Elidel 10 mg/g krém - súhrnné informácie

Elidel 10 mg/g krém

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

• 1 g dermálneho krému obsahuje 10 mg pimekrolimu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Krém.

Belavý a homogénny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba 2-ročných a starších pacientov s ľahkou až stredne ťažkou atopickou dermatitídou, keď liečba topickými kortikosteroidmi buď nie je vhodná, alebo nie je možná. Dôvodom môže byť:

• neznášanlivosť topických kortikosteroidov,
• nedostatočný účinok topických kortikosteroidov,
• použitie na tvári a krku, kde môže byť nevhodná dlhodobá intermitentná liečba topickými kortikosteroidmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečbu Elidelom majú začať lekári so skúsenosťami v diagnostikovaní a liečbe atopickej dermatitídy.

Elidel sa môže používať krátkodobo na liečbu príznakov a prejavov atopického ekzému a intermitentne dlhodobo na zabránenie progresie do vzplanutia ochorenia.

Liečba Elidelom sa má začať pri prvom objavení sa príznakov a prejavov atopickej dermatitídy. Elidel sa má aplikovať len na oblasti postihnuté atopickou dermatitídou. Elidel sa má používať tak krátko ako je to možné počas vzplanutia ochorenia. Pacient alebo opatrovateľ majú ukončiť používanie Elidelu, keď vymiznú príznaky a prejavy. Liečba má byť intermitentná, krátkodobá a nie nepretržitá. Elidel sa má aplikovať na postihnuté oblasti v tenkej vrstve dvakrát denne.

Údaje z klinických skúšaní podporujú intermitentnú liečbu Elidelom v trvaní až 12 mesiacov.

Ak po 6 týždňoch nedôjde k zlepšeniu alebo pri exacerbácii ochorenia sa má liečba Elidelom ukončiť. Diagnóza atopickej dermatitídy sa má prehodnotiť a majú sa uvážiť iné terapeutické možnosti.

Dospelí

Tenká vrstva Elidelu sa má naniesť na postihnutú kožu dvakrát denne a jemne a úplne votrieť. Každá postihnutá oblasť kože sa má liečiť Elidelom až do vymiznutia ochorenia a potom sa má liečba ukončiť.

Elidel možno použiť na všetky oblasti kože vrátane hlavy, tváre, krku a intertriginóznych oblastí, s výnimkou slizníc. Elidel sa nemá používať pod okluzívnymi obväzmi (pozri časť 4.4).

Pri dlhodobej liečbe atopickej dermatitídy (ekzému) sa má začať liečba Elidelom pri objavení sa prvých príznakov a prejavov atopickej dermatitídy, aby sa zabránilo vzplanutiu ochorenia. Elidel sa má používať dvakrát denne.

Emolienciá sa môžu aplikovať bezprostredne po použití Elidelu.

Pediatrická populácia

Používanie Elidelu u mladších ako 2-ročných pacientov sa neodporúča, kým nebudú dostupné ďalšie údaje. U detí (2–11 rokov) a dospievajúcich (12–17 rokov) sú dávkovanie a spôsob použitia rovnaké ako u dospelých.

Starší pacienti

Atopická dermatitída (ekzém) sa zriedkavo pozoruje u 65-ročných a starších pacientov. Do klinických skúšaní Elidelu nebol zaradený dostatočný počet pacientov v tomto vekovom rozmedzí, aby sa zistilo, či ich odpoveď na liečbu je iná ako u mladších pacientov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na pimekrolimus, iné makrolaktámové zlúčeniny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Elidel krém sa nemá používať u pacientov s vrodenými alebo získanými poruchami imunitného systému alebo u pacientov, ktorí dostávajú liečbu vyvolávajúcu imunosupresiu.

Dlhodobý účinok na lokálnu imunitnú odpoveď kože a incidenciu malignít kože nie je známy. Elidel sa nemá aplikovať na potenciálne malígne alebo premalígne kožné lézie.

Elidel sa nemá aplikovať na plochy postihnuté akútnymi kožnými vírusovými infekciami (herpes simplex, ovčie kiahne).

Bezpečnosť a účinnosť Elidelu sa nehodnotili pri liečbe klinicky infikovanej atopickej dermatitídy. Pred začatím liečby Elidelom majú zmiznúť klinické infekcie na miestach, ktoré sa budú liečiť.

Zatiaľ čo pacienti s atopickou dermatitídou majú sklon k povrchovým infekciám kože vrátane eczema herpeticum (Kaposiho variceliformná erupcia), liečba Elidelom sa môže spájať so zvýšeným rizikom kožných infekcií vírusom herpes simplex alebo eczema herpeticum (prejavuje sa rýchlym šírením vezikulárnych a erozívnych lézií). Pri infekcii kože vírusom herpes simplex sa má liečba Elidelom na infikovanom mieste prerušiť až do vymiznutia vírusovej infekcie.

U pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou môže byť počas liečby Elidelom zvýšené riziko kožných bakteriálnych infekcií (impetigo).

Použitie Elidelu môže vyvolať slabé a prechodné reakcie v mieste aplikácie, napr. pocit tepla a/alebo pálenia. Ak je reakcia v mieste aplikácie závažná, má sa prehodnotiť riziko a prínos liečby.

Je potrebné starostlivo sa vyhýbať kontaktu s očami a sliznicami. Pri neúmyselnej aplikácii na tieto miesta sa má krém dôkladne zotrieť a/alebo spláchnuť vodou.

Lekári majú poučiť pacientov o tom, ako sa primerane chrániť pred slnkom, napr. minimalizovať pobyt na slnku, používať ochranné prípravky proti slnečnému žiareniu a zakrývať kožu vhodným oblečením (pozri časť 4.5).

Elidel obsahuje cetylalkohol a stearylalkohol, ktoré môžu vyvolať lokálne kožné reakcie. Elidel obsahuje aj propylénglykol, ktorý môže spôsobiť podráždenie kože.

Elidel obsahuje liečivo pimekrolimus, inhibítor kalcineurínu. U pacientov po transplantácii sa dlhodobá systémová expozícia intenzívnej imunosupresii po systémovom podaní inhibítorov kalcineurínu spájala so zvýšeným rizikom vzniku lymfómov a malignít kože.

U pacientov používajúcich krém obsahujúci pimekrolimus sa hlásili prípady malignít vrátane kožných a iných typov lymfómov a rakoviny kože (pozri časť 4.8). U pacientov s atopickou dermatitídou liečených Elidelom sa však nezistili významné systémové hladiny pimekrolimu.

V klinických skúšaniach sa počas používania krému Elidel 10 mg/g hlásilo 14/1 544 (0,9 %) prípadov lymfadenopatie. Tieto prípady lymfadenopatie zvyčajne súviseli s infekciami a po primeranej antibiotickej liečbe sa pozorovalo vymiznutie príznakov. Väčšina z týchto 14 prípadov mala buď jasnú etiológiu, alebo sa pri nich zaznamenal ústup príznakov. U pacientov, ktorí používajú krém Elidel 10 mg/g a u ktorých vznikne lymfadenopatia, sa má vyšetriť etiológia lymfadenopatie. Ak etiológia lymfadenopatie nie je jasná alebo pri akútnej infekčnej mononukleóze sa má krém Elidel 10 mg/g vysadiť. Pacientov, u ktorých vznikne lymfadenopatia, je potrebné sledovať, aby sa zaručilo, že lymfadenopatia vymizla.

Populácie s potenciálne vyšším rizikom systémovej expozície

Použitie Elidelu sa nesledovalo u pacientov s Nethertonovým syndrómom. Vzhľadom na možnosť zvýšenej systémovej absorpcie pimekrolimu sa neodporúča použitie Elidelu u pacientov s Nethertonovým syndrómom.

Pretože sa bezpečnosť Elidelu nestanovila u pacientov s erytrodermiou, použitie lieku v tejto populácii pacientov nemožno odporúčať.

Použitie Elidelu pod okluzívnym obväzom sa u pacientov nesledovalo. Okluzívne obväzy sa neodporúčajú.

U pacientov s ťažkým zápalom a/alebo poškodením kože môžu byť systémové koncentrácie vyššie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Prípadné interakcie medzi Elidelom a inými liekmi sa systematicky nehodnotili. Pimekrolimus sa metabolizuje výlučne prostredníctvom CYP 450 3A4. Vzhľadom na minimálny rozsah jeho absorpcie je nepravdepodobný výskyt interakcií Elidelu so systémovo podávanými liekmi (pozri časť 5.2).

Doterajšie údaje naznačujú, že Elidel sa môže použiť súčasne s antibiotikami, antihistaminikami a kortikosteroidmi (podávanými perorálne/intra­nazálne/inhalač­ne).

Vzhľadom na minimálny rozsah absorpcie je nepravdepodobný vznik prípadných systémových interakcií s vakcináciou. Táto interakcia sa však nesledovala. Preto sa u pacientov s rozsiahlym ochorením odporúča vykonať vakcinácie v obdobiach bez liečby.

Aplikácia pimekrolimu na miesta podania vakcíny dovtedy, kým pretrváva lokálna reakcia, sa neskúmala a preto sa neodporúča.

Nie sú skúsenosti so súčasným použitím imunosupresívnej liečby atopického ekzému, napr. UVB, UVA, PUVA, azatioprínu a cyklosporínu A.

Elidel nemá fotokarcinogénny potenciál u zvierat (pozri časť 5.3). Keďže významnosť tohto zistenia pre ľudí nie je známa, je potrebné vyhýbať sa počas liečby Elidelom nadmernému vystavovaniu kože ultrafialovému svetlu vrátane svetla v soláriu, alebo liečbe PUVA, UVA alebo UVB.

U pacientov používajúcich krém pimekrolimu sa krátko po požití alkoholu pozorovali zriedkavé prípady návalov horúčavy, vyrážky, pálenia, svrbenia alebo opuchu (pozri časť 4.8).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Elidelu u gravidných žien. Štúdie dermálnej aplikácie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na embryonálny/fetálny vývoj. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po perorálnom podaní (pozri časť 5.3).

Vzhľadom na minimálny rozsah absorpcie pimekrolimu po topickej aplikácii Elidelu (pozri časť 5.2) sa potenciálne riziko pre ľudí považuje za obmedzené. Elidel sa však nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

Nevykonali sa štúdie o vylučovaní lieku do mlieka po topickej aplikácii zvieratám a použitie Elidelu u dojčiacich žien sa nesledovalo. Nie je známe, či sa pimekrolimus vylučuje do mlieka po topickej aplikácii.

Vzhľadom na minimálny rozsah absorpcie pimekrolimu po topickej aplikácii Elidelu (pozri časť 5.2) sa však potenciálne riziko pre ľudí považuje za obmedzené. Pri podaní Elidelu dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.

Dojčiace matky môžu používať Elidel, ale nemajú si Elidel aplikovať na prsníky, aby nedošlo k neúmyselnému požitiu novorodencom.

Fertilita

K dispozícii nie sú klinické údaje o účinkoch pimekrolimu na fertilitu jedincov ženského a mužského pohlavia (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známy žiadny vplyv Elidelu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce udalosti boli reakcie v mieste aplikácie, ktoré sa hlásili u približne 19 % pacientov liečených Elidelom a u 16 % pacientov v kontrolných skupinách. Tieto reakcie sa vyskytovali spravidla na začiatku liečby, boli slabé/stredne silné a trvali krátko.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až 1/10); menej časté (>1/1 000 až 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až 1/1 000), veľmi zriedkavé (1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Po zavedení do používania: U pacientov používajúcich krém obsahujúci pimekrolimus sa hlásili prípady malignít vrátane kožných a iných typov lymfómov a rakoviny kože (pozri časť 4.4).

Po uvedení lieku na trh a v klinických skúšaniach sa hlásili prípady lymfadenopatie, nie je však potvrdená príčinná súvislosť s liečbou Elidelom (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú skúsenosti s predávkovaním Elidelu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká. Liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov. ATC kód: D11AH02

Mechanizmus účinku

Pimekrolimus je lipofilný askomycínový makrolaktámový derivát s protizápalovým účinkom a bunkovo selektívny inhibítor tvorby a uvoľňovania zápalových cytokínov.

Pimekrolimus sa viaže s vysokou afinitou na makrofilín-12 a inhibuje kalcineurín, fosfatázu závislú od vápnika. Dôsledkom je blokovanie syntézy zápalových cytokínov v T bunkách.

Farmakodynamické účinky

Pimekrolimus vykazuje vysokú protizápalovú aktivitu po topickej a systémovej aplikácii na zvieracích modeloch zápalu kože. Pimekrolimus je po topickej aplikácii na prasačích modeloch alergickej kontaktnej dermatitídy rovnako účinný ako účinné kortikosteroidy. Na rozdiel od kortikosteroidov pimekrolimus nevyvoláva atrofiu kože u prasiat a neovplyvňuje Langerhansove bunky v koži myší.

Pimekrolimus neoslabuje primárnu imunitnú odpoveď, ani neovplyvňuje lymfatické uzliny pri alergickej kontaktnej dermatitíde u myší. Topický pimekrolimus preniká do ľudskej kože podobne ako kortikosteroidy, ale oveľa menej cez ňu prestupuje, čo poukazuje na veľmi malú schopnosť systémovej absorpcie pimekrolimu.

Celkovo má pimekrolimus v koži selektívny farmakologický profil, ktorým sa líši od kortikosteroidov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Profil účinnosti a bezpečnosti Elidelu sa vyhodnotil u viac ako 2 000 pacientov vrátane dojčiat (> 3 mesiace), detí, dospievajúcich a dospelých, ktorí boli zaradení do klinických skúšaní fázy II. a III. Viac ako 1 500 týchto pacientov sa liečilo Elidelom a viac ako 500 dostalo kontrolnú liečbu, t.j. buď vehikulum Elidelu a/alebo topické kortikosteroidy.

Krátkodobá (akútna) liečba:

Deti a dospievajúci: Vykonali sa dve klinické skúšania kontrolované vehikulom trvajúce 6 týždňov, do ktorých bolo zaradených spolu 403 pediatrických pacientov vo veku 2 až 17 rokov. Pacienti sa liečili Elidelom dvakrát denne. Údaje z obidvoch štúdií sa zlúčili.

Dojčatá: Podobné klinické skúšanie trvajúce 6 týždňov sa vykonalo so 186 pacientmi vo veku 323 mesiacov.

V týchto troch klinických skúšaniach trvajúcich 6 týždňov boli nasledovné výsledky účinnosti pri koncových ukazovateľoch:

* Celkové hodnotenie skúšajúcim lekárom (Investigator's Glo­bal Assessment, IGA)

° Index závažnosti postihnutia ekzémom (Eczema Area Severity Index, EASI): priemerná % zmena klinických príznakov (erytém, infiltrácia, exkoriácia, lichenifikácia) a postihnutej plochy povrchu tela

1:Hodnota p na základe testu CMH rozvrstvená podľa centra

2:Zlepšenie = nižšie IGA ako východisková hodnota

3:Hodnota p na základe modelu ANCOVA EASI ukazovateľa v deň 43, s centrom a liečbou ako faktormi a východiskovou hodnotou EASI (v deň 1) ako spolupremennou

Významné zmiernenie svrbenia sa pozorovalo počas prvého týždňa liečby u 44 % detí a dospievajúcich a u 70 % dojčiat.

Dospelí: Elidel bol menej účinný ako 0,1 % betametazón-17-valerát pri krátkodobej liečbe (3 týždne) dospelých so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou.

Dlhodobá liečba

Vykonali sa dve dvojito-zaslepené klinické skúšania dlhodobej liečby atopickej dermatitídy u 713 detí a dospievajúcich (2–17 rokov) a 251 dojčiat (3–23 mesiacov). Elidel sa hodnotil ako základná liečba.

Elidel sa použil pri prvých príznakoch svrbenia a sčervenenia, aby sa zabránilo progresii do vzplanutia atopickej dermatitídy. Iba v prípade vzplanutia závažného ochorenia, ktoré sa nezvládlo Elidelom, sa začala liečba stredne účinnými topickými kortikosteroidmi. Keď sa na liečbu vzplanutí začali používať kortikosteroidy, liečba Elidelom sa prerušila. Kontrolná skupina dostávala vehikulum Elidelu, aby klinické skúšania ostali slepé.

V obidvoch klinických skúšaniach sa preukázalo významné zníženie incidencie vzplanutí (p<0,001) v prospech liečby Elidelom; liečba Elidelom vykazovala lepšiu účinnosť pri všetkých sekundárnych hodnoteniach (Index závažnosti postihnutia ekzémom, Celkové hodnotenie skúšajúcim lekárom, hodnotenie pacientom); svrbenie sa potlačilo Elidelom v priebehu jedného týždňa. Viac pacientov liečených Elidelom ukončilo bez vzplanutia ochorenia 6 mesiacov [deti (61 % v skupine Elidelu oproti 34 % v kontrolnej skupine), dojčatá (70 % v skupine Elidelu oproti 33 % v kontrolnej skupine)] a 12 mesiacov [deti (51 % v skupine Elidelu oproti 28 % v kontrolnej skupine), dojčatá (57 % v skupine Elidelu oproti 28 % v kontrolnej skupine)].

Elidel znižoval potrebu použitia topických kortikosteroidov: viac pacientov liečených Elidelom nepoužilo kortikosteroidy počas 12 mesiacov [deti (57 % v skupine Elidelu oproti 32 % v kontrolnej skupine), dojčatá (64 % v skupine Elidelu oproti 35 % v kontrolnej skupine)]. Účinnosť Elidelu sa časom nemenila.

Dvojito slepé, randomizované, paralelne usporiadané klinické skúšanie kontrolované vehikulom trvajúce 6 mesiacov s podobným usporiadaním sa vykonalo so 192 dospelými so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou. Topické kortikosteroidy sa používali 14,2 ± 24,2% dní počas 24-týždňového obdobia liečby v skupine Elidelu a 37,2 ± 34,6 % dní v kontrolnej skupine (p<0,001). Celkovo u 50,0 % pacientov liečených Elidelom nedošlo k vzplanutiu ochorenia v porovnaní s 24,0 % pacientov randomizovaných do kontrolnej skupiny.

Dvojito-zaslepené klinické skúšanie trvajúce jeden rok u dospelých so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou sa vykonalo na porovnanie Elidelu s krémom obsahujúcim 0,1 % triamcinolóna­cetonidu (na trupe a končatinách) a krému s 1 % hydrokortizóna­cetátu (na tvári, krku a intertriginóznych oblastiach). Elidel aj topické kortikosteroidy sa používali bez obmedzenia. Polovica pacientov v kontrolnej skupine dostávala topické kortikosteroidy viac ako 95 % dní klinického skúšania. Elidel bol menej účinný ako krém s 0,1 % triamcinolóna­cetonidu (na trupe a končatinách) a krém s 1 % hydrokortizóna­cetátu (na tvári, krku a intertriginóznych oblastiach) pri dlhodobej liečbe (52 týždňov) dospelých so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou.

Dlhodobé kontrolované klinické skúšania trvali 1 rok. U pediatrických pacientov sú klinické údaje až do 24 mesiacov.

Aplikácia častejšie ako dvakrát denne sa nesledovala.

Špeciálne klinické skúšania

Klinické skúšania znášanlivosti ukázali, že Elidel nemal schopnosť vyvolať kontaktnú senzibilizáciu, fototoxicitu alebo fotosenzibilizáciu, ani neukázali kumulatívne podráždenie.

Schopnosť Elidelu vyvolať atrofiu u ľudí sa skúšala v porovnaní so stredne a vysoko účinnými topickými steroidmi (krém s 0,1 % betametazón-17-valerátu, krém s 0,1 % triamcinolóna­cetonidu) a vehikulom u šestnástich zdravých dobrovoľníkov pri aplikácii trvajúcej 4 týždne. Obidva topické kortikosteroidy vyvolali významné stenčenie kože, ktoré sa zmeralo echograficky, v porovnaní s Elidelom a vehikulom, ktoré nevyvolali stenčenie kože.

Pediatrická populácia

Výsledky významných štúdií s dojčatami, deťmi a dospievajúcimi sú detailne uvedené v časti 5.1

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Údaje na zvieratách

Biologická dostupnosť pimekrolimu u miniatúrnych prasiatok po jednorazovej aplikácii na kožu (počas 22 hodín pod semioklúziou) bola 0,03 %. Množstvo látok súvisiacich s liečivom v koži v mieste aplikácie (takmer výlučne nezmenený pimekrolimus) zostalo prakticky konštantné počas 10 dní.

Údaje u ľudí

Absorpcia u dospelých

Systémová expozícia pimekrolimu sa sledovala u 12 dospelých s atopickou dermatitídou liečených Elidelom dvakrát denne počas 3 týždňov. Postihnutá plocha povrchu tela (BSA) bola v rozmedzí 1559 %. Koncentrácie pimekrolimu v krvi boli v 77,5 % prípadov nižšie ako 0,5 ng/ml a 99,8 % všetkých vzoriek bolo pod 1 ng/ml. Najvyššia koncentrácia pimekrolimu v krvi bola 1,4 ng/ml u jedného pacienta.

U 40 dospelých pacientov liečených až do 1 roka Elidelom, ktorí mali východiskovú hodnotu postihnutej BSA 14–62 %, bolo 98 % koncentrácií pimekrolimu v krvi pod 0,5 ng/ml. Maximálna koncentrácia v krvi 0,8 ng/ml sa stanovila len u 2 pacientov v 6. týždni liečby. Koncentrácia v krvi sa časom nezvýšila u žiadneho pacienta počas 12 mesiacov liečby. 8 dospelých pacientov s atopickou dermatitídou, u ktorých bolo možné kvantifikovať AUC, malo hodnoty AUC(0–12h) v rozmedzí 2,5 až 11,4 ng h/ml.

Absorpcia u detí

Systémová expozícia pimekrolimu sa sledovala u 58 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 14 rokov. Postihnutá BSA bola v rozmedzí 10–92 %. Tieto deti boli liečené Elidelom dvakrát denne počas 3 týždňov a päť z nich bolo liečených až 1 rok „podľa potreby“.

Koncentrácie pimekrolimu v krvi boli trvalo nízke bez ohľadu na rozsah liečených lézií alebo trvanie liečby. Rozmedzie bolo podobné, aké sa stanovilo u dospelých pacientov. Približne 60 % koncentrácií pimekrolimu v krvi bolo nižších ako 0,5 ng/ml a 97 % všetkých vzoriek bolo pod 2 ng/ml. Najvyššia koncentrácia v krvi stanovená u 2 pediatrických pacientov vo veku 8 mesiacov až 14 rokov bola 2,0 ng/ml.

V skupine dojčiat (vo veku 3 až 23 mesiacov) bola najvyššia koncentrácia v krvi stanovená u jedného pacienta 2,6 ng/ml. U 5 detí liečených 1 rok boli koncentrácie v krvi trvalo nízke (maximálna koncentrácia v krvi bola 1,94 ng/ml u 1 pacienta). Ani u jedného pacienta sa počas 12 mesiacov liečby koncentrácia v krvi časom nezvýšila.

U 8 pediatrických pacientov vo veku 2–14 rokov boli hodnoty AUC(0–12h) v rozmedzí 5,4 až 18,8 ng h/ml. Rozmedzia hodnôt AUC pozorované u pacientov s východiskovou hodnotou postihnutej BSA 40 % a > 40 % boli porovnateľné.

Liečená plocha povrchu tela bola najviac 92 % v klinických farmakologických skúšaniach a až 100 % v klinických skúšaniach fázy III.

Distribúcia

V súlade so selektívnym pôsobením pimekrolimu v koži sú jeho hladiny v krvi po topickej aplikácii veľmi nízke. Preto nebolo možné stanoviť metabolizmus pimekrolimu po topickej aplikácii.

V štúdiách väzby na plazmatické bielkoviny in vitro sa zistilo, že 99,6 % pimekrolimu v plazme sa viaže na bielkoviny. Hlavná frakcia pimekrolimu v plazme sa viaže na rôzne lipoproteíny.

Biotransformácia

Po jednorazovom perorálnom podaní rádioaktívne značeného pimekrolimu zdravým dobrovoľníkom bol nezmenený pimekrolimus hlavnou látkou súvisiacou s liečivom v krvi a početné vedľajšie metabolity so stredne silnou polaritou boli zjavne produktom O-demetylácie a oxygenácie. Nepozoroval sa žiadny metabolizmus pimekrolimu v ľudskej koži in vitro.

Eliminácia

Rádioaktivita súvisiaca s liečivom sa vylučovala hlavne stolicou (78,4 %) a iba malá časť (2,5 %) sa našla v moči. Celkové priemerné nájdené množstvo rádioaktivity bolo 80,9 %. Pôvodná látka sa nezistila v moči a menej ako 1 % rádioaktivity v stolici predstavoval nezmenený pimekrolimus.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V obvyklých štúdiách toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity a karcinogenity pri perorálnom podaní sa vyvolali účinky pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich expozíciu u ľudí, aby ich klinický význam bol zanedbateľný. Pimekrolimus nemal genotoxický, antigénny, fototoxický, fotoalergizujúci alebo fotokarcinogénny potenciál. Štúdie vývoja embrya/fétu u potkanov a králikov a karcinogenity u myší a potkanov pri aplikácii na kožu boli negatívne.

Účinky na reprodukčné orgány a zmeny funkcií pohlavných hormónov sa pozorovali u samcov aj samíc potkana v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní perorálnej dávky 10 alebo 40 mg/kg/deň (= 20– až 60-násobok maximálnej expozície u ľudí po aplikácii na kožu). Dokladajú to nálezy v štúdii fertility. Hladina bez pozorovaných nepriaznivých účinkov (NOAEL) na fertilitu samíc bola 10 mg/kg/deň (= 20-násobok maximálnej expozície u ľudí po aplikácii na kožu). V štúdii embryotoxicity pri perorálnom podávaní králikom sa pozoroval vyšší podiel absorpcií spojený s toxicitou pre matky pri dávke 20 mg/kg/deň (= 7-násobok maximálnej expozície u ľudí po aplikácii na kožu); nedošlo k ovplyvneniu priemerného počtu živých fétov.

Zvýšenie incidencie lymfómov závislé od dávky sa pozorovalo pri všetkých dávkach podávaných perorálne opiciam v štúdii toxicity trvajúcej 39 týždňov. Príznaky zotavenia a/alebo aspoň čiastočnej reverzibilnosti účinkov sa u niekoľkých zvierat zaznamenali po ukončení podávania. Nemožnosť odvodenia NOAEL bráni stanoveniu miery bezpečnosti medzi nekarcinogénnou koncentráciou u opíc a expozíciou u pacientov. Systémová expozícia pri LOAEL 15 mg/kg/deň bola 31-násobkom najvyššej maximálnej expozície pozorovanej u ľudí (pediatrický pacient). Riziko u ľudí nemožno úplne vylúčiť, pretože potenciál pre lokálnu imunosupresiu pri dlhodobom používaní krému obsahujúceho pimekrolimus nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Stredné nasýtené triacylglyceroly

Oleylalkohol

Propylénglykol

Stearylalkohol

Cetylalkohol

Mono- a diglyceridy mastných kyselín

Cetostearylsulfát sodný

Benzylalkohol

Bezvodá kyselina citrónová

Hydroxid sodný

Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky. Po prvom otvorení obalu: 12 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníková tuba s fenolepoxidovým ochranným lakom na vnútornej strane a polypropylénové skrutkovacie viečko.

Tuby s 5, 15, 30, 60 a 100 g.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Emolienciá sa môžu aplikovať spolu s Elidelom (pozri časť 4.2).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36, Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Írsko

• 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0335/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 04.11.2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 23.11.2007