lieku indukované liečbou (anti-drug antibodies – ADA).
Membranoproliferatívna glomerulonefritída
Počas klinického vývoja pegunigalzidázy alfa jeden zo 141 pacientov hlásil silnú udalosť membranoproliferatívnej glomerulonefritídy po liečbe trvajúcej viac ako 2 roky. Na začiatku podávania infúzií bol pacient pozitívny na ADA. Udalosť viedla k prechodnému zníženiu eGFR a zvýšeniu úrovne proteinúrie bez ďalších prejavov alebo príznakov. Biopsia odhalila imunokomplexom sprostredkovanú povahu tejto udalosti. Po ukončení liečby sa hodnoty eGFR stabilizovali a glomerulárna nefritída bola hlásená ako ustupujúca.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Počas klinických štúdií neboli hlásené žiadne prípady predávkovania pegunigalzidázou alfa. Maximálna skúmaná dávka pegunigalzidázy alfa bola 2 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná každé dva týždne a po vyšších dávkach neboli zistené žiadne špecifické príznaky a prejavy. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli reakcie súvisiace s infúziou a bolesť v končatine. Ak je podozrenie na predávkovanie, je potrebné vyhľadať urgentnú lekársku pomoc.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy, ATC kód: A16AB20.
Mechanizmus účinku
Liečivo Elfabria je pegunigalzidáza alfa. Pegunigalzidáza alfa je pegylovaná rekombinantná forma ľudskej α-galaktozidázy-A. Sekvencia aminokyselín rekombinantnej formy je podobná prirodzene sa vyskytujúcemu ľudskému enzýmu.
Pegunigalzidáza alfa dopĺňa alebo nahrádza α-galaktozidázu-A, enzým, ktorý katalyzuje hydrolýzu koncových α-galaktozylových častí oligosacharidov a polysacharidov v lyzozóme, čím znižuje množstvo akumulovaného globotriaozylceramidu (Gb3) a globotriaozylsfingozínu (Lyzo-Gb3).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť
Účinnosť a bezpečnosť pegunigalzidázy alfa bola hodnotená u 141 pacientov. Z týchto pacientov sa účinnosť hodnotila u 111 pacientov dostávajúcich pegunigalzidázu alfa 1 mg/kg jedenkrát za dva týždne a 29 dostávajúcich pegunigalzidázu alfa s dávkovaním 2 mg/kg jedenkrát za štyri týždne.
Substrát ochorenia
Analýzy obličkových biopsií od predtým neliečených pacientov liečených pegunigalzidázou alfa s dávkovaním 1 mg/kg jedenkrát za dva týždne v štúdii fázy 1/2 vykazovali zníženie substrátu globotriaozylceramidu (Gb3) z renálnych peritubulárnych kapilár, merané systémom skórovania BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System), o 68 % v celkovej populácii (vrátane žien, mužov s klasickou formou ochorenia a mužov s neklasickou formou ochorenia vystavených rôznym testovaným dávkam; n = 13) po 6 mesiacoch liečby. Okrem toho malo po 6 mesiacoch liečby 11 z 13 jedincov s dostupnými biopsiami významné zníženie (≥ 50 %) skóre BLISS. Plazmatické hladiny Lyso-Gb3 sa znížili o 49 % po 12 mesiacoch liečby (n = 16) a o 83 % po 60 mesiacoch liečby (n = 10). V štúdii fázy 3, v ktorej pacienti prešli z agalzidázy beta na pegunigalzidázu alfa s dávkovaním 1 mg/kg jedenkrát za dva týždne, zostali plazmatické hodnoty lyso-Gb3 po 24 mesiacoch liečby stabilné (priemerná hodnota +3,3 nM, n = 48).
V otvorenej štúdii fázy 3 u 29 pacientov so stabilnou Fabryho chorobou liečených ERT (agalzidáza alfa alebo agalzidáza beta) sa hodnotili hladiny lyso-Gb3 pred zmenou a po zmene liečby na pegunigalzidázu alfa s dávkovaním 2 mg/kg každé štyri týždne. Pozorovaný medián (Q1, Q3) plazmatických hladín lyso-Gb3 vo východiskovom stave bol 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l u mužských pacientov štúdie (n = 23) a 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l u pacientok štúdie (n = 6). U mužov boli zmeny mediánu (Q1, Q3) hladín lyso-Gb3 po 1, 2 a 4 rokoch v porovnaní s východiskovou hodnotou +5,1 (0,3; 7,8), +4,5 (-0,1; 9,4) a +2,7 (-2,0; 7,4) nmol/l, v uvedenom poradí. U žien boli zmeny mediánu (Q1, Q3) hladín lyso-Gb3 po 1, 2 a 4 rokoch v porovnaní s východiskovou hodnotou -0,1 (-0,4; 0,2), +0,2 (-0,2; 0,7) a -0,3 (-1,0; 1,2) nmol/l, v uvedenom poradí.
Funkcia obličiek
Funkcia obličiek sa hodnotila prostredníctvom odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (rovnica eGFR – CKD-EPI) a sklon jej anualizovaného merania bol primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v niekoľkých štúdiách fázy 3.
V dvoch štúdiách fázy 3 sa skúmala pegunigalzidáza alfa 1 mg/kg každé dva týždne u dospelých pacientov s Fabryho chorobou, ktorí boli predtým liečení ERT: BALANCE (hlavná štúdia), randomizované, dvojito zaslepené, priame (head-to-head) porovnanie s agalzidázou beta, po prechode z agalzidázy beta v 12. mesiaci (primárna analýza) a 24. mesiaci a otvorená štúdia s jednou skupinou, po prechode z agalzidázy alfa, pričom po oboch nasledovali dlhodobé predĺženia štúdie.
| Z hlavnej štúdie nie je možné vyvodiť žiadny konečný záver o non-inferiorite nad agalzidázou beta | |||
| meranej podľa anualizovanej eGFR pretože údaje pre porovnanie primárneho koncového ukazovateľa | |||
| v 12. mesiaci neboli samy o sebe dostatočne informatívne vzhľadom na dizajn a veľkosť štúdie. | |||
| Napriek tomu | |||
sa mediány sklonov eGFR od východiskovej hodnoty do 24. mesiaca pegunigalzidázy a komparátora agalzidázy beta javili ako blízke. V 12. mesiaci boli priemerné sklony pre eGFR -2,5 ml/min/1,73 m²/rok pre rameno s pegunigalzidázou alfa a -1,7 pre rameno s agalzidázou beta (rozdiel -0,8 [-3,0; 1,5]. V 24. mesiaci boli mediány sklonov pre
eGFR -2,5 [-3,8; -1,2] ml/min/1,73 m²/rok pre rameno s pegunigalzidázou alfa a -2,2 [-3,8; -0,5] pre rameno s agalzidázou beta (rozdiel -0,36 [-2,4; 1,7]).
Funkcia obličiek bola hodnotená aj prostredníctvom anualizovaného sklonu eGFR v štúdii fázy 3 skúmajúcej pegunigalzidázu alfa 2 mg/kg podávanú každé štyri týždne u dospelých pacientov s Fabryho chorobou, ktorí boli predtým liečení ERT: táto štúdia bola otvorená štúdia s jednou skupinou, po prechode z agalzidázy beta alebo agalzidázy alfa, po ktorej nasledovalo dlhodobá rozširujúca štúdia.
Priemerný (SD) sklon anualizovanej eGFR v populácii na hodnotenie účinnosti bol -1,8 (3,7) a -2,0 (2,1) ml/min/1,73 m2/rok, v uvedenom poradí, vo východiskovom stave pred liečbou a počas liečby pegunigalzidázou alfa 2 mg/kg každé štyri týždne trvajúcej ≥ 4 roky.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Elfabriom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe Fabryho choroby (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Plazmatické farmakokinetické (FK) profily pegunigalzidázy alfa boli charakterizované počas priebehu klinického vývoja pre 0,2; 1 a 2 mg/kg podávané každé dva týždne a 2 mg/kg každé štyri týždne dospelým pacientom s Fabryho chorobou. Farmakokinetické výsledky (non-kompartmentová FK analýza) pre všetky úrovne dávok preukázali, že enzým bol dostupný počas celej doby dávkovacích intervalov s plazmatickým polčasom (t1/2) v rozmedzí 53-134 hodín vo všetkých dávkových skupinách a dňoch návštev.
U dospelých pacientov predtým neliečených ERT boli v 1. deň priemerné hodnoty AUC normalizované podľa dávky podobné pre všetky úrovne dávky, čo naznačuje lineárnu dávkovú úmernosť v rozsahu testovaných dávok (0,2, 1 a 2 mg/kg každé dva týždne). V 3., 6. a 12. mesiaci sa priemerné hodnoty AUC a Clast zvyšovali viac ako úmerne dávke s relatívne vysokou variabilitou medzi jedincami v skupine s dávkou 0,2 mg/kg a pri niektorých kontrolách v skupinách s dávkou 1 a 2 mg/kg. U pacientov, ktorí dostávali 1 a 2 mg/kg pegunigalzidázy alfa, dochádzalo k zvýšeniam priemerných hodnôt t1/2 a AUC0-2wk s predlžujúcim sa trvaním liečby a príslušným zníženiam hodnôt Cl a Vz, čo naznačuje nasýtený klírens.
U dospelých pacientov pretým liečených ERT bola priemerná hodnota Cmax pre dávkovací režim 1 mg/kg každé dva týždne v rozsahu od 21,2 do 23,3 μg/ml, zatiaľ čo priemerná hodnota AUClast bola v rozsahu 972 až 1 156 μg·h/ml. Všetky pozorovania FK parametrov naznačujú konzistentný FK profil pegunigalzidázy alfa počas celého 2-ročného trvania štúdie.
Pre dávkovací režim 2 mg/kg každé štyri týždne bola priemerná hodnota Cmax v rozsahu 36 až 47 μg/ml, zatiaľ čo priemerná hodnota AUClast bola v rozsahu 1 648 až 2 179 μg·h/ml. Nezdá sa, že by existoval časový účinok na FK.
Populačný FK model naznačuje, že rovnovážny stav sa efektívne dosahuje do prvého mesiaca liečby, so zanedbateľnou akumuláciou, ako u pacientov predtým liečených ERT, tak aj predtým neliečených ERT, a to nezávisle od dávkovacieho režimu.
Pegunigalzidáza alfa je proteín a očakáva sa, že bude metabolicky odbúravaný hydrolýzou peptidov. Preto sa neočakáva, že by porucha funkcie pečene ovplyvnila farmakokinetiku pegunigalzidázy alfa klinicky významným spôsobom. Molekulárna hmotnosť pegunigalzidázy alfa je ~116 KDa, čo je dvojnásobok hraničnej hodnoty pre glomerulárnu filtráciu, čím sa vylučuje filtrácia a/alebo proteolytický rozklad v obličkách.
Populačný FK model ukázal, že počas 4-týždňového intervalu sú simulované hodnoty AUC a Cavg po podávaní 1 mg/kg každé dva týždne alebo 2 mg/kg každé štyri týždne podobné, zatiaľ čo v režime 2 mg/kg každé štyri týždne je simulovaná hodnota Cmax 2-násobne vyššia a simulovaná hodnota Cmin je 0,4-násobne nižšia. FK/FD analýza naznačovala, že nie je možné kvantifikovať žiadny jasný vzťah medzi expozíciou pegunigalzidáze alfa a zmenou hladiny Lyso-Gb3 oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch liečby alebo s anualizovaným sklonom hodnoty eGFR. Napriek skutočnosti, že údaje nepodporujú kvantifikáciu vzťahu medzi expozíciou a odpoveďou, sa pozorovalo prekrývanie mediánov [Q1, Q3] koncentrácií lyso-Gb3 vo východiskovom stave, po 24 mesiacoch a 48 mesiacoch po prechode z ERT na 2 mg/kg každé štyri týždne (pozri časť 5.1).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách na posúdenie karcinogénneho alebo mutagénneho potenciálu pegunigalzidázy alfa.
V 6-mesačnej štúdii chronickej toxicity na myšiach bol zvýšený výskyt a/alebo priemerná závažnosť multifokálnej nefropatie a intersticiálnej lymfocytárnej infiltrácie v obličkách, hepatocytárnej vakuolizácie a nekrózy hepatocytov v pečeni obmedzený na samcov a samice, ktorým sa podávala vysoká dávka 40 mg/kg/injekciu (3,2-násobok ľudskej expozície z hľadiska hodnoty AUC po podaní dávky 1 mg/kg); u opíc sa zaznamenal zvýšený výskyt hypertrofie Kupfferových buniek v pečeni (7,6-násobok hodnoty AUC dosahovaných u ľudí po podaní dávky 1 mg/kg); všetky nálezy ustúpili počas obdobia zotavovania.
Štúdie na zvieratách preukázali nízku systémovú expozíciu plodu (medzi 0,005 a 0,025 % systémovej expozície samíc) a dojčených mláďat (maximálne 0,014 % v porovnaní so systémovou expozíciou matky) po opakovanom podávaní pegunigalzidázy alfa samiciam alebo matkám. Štúdie fertility a embryofetálnej vývojovej toxicity nepreukázali dôkazy zhoršenej fertility, embryotoxicity ani teratogenity. S pegunigalzidázou alfa však neboli vykonané štúdie prenatálnej ani postnatálnej vývojovej toxicity a riziká pre plod a mláďatá počas neskorej gravidity a laktácie nie sú známe.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
citrónan sodný tribázický dihydrát
kyselina citrónová
chlorid sodný
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky.
Zriedený infúzny roztok
Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita pri používaní po dobu 72 hodín pri teplote 2 °C-8 °C aj pod 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa roztok nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne to nemá byť dlhšie ako 24 hodín v chladničke (2 °C - 8 °C) alebo 8 hodín, ak sa uchováva pri teplote nižšej ako 25 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C).
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 ml injekčná liekovka (15R číre sklo) uzatvorená poťahovanou gumenou zátkou a utesnená hliníkovým odklápacím viečkom.
2,5 ml injekčná liekovka (6R číre sklo) uzatvorená poťahovanou gumenou zátkou a utesnená hliníkovým odklápacím viečkom.
Veľkosti balenia po 1, 5, alebo 10 injekčných liekoviek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pegunigalzidáza alfa je určená len na intravenóznu infúziu. Má sa použiť aseptická technika. Injekčné liekovky sú určené len na jednorazové použitie.
Ak existuje podozrenie na kontamináciu, nemá sa táto injekčná liekovka použiť. Treba sa vyhnúť pretrepávaniu alebo miešaniu tohto lieku.
Počas prípravy infúzie sa nemusia používať filtračné ihly.
Počet injekčných liekoviek na riedenie sa má určiť na základe individuálnej telesnej hmotnosti pacienta a požadované injekčné liekovky sa majú vybrať z chladničky, aby dosiahli izbovú teplotu (približne za 30 minút).
Riedenie
- 1)
Určte celkový počet injekčných liekoviek potrebných na infúziu.
Počet potrebných injekčných liekoviek vychádza z celkovej dávky potrebnej pre každého jednotlivého pacienta a musí sa vypočítať pre dávkovanie na základe telesnej hmotnosti.
Príklad výpočtu celkovej dávky pre 80 kg pacienta, ktorému bol predpísaný 1 mg/kg, je nasledovný:
- Telesná hmotnosť pacienta (v kg) ÷ 2 = Objem dávky (v ml)
- Príklad: 80 kg pacient ÷ 2 = 40 ml (objem, ktorý sa má natiahnuť).
- V tomto príklade sú potrebné 4 injekčné liekovky po 10 ml (alebo 16 injekčných liekoviek po 2,5 ml).
Príklad výpočtu celkovej dávky pre 80 kg pacienta, ktorému boli predpísané 2 mg/kg, je nasledovný:
- Telesná hmotnosť pacienta (v kg) = Objem dávky (v ml)
- Príklad: 80 kg pacient = 80 ml (objem, ktorý sa má natiahnuť).
V tomto príklade je potrebných 8 injekčných liekoviek s objemom 10 ml (alebo
32 injekčných liekoviek s objemom 2,5 ml).
Pred riedením nechajte požadovaný počet injekčných liekoviek dosiahnuť izbovú teplotu
(približne 30 minút).
Injekčné liekovky vizuálne skontrolujte. Nepoužívajte, ak chýba alebo je poškodené viečko. Nepoužívajte, ak sú prítomné častice alebo je roztok sfarbený.
Injekčné liekovky nepretrepávajte ani nemiešajte.
Z infúzneho vaku odstráňte a zlikvidujte rovnaký objem infúzneho roztoku chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %), ako bol vypočítaný v kroku 1.
Natiahnite požadovaný objem roztoku pegunigalzidázy alfa z injekčných liekoviek a zrieďte s infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na celkový objem podľa telesnej hmotnosti pacienta špecifikovaný v tabuľke 4 nižšie.
Tabuľka 4: Minimálny celkový objem infúzie pre pacientov podľa telesnej hmotnosti
| Telesná hmotnosť | Minimálny celkový objem infúzie |
| < 70 kg | 150 ml |
| 70-100 kg | 250 ml |
| > 100 kg | 500 ml |
Vstreknite roztok pegunigalzidázy alfa priamo do infúzneho vaku. NEVSTREKUJTE do vzduchového priestoru v infúznom vaku. Infúzny vak jemne prevráťte, aby sa roztok premiešal, vyhnite sa silnému pretrepávaniu a miešaniu.
Zriedený roztok sa má podávať cez vstavaný 0,2 μm filter s nízkou väzbou proteínov.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa musí zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Taliansko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/23/1724/001
EU/1/23/1724/002
EU/1/23/1724/003
EU/1/23/1724/004
EU/1/23/1724/005
EU/1/23/1724/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 4. mája 2023
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.